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CÂNCER
Aspectos básicos
Israel GomyHCFMRP-USP
CÂNCER
12% óbitos do mundo ~ 7.000.000 Fonte: UICC, 2005
CÂNCER BRASIL
•472.000 casos novos (2006)•141.000 óbitos (2004)
•Homens: pulmão, próstata, estômago
•Mulheres: mama, pulmão e intestino
Fonte: INCA
CÂNCER Doença multifatorial
TUMORIGÊNESE
Molecular Oncology1(1): 26-41, 2007
CÂNCER TUMORIGÊNESE
1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações genéticas sucessivas que levam à transformação progressiva das células normais em células tumorais (Fearon e Vogelstein, 1990).
2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações
genéticas e epigenéticas que permitem que as células livrem-se de uma rede que controla o equilíbrio homeostático entre a proliferação celular e a morte celular (Hanahan e Weinberg, 2000).
Alterações genéticas
• Oncogenes
• Genes supressores tumorais
• Genes de reparo do DNA
ONCOGENES Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus) Oncogenes celulares (proto-oncogenes)
controlam o ciclo celular proliferação ordenada das células (crescimento normal)
CÂNCER oncogenes ativados por mutações, amplificações, translocações cromossômicas; Ex.: LMC (cromossomo Filadélfia: translocação 9;22 fusão BCR-ABL
60 oncogenes celulares conhecidos Carro marcha engrenada; acelerador
(ativado)
ONCOGENES
GENES SUPRESSORES TUMORAIS
Codificam proteínas que controlam o crescimento celular e diferenciação
Mutações alteram a proteína Hipótese dos dois eventos (Knudson,
1971) Mutação germinativa X somática Câncer hereditário X esporádico Carro perda dos freios dianteiros e
traseiros
GENES SUPRESSORES TUMORAIS
Mutaçãogerminativa
p53: Guardiã do Genoma Gene TP53 mutações somáticas em ~50%
de todos os cânceres (Hainaut e Hollstein, 2000).
Proteína p53 liga-se ao DNA regula expressão de genes do crescimento celular; interage com proteínas frente a danos no DNA; mediação da apoptose
Mutações germinativas síndrome de Li-Fraumeni
p53: Guardiã do Genoma
p53: Guardiã do Genoma
GENES DE REPARO DO DNA
Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposição a mutágenos (raios UV, radiações γ )
Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2) Reparo por excisão de bases (XPA, XPB) Reparo por excisão de nucleotídeos (XP) Reparo por recombinação homóloga (BRCA
1, BRCA2, ATM) Carro estabilidade; mecânica
GENES DE REPARO DO DNA
Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário) genes MMR
GENES DE REPARO DO DNA
Síndrome de câncer de mama e ovário hereditários BRCA1 e 2
Alterações epigenéticas
• Metilação do DNA
• Modificação de histonas
• Perda de imprinting
• Silenciamento gênico por RNA
Metilação do DNA Adição de um grupo metila- (CH3-) no
carbono 5 das bases de citosina que estão localizadas a 5´de uma guanina num dinucleotídeo CpG.
Expressão gênica, defesa contra seqüências virais.
CÂNCER Hipometilação global ativação de oncogenes Hipermetilação de regiões promotoras (ilhas CpG)
silenciamento de genes supressores tumorais
Modificação de Histonas Proteínas que envolvem a cromatina Transcrição gênica, reparo do DNA,
recombinação e replicação do DNA CÂNCER
Acetilação de histonas ganho de função ativação de oncogenes
Deacetilação de histonas silenciamento de supressores tumorais
Perda de imprinting Gametogênese e embriogênese lócus
específico expresso exclusivamente pelo alelo paterno ou materno (John e Surani, 2000)
CÂNCER perda do imprinting expressão bialélica de genes “imprintados” reativação de alelos silenciados
Ex.: IGF2/H19 expressão exclusiva paterna/materna; Tumor de Wilms silenciamento do H19 perda de imprinting e hiperexpressão IGF2 (Feinberg e Tycko, 2004).
Silenciamento por RNA microRNA não codificador (20-22 nt) Desenvolvimento, proliferação, diferenciação
e morte celular (Bartel, 2004) Oncogenes ou supressores tumorais
regulam vários genes de diferenciação e proliferação.
CÂNCER
Célula neoplásica
mutação somática (oncogene ou supressor tumoral)
vantagem seletiva de crescimento
expansão clonal
novas mutações somáticas
progressão tumoral
CÂNCER
Cell 100: 57-70, 2000
CÂNCER
Cell 100: 57-70, 2000
CÂNCER
Molecular Oncology 1(1):26-41,2007
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