biosintesi acidi grassi
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Biosintesi degli acidi grassi
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Confronto tra -ossidazione e biosintesi degli acidi grassi
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Sistema di trasporto dei tricarbossilati: con queste reazioni si trasferiscel’acetil CoA dal mitocondrio al citosol
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Prima tappa della biosintesi degli acidi grassi:
sintesi del malonil CoA
con una reazione catalizzata dall’enzima
Acetil-CoA carbossilasi (biotina dipendente)
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HCO3- + ATP
E-biotina E-biotina-CO2
E-biotina-CO2
CH3-C-SCoAO
+
-O2C-CH2-C-SCoAO
+ E-biotina
Malonil CoA
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L’acetil CoA carbossilasi dei mammiferi
è sotto controllo allosterico
e ormonale
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L’ acetil CoA carbossilasi è costituita da 21 protomeri ciascun protomero è costituito da tre subunità1. La biotina carbossilasi
2 . La carbossil trasferasi
3. Il carrier della biotina
Questo enzima è regolato da un duplice meccanismo: 1. depolarizzazione e polarizzazione2. fosforilazione e defosforilazione
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È attivo quando è defosforilato e polimerizzato
E’ inattivo quando è fosorilato e depolimerizzato
Regolazione dell’acil CoA carbossilasi
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L’acetil CoA carbossilasi è sotto il controllo ormonale:
• L’ insulina – tramite la defosforilazione del sito attiva l’enzima promuovendo la polimerizzazioneGlucagoneAdrenalinaNor-Adrenalina
Stimolano la fosforilazione AMP-dipendente di un sito dell’enzima inattivando e depolimerizzando l’enzima
INOLTREIl citrato favorisce la forma A polimerica dell’enzima che è attiva
In presenza di acetil CoA o in assenza di Citrato la forma polimerica si dissocia, inattivandosi nei protomeri costituenti
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La sintesi degli acidi grassi richiede 7 reazioni enzimatiche catalizzate dal complesso multienzimatico
acido grasso sintasie parte da
acetil CoA + malonil CoA
I l complesso contiene 7 attività enzimatiche e una proteina trasportatrice degli acili
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• La sintesi degli acidi grassi non è semplicemente l’ inverso della via degradativa
• Entrambe le vie sono sempre distinte,hanno infatti sede diverse
• Gli intermedi nella sintesi degli acidi grassi sono legati covalentemente ai gruppi sulfidrilici di una proteina trasportatrice di Acili ( ACP )• La catena dell’acido grasso in crescita viene allungata dall’addizione sequenziale di unità bicarboniose derivate dall’ acetil CoA Il donatore attivato di unità
bicarboniose è la malonil ACP
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RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELL’ACIDO GRASSO SINTASI UN DIMERO CHE CONTIENE TRE DOMINI
(ACIL- TRANSFERASI ) (MALONIL- TRANSFERASI)
( E NZIMA CONDENSANTE )
Primo dominio Secondo dominio Terzo dominio
( tioesterasi )
( -chetoacil riduttasi )
( enoil reduttasi )
( deidratasi )
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• traslocazione dell’acido grasso in allungamento tra il gruppo solfidrilico del residuo di cisteina dell’enzima condensante • il gruppo sulfidrilico della fosfopantoteina della ptoteina trasportatrice di acili determinano la crescita della catena • Le reazioni si ripetono finchè non viene sintetizzato il prodotto palmitico
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Reazioni catalizzateDall’acido grasso sintasi
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L’allungamento è mediato da un altrocomplesso multienzimatico, l’acido grasso elongasi, situato sul reticoloendoplasmatico.
Le unità a due atomi di C che si aggiungono derivano dal malonil CoA.
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ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA DEL R.E.- OSSIDASI A FUNZIONE MISTA - GENERANO ACIDI GRASSI INSATURI
+ NADH + H+ + O2
+ NAD+ + 2H2O
R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH
R-CH-CH-(CH2)7-COOH-
Stearoil CoA
oleoil CoAdoppio legame cis-9
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Allungamento mitocondriale degli acidi grassi
Anche i MT sono in grado di allungare gli acidi grassi ma utilizzano acetil CoA comedonatore di unità bicarboniose.
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SCHEMA RIASSUNTIVOALLUNGAMENTO DEGLI ACIDI
GRASSISistema mitocondriale• il palmitato attivato in palmitoil-CoA entra nel mitocondrio
• il sistema di trasporto è carnitina dipendente• condensazione del palmitoil CoA con l’acetil CoA• riduzione NADH(H)+ dipendente del chetoacil-CoA• deidratazione dell’idrossiacil-CoA• riduzione NADPH(H)+ dipendente del deidro acil -CoA
Palmitoil-CoA Stearil-CoA
NAD(P)H(H)+ NAD(P)+
Acetil-CoA CoA
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SISTEMA MICROSOMIALE
• questo sistema utilizza maloni-CoA
• e gli equivalenti riducenti del NADPH(H)+
Palmitoil CoA Stearil-CoA + CO2
Malonil-CoA CoA
2 NADPH(H)+ 2 NADP
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• La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente
• Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I impedendo l’accesso degli acil CoA alla matrice mitocondriale nei momenti di abbondanza
• Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta poiché ormoni quali l’adrenalina e il glucagone stimolano la lipasi delle cellule adipose
REGOLAZIONE GLOBALE
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• Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi grassi:
Citrato liasi,enzima malico,l’acetil-CoA carbossilasi, l’acido grassi sintasi
Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve emivita diminuisce a digiuno e nel diabete insulino privo, aumenta in seguito a somministrazione di glucosio e insulina con:
aumento dei glucidi
Stimola la biosintesi degli enzimi della lipogenesi
conversione dei glucidi in lipidi
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La desaturazione è attuata dalla stearoil-CoA desaturasi ed è regolata a seconda delle necessità dell’organismo
Aumenta in seguito ad alimentazione glucidica (questi formano ac. grassi saturi) e in seguito all’azione dell’insulina
Diminuisce dopo somministrazione di ac. grassi insaturi
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IMPORTANTI ACIDI GRASSI
Acido stearico 18:0
Acido linoleico 18: 2(9,12)Acido oleico 18: 1(9)
Acido linolenico 18:3 (9,12,15)
L’acido linolenico è particolarmente importante poiché viene convertito, attraverso una serie di allungamenti e desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della sintesi delle prostaglandine e altri eicosanoidi
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Desaturazione dell’acido linoleico
18:2(9, 12) acido linoleico
18:3 (6,9,12) ac.-linoleico
2CO220:3(8,11,14)
20:4(5,8,11,14) ac.arachidonico
O2
2H2O
NADPH(H)+
NADP
Nell’uomo le desaturasi non sono in grado di introdurre doppi legami tra l’atomo di C 10 e l’atomo di C del gruppo metilico terminale, per cui devono essere introdotti con la dieta e quindi sono essenziali:
L’acido linoleico L’acido linolenico
NAPH(H)+ NADP+
O2 2H2O
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L’ARACONOIDATO E’ IL PRINCIPALE PRECURSORE DEGLI ORMONI EICOSANOIDI ( prostaglandine, prostacicline, trombossani )
L’arachidinato può essere convertito in leucotrieni per azione della lipossigenasi
Questi composti scoperti inizialmente nei leucociti, contengono tre doppi legami coniugati
ciclo-ossigenasiFANS
-
CORTICO-STEROIDI - -
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METABOLISMO DEL COLESTEROLO
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Il colesterolo è un costituente vitale delle membrane cellulari, il precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari.
Il suo deposito nelle arterie è associato a malattie cardiovascolari.
In un organismo sano viene mantenuto un delicato equilibrio tra:biosintesi, utilizzo e trasporto
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L’acetil CoA è il precursore di partenzaper la biosintesi del colesterolo.
Principalmente nel fegato
l’acido mevalonico contiene 6 C che derivano da3 molecole di acetil CoA
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condensazione
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reazione di condensazione
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CONTROLLO DEL METABOLISMO DEL COLESTEROLO
1)Attività dell’ HMG CoA reduttasi2)velocità di sintesi del recettore per le LDL3)velocità di esterificazione del colesterolo
da parte di ACAT
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L’HMG-CoA reduttasi è il principale sito di controllo della biosintesi del colesterolo.
Controllo retroattivo a lungo termine
meccanismo di controllo principale
Controllo a breve termine
fosforilazione reversibile
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Due strategie per contrastarel’ipercolesterolemia
1)ingestione di resine che legano gli acidi biliari
-conversione del colesterolo in acidi biliari-aumento della sintesi dei recettori per le LDL!!!!! aumento di HMG-CoA reduttasi
2) trattamento con inibitori competitivi dell’ enzimaHMG-CoA reduttasi (statine)
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La concentrazione intacellulare del colesterolo è finemente regolata
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REGOLAZIONE DELL’ HMG-CoAREGOLAZIONE DELL’ HMG-CoA• la velocità di sintesi è regolata dalla proteina che lega l’ elemento di regolazione degli steroli ( SREBP )
• questo fattore di trascrizione si lega a una breve sequenza del DNA denominata elemento di regolazione degli steroli ( SRE ), che si trova sul lato 5’ del gene per la riduttasi
• nel suo stato inattivo la proteina SREBP è ancorata al reticolo endoplasmatico o alla membrana nucleare.
• quando la concentrazione di colesterolo si abbassa abbassa , il dominio amminoterminale viene rilasciato dalla sua associazione con la membrana mediante due scissioni proteolitiche specifiche 1
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La proteina libera migra fino al nucleo e lega l’SRE del gene per la HMG-CoA riduttasi, ma anche altri geni coinvolti nella biosintesi del colesterolo, e ne promuove la trascrizione
• quando la concentrazione di colesterolo sale, sale, la liberazione da proteolisi della proteina SREBP viene bloccata, mentre quella già presente nel nucleo viene degradata rapidamente .
• la degradazione della riduttasi è strettamente la degradazione della riduttasi è strettamente regolataregolata. L’enzima è costituito da due domini: il dominio citosolico, che porta avanti la catalisi e il dominio di membrana che è un sensore dei segnali che determinano la sua degradazione• la fosforilazionela fosforilazione determina la riduzione dell’attività dell’enzima come l’acetil-CoA-carbosilasi
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La rimozione del colesterolo dai tessuti è un processo mediato dalle HDL
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L’ossido di azoto secreto dalle cellule endoteliali è importante per la funzione delle pareti dei vasi sanguigni.
bassi livelli di NO: sviluppo dell’ipertensione
alti livelli di NO: effetto protettivo contro l’aterosclerosi
riduce l’adesione dei monociti all’endotelioriduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce
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Fine
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gruppo malonilein seguito alla sua decarbossilazione, al malonil CoA si lega l’acetil CoA
gruppo acetile
acetoacetil - ACP
44Due subunità multifunzionali, associate testa-coda, formano il dimero
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Controllo del metabolismo del colesterolo
Endocitosi mediata da recettore per le LDL nelle cellule di mammifero
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R-C-
OColesterolo esterificato
trasportato dalle lipoproteine
Acil-CoA: colesterolo acil trasferasi (ACAT)
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L’allungamento e l’insaturazione degli acidi grassi sono catalizzati da sistemi enzimatici accessoriI sistemi del reticolo endoplasmatico hanno la funzione di introdurre doppi legami negli acil CoA a catena lunga
Nella conversione dello stearoil CoA in oleiol CoA, viene inserito un doppio legame cis 9 da un’ossidasi che impegna ossigeno molecolare
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