bronş düz kası farmakolojisi ongun onaran ankara Üniversitesi tıp fakültesi farmakoloji ab.d
Post on 30-Jan-2016
141 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Bronş Düz Kası Farmakolojisi
Ongun OnaranAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Farmakoloji Ab.D
2-reseptör agonistleri
• PDE inhibitörleri
• Antikolinerjikler
• Lökotrien antagonistleri
• Kortikosteroidler
• Kromoglikat benzerleri
• Deneysel ilaç gurupları
Bronş düz kası işlevlerini etkileyen ilaç gurupları
• Tonus kontrolü
• Sekresyon kontrolü
• Afferent stimulusların kontrolü
• İnflamasyonun kontrolü
Bronş düz kası işlevleri ile ilgili hedefler
• G proteinlerine kenetli reseptörler ve onların efektör sistemleri
• Nörotransmitter, Nöromodülatör ve İnflamasyon medyatörleri
Bronş düz kasında Farmakolojik hedefler
Hedef Etken EtkiLigandLigandla çalışanla çalışan i iyyon on kanallarıkanalları 5-HT3 reseptör 5-HT, fenilbiguanid P2X reseptör ATP
Nikotinik reseptör Nikotin, asetilkolin VR1 Kapsaisin, reziniferatoksin, asitler
GPCRHistamin H1 Histamin Bradikinin B2 Bradikinin Adenozin A1 Adenozin Prostanoid PGE 2 , PGD 2 , PGF , TXA 2 , PGI 2 Opioid Endorfinler, DAMGO Cys-LT1 Sisteinil leukotrienler NK1, NK2 P maddesi, neurokinin A
Voltajla çalışan iyon kanallarıSodyum Tetrodotoksin
Lidokaine Veratridin Amilorid
Potasyum 4-Aminopiridin -Dendrotoksin NS1619 Iberiotoksin
• Adenilat siklaz (AS)
• Fosfolipaz C (PLC)
• Çeşitli iyon kanalları
• İyon değiştiriciler
• Diğer enzimler (PLA2, PLD, vb.)
G proteinlerine kenetli efektörler
G proteinleri
Gs AS cAMP
iyon kanalları -
Gi AS cAMP
iyon kanalları -
Gq PLC Ca
Go AS cAMP
iyon kanalları -
R
AS
G
GGDP
R
AS
G
G
GDP
Agonist
GTP
AS
G
GTP ATP cAMP
PDEAMP
cAMP
PKA
Protein fosforilasyonu
MLC-fosfataz düz kas gevşemesi
İyon kanalları düz kas gevşemesi
Hücre içi Ca azalması
Sekresyon azalması
MAPK Hücrenin bölünme ve büyüme
özelliklerinde değişiklik
CREBP
Çeşitli genlerin ifadelerinde değişiklik
ER
DAG IP3
CaIP
R
PLC
PIP2
PKC
Protein Fosf.
Ca CAM
Gq
Bronş düz kasında G proteinlerine kenetli reseptörler
Adrenerjik 1(a,b,d) 2(a,b,c) (1,2,3)
Histamin H1 H2 H3
Asetilkolin M1 M2 M3 M4 M5
PGs – LTs Tüm reseptörleriNKA NK1 NK2 NK3
SP SP1 SP2
VIP VP1 VP2
Bradikinin B1 B2 B3
Bronş düz kasında G proteinlerine kenetli reseptörler
Adrenerjik (1,2,3) Gs
Histamin H1 GqAsetilkolin M3 GqPGs – LTs reseptörlerin çoğu GqNKA NK2 GqSPVIP VP1 VP2 GsBradikinin
GS’e kenetli önemli broşiyal reseptörler
2-AR
VIP
-AR agonistleri
Etki süresi (saat) Seçicilik
Isoproterenol 0.5 – 2 0
Metaproterenol 3 – 4 0
Isoetharine 0.5 – 2 +
Terbutaline 4 – 6 + + +
Albuterol 4 – 6 + + +
Bitolterol 6 – 8 + + + +
Salmeterol 8 – 12 + + + +
2-AR agonistlerinin kronik uygulamasıyla ortaya çıkan sorunlar
• Reseptör Duyarsızlaşması ve taşiflaksi
• H1, NK2 gibi reseptörlerin ifadesinde artış ( yalnız 2-agonistlerine özgü değil )
• Bronş düzkasında duyarlılık artışı
ICI
118,
551
Tim
olol
Sot
alol
Boş
Pro
pra
nolo
l
ICI
8940
6
Pro
net
halo
l
Cya
nopi
ndol
ol
Pin
dol
ol
Alp
reno
lol
Dob
utam
ine
Ter
buta
lin
Adr
ena
lin
Cle
nbut
erol
Cim
ater
ol
İso
prot
erno
l
Pro
cate
rol
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0
1
2
3
4
5
6
7
8
pER
K /
tE
RK
cA
MP
(p
mol
/ d
ak
/ M
TT
)
0
1
0 1
%90 Konflüent
-0.6
1
-0.6 1
PropranololSotalolTimololICI-118551
ProcaterolClenbuterolCimaterolTerbutalin
AdrenalinIsoproterenolDobutaminPronethalol
ICI-89406PindololCyanopindololAlprenolol
Süspansiyon
Reseptör duyarsızlaşması
R
BARKP
+ATPADP
P
Arestin
Klatrin
P Arestin
sekestrasyon
Çevrim,Lizozom
2-AR polimorfizmleri
Liggett SB Am J Respir Crit Care Med 1997;156:S156–S162.
L
H
Y G
L
Q
R
V
T
2-AR polimorfizmlerinin Türkiye’deki dağılımı
Aynacıoğlu AS et al. Br J Clin Pharmacol 1999;48:761–764.
Pozisyon Genotip Sıklık %
16Arg-Arg 15Arg-Gly 50Gly-Gly 35
27Gln-Gln 47Gln-Glu 42Glu-Glu 11
164Thr-Thr 99Thr-Ile 1Ile-Ile 0
Pozisyon Allele Sıklık %
16Arg 40.4Gly 59.6
27Gln 68.3Glu 31.7
164Thr 99.5Ile 0.5
16
27
164
Duyarsızlaşmaya yatkın 2-AR polimorfizmi: Arg-16-Gly
Hücre Dışı
Hücre İçi
Alburetol (salbutamol)’un beklenmedik bir özelliği:
Muskarinik reseptör agonizması
Mol Pharmacol, 1997
PDE’inhibitörleri
Teofilin ve benzerleri
0
5
10
15
20
25
0 5 10 15 20 25 30 35
Saat
İlaç
Der
işim
i (g
/ml)
0
5
10
15
20
25
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
İlaç
Der
işim
i (g
/ml)
0
5
10
15
20
25
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Saat
İlaç
Der
işim
i (
g/m
l)
0
5
10
15
20
25
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Saat
İlaç
Der
işim
i (
g/m
l)
• Aferent stimulusların kontrolüDolaylı olarak bronş düz kası tonusunu belirler
Bronş düz kasında Farmakolojik hedefler
• G proteinlerine kenetli reseptörler ve onların efektör sistemleri
Stimulusun kaynağı ne olursa olsun bronş düz kas işlevlerinin bilinen en önemli belirleyicileridir
Bronş düz kasında Farmakolojik hedefler
top related