btp pavia angelini 11.2011
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C a r a t t e r is t ic h e c l in ic h e d e l B T P
Danilo Miotti
Pavia 10 Novembre 2011
EVOLUZIONE DELLA DEFINIZIONE DEL BTcP
Portenoy et al. 1990: Il BTP è definito come un aumento transitorio del dolore di base si intensità
moderata o lieve ad una intensità severa o atroce
Mercadante et al. 2002: Nella popolazione oncologica, il BTcP è un dolore transitorio, severo o atroce,
che dura secondi od ore e si sovrappone ad un dolore di base controllato da un regime di oppioidi ad un’intensità moderata o comunque migliore
Bennett et al. 2005: Qualsiasi dolore transitorio severo, la cui intensità supera quella del dolore di
base
Portenoy RK, et al. Oxford Textbook of Palliative Medicine (3rd ed). Oxford: Oxford University Press; 2004:438-58
Mercadante S, et al. Cancer. 2002;94:832-9.
Bennett D, et al. Pharmacy & Therapeutics. 2005;30:296-301.
PREVALENZA DEL BTcP1
1- Z eppetella G, R ibeiro P J. E xpert Opin P harmacother. 2003;4:493-502.
Prevalenza del BtcP
0
1020
30
4050
60
70
8090
100
Porte
noy 19
90
Banning
1991
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2
Mer
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01
Hwan
g 2003
Pre
vale
nza (
%)
Serie1
Mancata uniformità di definizione
Difficile confronto tra i vari studi
BREAKTROUGH PAIN
Per BTcP, BreakThrough cancer Pain si intende una esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata-elevata, che insorge, sia spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto
controllo o di intensità lieve.
BREAKTROUGH CANCER PAIN
Mercadante S, et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain (BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative. 2010
BTcP:caratteristiche
Episodi (mediana) – 4/die (range 1-60/die)Comparsa del picco – da 3 minuti (43% di 53 pazienti) a 5 minutiDurata media – 30-60 minuti (range 1-240 min)
Quadro temporale
Lieve - 16% (n= 58)Moderata - 46% (n=167)Severa - 36% (n= 128)Atroce - 2% (n= 8)
Intensità
Davies A. OPML 2009
Portenoy RK, et al. J Pain. 2006;7:587.Intensità media: 7.3Adapted from Gómez-Batiste, et al. J Pain Symptom Manage 2002;24:45–52
BTcP:caratteristiche
88
ETEROGENEITÀ DEL BTcP
Nella pratica clinica gli episodi di BTcP non sono riproducibili, ma variano:
• da paziente a pazienteda paziente a paziente VARIABILITVARIABILITÀ INTER-INDIVIDUALEÀ INTER-INDIVIDUALE
• da episodio a episodioda episodio a episodio VARIABILITVARIABILITÀ INTRA-INDIVIDUALEÀ INTRA-INDIVIDUALE
Davies et al. Journal of Pain and Symptom Management. April 2008; 35(4).
M Darwish et al. Poster presented at the British Pharmacological Society, December 15th 2010.
99
ETEROGENEITÀ DEL BTcP
L’eterogeneità degli episodi di BTcP si riscontra nella variabilità della:
•DurataDurata
•IntensitàIntensità
•FrequenzaFrequenza
•InsorgenzaInsorgenza
Bennett et al. Pharmacy & Therapeutics 2005;30:296-301
EZIOLOGIA DEL BTcP
• La stessa del dolore oncologico di base:
– Effetto diretto della neoplasia
– Effetto indiretto della neoplasia
– Dovuto al trattamento antitumorale
– Condizione morbosa concomitante1
1-Zeppetella G, Ribeiro PJ. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:493-502.
Fisiopatologia del BTcP
a. P ortenoy R K , H agen N A . P ain. 1990;41:273-81.A dattato dalla presentazione di P . P oulain 2. P ortenoy & Hagen 1990 3. P ortenoy et A l 1999 4. Z eppetella 2000
9% - 27%
38% - 74%
P r o p o r z io ne 2 .3 .4
UrenteFormicol ioLancinante
ProfondoSordoAssil lante
Assil lantePulsante Acuto
D e s c r iz io n e
Sistema nervoso
Organi Stimoli dannosi
Tessuti corporeiStimoli dannosi
D a n n o t i s s u t a le
Neuropatico
Viscerale nocicett ivo
Somatico nocicett ivo
C la s s i f ic a zio n e
Dolore nocicett ivo
S p e s s o la s t e s s a f i s io p a t o lo g ia d e l d o lo r e o n c o lo g ic o c r o n ic o a
BTcP- DEI: classificazione
Dolore spontaneo (‘ idiopatico’): (40%-60%)
Dolore provocato (40-60%) :
Volontario ( indotto dal movimento o dallo sf ioramento del la cute)
Involontario ( indotto da cause inattese)
procedurale (intervento terapeutico)
Davies A. Eur J Palliat Care 2005;12 (suppl):4-6
BTcP
Incidente Spontaneo
Volontario Involontario Procedurale
Mercadante S, et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain (BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative. 2010
BTcP SOTTOTIPI:
Incident prevedibile Incident non prevedibile Idiopatico
BTcP EZIOLOGIA
Somatico/flogistico Viscerale Neuropatico
BTcP INTENSITÀ
Scala 0 - 10
BTcP Quando? Dove? Per quanto tempo?
Comunicazione con il paziente(diario dolore)
Identif icare e rimuoverele cause dove possibi le
BTcP: valutazione
Proposte terapeutiche•Oppiacei (ROO)•Analgesici non oppiacei•Adiuvanti•Terapie non farmacologiche
VALUTAZIONE DEL BTcP
Mercadante S, et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain (BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative. 2010
Elementi da conoscere per un’appropriata valutazione del BTcP
RI-VALUTAZIONE DEL BTcP
Ri-valutazione1
• Valutare se il BTcP è cambiato• Valutare l’efficacia dei farmaci
(inclusi quelli ATC)• Valutare la tollerabilità dei
farmaci
1Davies A. In: The Effective Management of Cancer Pain (2nd ed). 2002. Aesculapius Medical Press, London, 23-8
• È necessaria, in considerazione della variabilità del BTcP
Impatto potenziale del BTcP
Implicazioni fisiche:• Influenza sulla mobilità (ad es. camminare)• Difficoltà nel dormire
Implicazioni psicologiche:• Disturbi dell’umore• Ansia• Depressione
Implicazioni sociali:• Incapacità di prender parte alle attività della vita
quotidiana • Incapacità di lavorare
Implicazioni finanziarie
Ridotta qual ità della vita
C a r a c e n i e t a l . P a l l ia t M e d 2 0 0 4 ; 18 : 17 7 -8 3H w a n g e t a l . P a in 2 0 0 3 ; 10 1: 5 5 -6 4P o r t e n o y e t a l . P a in 19 9 9 ; 8 1: 12 9 -3 4C a s u c c io A e t a l . E x p e r t o p in io n
p h a r m a c o t . 2 0 0 9
Gestione del BTcP
Valutazione del BTP (localizzazione, severità, fattori precipitanti, etc.)
Cambiamenti stile di vita (attività , utilizzo di presidi, etc.)
Trattamento delle cause reversibili ( tosse, stipsi, etc.)
intervento di modificazione dei processi patologici (radio, chemio, chir.)Terapie non farmacologiche
Zeppetella 2009
Trattamenti non farmacologici del BTcP
cause trattamento
• metastasi ossee
• compressione di strutture nervose
•Ostruzione di visceri cavi
Radioterapia
Stabilizzazione di fratture patologiche
vertebroplastica
Modificazione dei movimenti
Radioterapia
Decompressione chirurgica
Risoluzione chirurgica dell’ostruzione
Inserimento di stent
rapidità d’azione
breve emivita
potenza adeguata
scarsi o assenti effetti collaterali
facilmente gestibile
TE R A PIA IDE A LE DE L BTcP
C R ITE R I G E NE R A LI DI TR A TTA ME NTO DE L DE I
J Gudin
P r o f i lo D E I
10
R it a r d o d e l l ’ a n a lg e s ia
Inte
ns
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re
5 3 0 6 0Tempo (minuti)
Profilo della morfina a pronto rilascio
Over medication Risk
T r a t t a m e n t o “ a l b is o g n o ”
T e mpo
T e r a p ia a n a lg e s ic a d i b a s e - A T C
Dolore Persistente
TE R A PIA IDE A LE DE L DE I
Coluzzi PH. American J Hospice Palliative Care 1998
IM P O S T A Z IO N E T E R A P E U T IC A
C O N S ID E R A R E :
• t ip o d i m o le c o la ( o p p io id i , a l t r i )
•T ip o d i o p p io id i ( l ip o f i l i c i v e r s u s n o n l ip o f i l i c i )
•V ia d i s o m m in is t r a z io n e
•D o s a g g i ( p r o p o r z io n i f i s s e o v a lu t a z io n e e m p ir ic a )
• S e t t in g ( p a z ie n t e d o m ic i l ia r e o r ic o v e r a t o )
• T ip o d i B T c P ( in c id e n t , f in e d o s e , id io p a t ic o )
Oppioidi FR Tempo di azione
Durata dell’effetto
V= vantaggiS= svantaggi
Morfina (orale) 30-40 minuti 4 ore V – disponibile in diverse formulazioniS – lenta azione
Ossicodone (orale)
30 min 4 ore Come la morfina
Metadone (orale) 10-15 min 4 – 6 ore V – azione più rapida della morfinaS – farmacologia e cinetica complessa
Fentanyl (transmucoso)
5-10 min 1-2 ore V – è il più rapidoS – paziente collaborante.
B e n n e t D
Id r o f i le
l ip o f i le
L’ASSORBIMENTO OROMUCOSALE
❀ FentanilFentanil✿ Altamente lipofilo Attraversa rapidamente la membrana orale,
mediante un passaggio transcellulare
Distribuito velocemente al SNC
✿ Base debole scarsamente solubile Molecole non ionizzate a pH fisiologico orale
Rapido assorbimento attraverso le membrane
Molecola ideale per l’assorbimento oromucosaleZ hang H , Z hang J, Streisand JB (2002). C lin P harmacokinet 41:661–680
2005 2009 20112010
Oral trans-mucosal fentanyl citrate(OTFC)
2011 2011
Effervescent BuccalTablet(FBT)
BioErodible MucoAdhesive fentanyl
disc(FBSF)
Intranasal Fentanyl
Spray(INFS)
SublingualFentanyl
(SLF)
Fentanyl Pectin Nasal Spray
(FPNS)
❀ Farmaci per il trattamento del BTcP in Italia
TRATTAMENTO DEL BTcP SCENARIO ROO
Durata effetto 120 minOnset time 5-10 min
= PCA- ev
Biodisponibilità totale = 50%
Streisand JB. Anesthesiology 1991; 75: Streisand JB. Anesthesiology 1991; 75: 223-9223-9
F e n t a n y l t r a n s m u c o s o n e l B T c P
25% GastrointestinaleLento assorbimentio
25% transmucosaleRapido assorbimento
P a s s a g g io b a r r ie r a E E 3 -5 m in
Zeppetella G., Ribeiro MDC
Opioids for the managementof BTP (episodic) pain in cancer patients.
Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan:CD004311
Obiettivi: Esplorare e valutare l’evidenza nell’uso di oppioidi nel BTP in pazienti con cancro in studi selezionati con rigorosi criteri di selezione
Risultati: Solo 4 Studi (393 pazienti) randomizzati e controllati hanno soddisfatto i criteri di inclusione: Tutti e 4 gli studi hanno riguardato l’impiego di OTFC nella gestione del BTP
Zeppetella G., Ribeiro MDCOpioids for the management
of BTP (episodic) pain in cancer patients.Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan:CD004311
393 pazienti
Su 393 pazienti l’OTCF è superiore :
• Al placebo, morfina FR e precedenti trattamenti per riduzione dell’intensità del dolore a 15, 30 min• Al placebo, morfina FR e precedenti trattamenti per l’effetto analgesico a 15, 30 min• Al placebo, morfina FR e precedenti trattamenti per performance globale
1. Christie JM J Clin Oncol 1998; 16:3238-452. Coluzzi PH. Pain 2001; 91:123-303. Farrar JT, Nat. Cancer Inst.1998; 90: 611-6164. Portenoy RK. Pain 1999; 79: 303-312
Zeppetella G., Ribeiro MDCOpioids for the management
of BTP (episodic) pain in cancer patients.Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan:CD004311
CONCLUSIONI
Gli studi concludono che OTFC produce un effetto analgesico maggiore, una migliore soddisfazione globale e un più rapido tempo di azione rispetto ai trattamenti usuali e rispetto al placebo
Alterazione dinamica del pH salivare
p Hmolecole ionizzate
D IS S O L U Z IO N E
p Hmolecole N O N ionizzate
A S S O R B IM E N T O
I ROO NEL TRATTAMENTO DEL BTcPFBT
❀ La compressa a contatto con la saliva forma acido carbonico
❀ La formazione dell’acido carbonico provoca l’abbassamento del pH
❀ L’abbassamento del pH promuove la formazione di molecole ionizzate
❀ L’acido carbonico si dissocia in CO2 e H2O
❀ La CO2 si libera dalla soluzione o è assorbito attraverso la mucosa orale
❀ La perdita di CO2 provoca l’aumento del pH
❀ L’aumento del pH promuove la formazione di molecole non-ionizzate
mSPID60: FBT = 9.7 ± 0.63 vs Placebo 4.9 ± 0.50, p<0,0001
N . Slatkin The journal of supportive oncology 2007; 15 (7): 327-334
❀ Differenza media di intensità del dolore (PID) nel tempo
❀ Sollievo dal dolore significativo vs placebo già a 10 minuti dopo la somministrazione
Differenza di intensità del dolore (PID) nel tempo
******
***
****** *** ***
10
*** p<0,0001 N= 87
I ROO NEL TRATTAMENTO DEL BTcPFBT – EVIDENZE CLINICHE
0
1
2
3
4
0 10 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 10 0 110 12 0
T e m p o d o p o a v e r a s s u n t o F B T ( m in )
PID
me
dio
F B TP la c e b o
2005 2009 20112010
Oral trans-mucosal fentanyl citrate(OTFC)
2011 2011
Effervescent BuccalTablet(FBT)
BioErodible MucoAdhesive fentanyl
disc(FBSF)
Intranasal Fentanyl
Spray(INFS)
SublingualFentanyl
(SLF)
Fentanyl Pectin Nasal Spray
(FPNS)
Farmaci per il trattamento del BTcP in Italia
TRATTAMENTO DEL BTcP SCENARIO ROO
33
Assorbimento PASSIVO del fentanil
I ROO nel trattamento del BTcP SLF (Sublingual fentanyl citrate)
D is s o lu z io n e d e l la c o m p r e s s a in p o c h i
s e c o n d i
A d e s io n e d e l f e n t a n i l a l la
m u c o s a e d is s o lu z io n e
I l f e n t a n i l v ie n e
r i la s c ia t o d a l v e t t o r e , c h e s i d is s o lv e e
v ie n e a s s o r b i t o
n e l la m u c o s a o r a le
R auck R L, et al. C M R O 2009;25:2877–85Lennernäs B , et al. B r J C lin P harmacol 2004;59:249–53 B redenberg S et al. E ur J P harm Sci 2003;20:327–334.
I ROO nel trattamento del BTcPSLF (Sublingual fentanyl citrate)
❀ Rapida dissoluzione della compressa
✿ Gli studi di PK concludono che la prima concentrazione plasmatica rilevabile si ha a 8-11 minuti dalla somministrazione
❀ La rapida dissoluzione non è correlata con l’inizio d’azione
❀ Efficacia dimostrata a 15 minuti dalla somministrazioneEfficacia dimostrata a 15 minuti dalla somministrazione
Assumere una 2a compressa da 100 µg*
All’episodio successivo assumere la dose immrdiatamente superiore (200 µg)
Dose efficace ottenuta
SOLLIEVO SODDISFACENTE DEL DOLORE
ATTENDERE 15 MINUTI
Iniziare con 100 µg
SI NO
400 µg 600 µg100 µg 200 µg 300 µg 800 µg
2005 2009 20112010
Oral trans-mucosal fentanyl citrate(OTFC)
2011 2011
Effervescent BuccalTablet(FBT)
BioErodible MucoAdhesive fentanyl
disc(FBSF)
Intranasal Fentanyl
Spray(INFS)
SublingualFentanyl
(SLF)
Fentanyl Pectin Nasal Spray
(FPNS)
❀ Farmaci per il trattamento del BTcP in Italia
TRATTAMENTO DEL BTcP SCENARIO ROO
I ROO nel trattamento del BTcP INFS (INTRANASAL FENTANYL SPRAY)
❀ Rapido assorbimento e Rapido assorbimento e sollievo dal dolore entro 10 sollievo dal dolore entro 10 min dalla somministrazione min dalla somministrazione
❀ Il profilo di PK è rapido ma breve
Assorbimento PASSIVO del fentanil
M oksnes K et al. E ur J C lin P harmacol 2008;64:497–502
D ale O, et al. A cta A naesthesiol Scand 2002;46:759–770
I ROO NEL TRATTAMENTO DEL BTcPSPRAY INTRANASALI
❀ Problematiche legate alla via di somministrazione (patologie croniche alle cavità nasali, influenza e allergie)
❀ Potenziale rischio di sovradosaggio
❀ Potenziale aumentato costo legato al rapporto sistema paziente 1:1 in ospedale
Treating BTCP:Treating BTCP:Are we ‘there’ with nasal delivery?Are we ‘there’ with nasal delivery?
FENTANYL SPRAY NASALEPEC SYS
FBT®
M Darwish et al. Poster presented at the British Pharmacological Society, December 15th 2010.
Profilo concentrazione plasmatica - tempo
❀ FBT:- Rapido aumento della
concentrazione plasmatica di fentanil
- Mantenuta fino a 120 minuti
OTFC
INFS
❀ OTFC: - Aumento della concentrazione
plasmatica non abbastanza rapido
- Picco non sufficiente a coprire l’intensità del BTcP
❀ INFS: - Rapidissimo aumento della
concentrazione plasmatica.- Diminuzione troppo rapida della
quantità di farmaco in circolo.
I ROO NEL TRATTAMENTO DEL BTcPFARMACOCINETICA
DOSAGGI
Correlazione con la dose giornaliera di oppiacei ?
20% circa del dosaggio giornaliero di oppiacei?
Necessaria terapia individualizzata per ogni singolo paziente
chiediamoci...
Quante ore al giorno libero dal dolore?
Quante ore riposate bene?
Quali effetti collaterali della ns terapia◦ Sonnolenza?◦ Sopore?◦ Astenia ?◦ Disorientamento ?
MONITORAGGIO
Diario del doloreESPOSIZIONE PERSONALE SCRITTA DEL DOLORE IN
RELAZIONE AD ESPERIENZE E COMPORTAMENTI QUOTIDIANI.
VANTAGGI• Monitoraggio quotidiano delle condizioni
patologiche e risposta alla terapia• Monitoraggio accurato della compliance
alla terapia
SVANTAGGI• Richiesta di continuità nella
compilazione• Difficoltà di compilazione in pz con
basso Performance Status
• Attività quotidiane, come sedersi, alzarsi e distendersi; • Qualità del sonno; • Pasti assunti; • Attività ricreative svolte; • Attività domestiche eseguite; • Farmaci analgesici assunti; • Effetti collaterali dei farmaci
10
9X O O O
8 X O O
7 X X O O
6 O O
5 X X
4 X X X X
3 X X
X X X
X X X
X X X
2
1
0
ORA 816
24 8
16
24 8
16
24 8
16
24 8
16
24 8
16
24 8
16
24
DATA 1 2 3 4 5 6 7
X d o lo r e c o n t in u o O d o lo r e e p is o d ic o
N R S
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