caso clinico uomo di 27 anni, ricoverato durgenza per pleurodinia e dispnea apirettico, tachicardico...
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CASO CLINICO
• Uomo di 27 anni, ricoverato d’urgenza per pleurodinia e dispnea
• Apirettico, tachicardico (110 bpm) con ritmo sinusale all’ECG. p.a. 110/75
• Crepitii alla base polmonare dx• Scintigrafia polmonare: alterazioni della
ventilazione /perfusione base polmonare dx
• Diagnosi di embolia polmonare. Inizio terapia con eparina in infusione continua
CASO CLINICO (continua)
• Peso 90 Kg - BMI 30 Kg/m2 - lieve edema periferico
• Creatinina 1.7 mg/dl; Hb 12.2 g/dl• Na 142, K 4.7 mEq/l, Ca 7.9,P 4.5 mg/dl• BUN, glicemia, uricemia, GOT, GPT = nella
norma• Colesterolo: 360 mg/dl• Trigliceridi: 290 mg/dl• Proteinemia 5.6 g/dl LDH=570 U/l• ANA, marcatori epatite B/C,Bence Jones,
ANCA, C3, C4, Ratest = negativi o assenti
CASO CLINICO (continua)
• Fumatore (20 sigarette / die). Negli ultimi giorni comparsa di astenia e, da circa un mese, nicturia (1 volta)
• Il secondo giorno di ricovero:– Proteinuria 5 g/l (10 g/ die)
MicroematuriaCilindruria
– Diagnosi di sindrome nefrosica– Ecodoppler+RMN vene renali: Trombosi
parziale vene renali
CASO CLINICO (continua)
•Trattamento con boli di steroide alternati a ciclofosfamide e dicumarolici
•Dopo 1 anno: proteinuria 1.6 g/die proteinemia 6.6 g/dl creatinina1.2 mg/dl clearance 85 ml/min
•Eseguita agobiopsia renale :GN membranosa (II stadio)
COMPLICANZE DELLA SINDROME NEFROSICA
• Secondarie alla proteinuria:• Ipercoagulabilità• Iperlipidemia• Infezioni• Bilancio proteico negativo• Carenza di ferro,rame,ipocalcemia• Secondarie a fattori emodinamici:• Iponatriemia• Insufficienza renale acuta• Insufficienza renale cronica
PREVALENZA DI TROMBOSI VENOSA PROFONDA IN PAZIENTI CON SINDROME
NEFROSICA
N Total %
Doppler Andrassey et al (1980) 21 84 25
Clinica Ilach (1982) 3 118 2.5Pohl (1984) 3 59 5.5Cameron (1988) 11 90 12Cameron (2000) 12 191 6
81% venosa 20% arteriosa
• Trombosi venose in corso di sindrome nefrosica:
• Vena profonda della gamba• Vena cava inferiore• Vena cava superiore• vene mesenteriche• Vene sovraepatiche• Seno sagittale
PREVALENZA DI EMBOLIA POLMONARE
N Total %
V/P Scinti Ogg et al (1982) 7 37 19Llach et al (1982) 7 70 10Kuhlmann (1981) 4 26 26Andrassay (1980) 7 80 9TOTALE 25 213 12
Clinica Ogg et al (1982) 2 37 5Cameron (1989) 7 90 8Llach (1982) 0 70 0Kuhlmann (1981) 4 26 15Cameron et al (1997) 15 191 8TOTAL 28 414 7
• FATTORI FISICI– Pazienti allettati– Ipovolemia/emoconcentrazione viscosità ematica ( Ht + fibrinogeno +
alterazioni della funzione endoteliale) (Rabelink et al, 1994)
• ALTERATI LIVELLI DI ZIMOGENI E PRO-FATTORI– Aumento di fattori procoagulanti– Nella popolazione normale fibrinogeno e fattore
VII sono predittivi di malattie vascolari
• ALTERAZIONI DELLA FIBRINOLISI E PROTEINE REGOLATRICI– Fattori che inibiscono la fibrinolisi– Fattori che promuovono la trombosi (AT III
(Kauffman, 1978) ma ,-macroglobulina (Boneau, 1981)
PESO MOLECOLARE E LIVELLI PLASMATICI NELLA SINDROME NEFROSICA DI PROTEINE COINVOLTE NELLA COAGULAZIONE
(da Cameron, 1998)
Cofattori e zimogeni davon Willebrand 840.000 Fattore V 350.000 Fibrinogeno 330.000 Fattore VII 200.000 =Fattori XI, XII, II, X, IX 160-55.000 =
Proteine regolatrici, macroglobulina 840.000 Plasminogeno 81.000 = Protein S 75.000 = AT III 68.000 = Protein C 65.000 =
IMMOBILITÀIPOVOLEMIA
EMOCONCENTRAZIONE
AGGREGAZIONE PIASTRINICA
TROMBOSIARTERIOSA
TROMBOEMBOLISMO
VENOSO ANTITROMBINA III
FIBRINOGENO PROTEINA C MACRO GLOBULINA von WillebrandATEROGENESI
FATTORI DI RISCHIO E CLINICA DELLA TROMBOSI DELLE VENE RENALI(RVT) ASSOCIATA A SINDROME
NEFROSICA
• Fattori di rischio maggiore albumina < 2.0 g/l AT-III
• RVT acuta: dolori al fiancorenomegaliaematuria, piuria creatininarottura del rene, ematoma retroperit.
• RVT bilaterale : infarto renale IRA oligurica
• RVT cronica (adulto): asintomatica creatinina embolia polmonare Fanconi
edema asimmetrico XDP urine varicocele sx
Ipertensione proteinuria sindrome cavale
TROMBOSI DELLE VENE RENALI. ASPETTI DIAGNOSTICI
• Sospettata su base clinica e confermata da imaging
• Ecografia + doppler– Visualizzazione del trombo– Dilatazione vena renale prossimale al trombo dimensione del rene– Focolaio o alterazione parenchimale– Assenza di flusso renale– Assenza di flusso arterioso intraparenchimale telediastolico– Nessuna alterazione particolare
• RMN• Angio - TC
• (Cavografia e Venogramma renale )
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI DELLE VENE RENALI
•Prevenire l’embolia polmonare•Arrestare la propagazione del
trombo•Preservare la funzione renale
TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE
• Terapia anticoagulante – Non indicata nella prevenzione della trombosi – Indicazioni attuali:
a. nella trombosi della vena renaleb. in presenza di altri eventi tromboticic. in presenza di altri fattori di rischio maggiori
– Inizio trattamento con eparina, seguito immediatamente o dopo pochi giorni d anticoagulanti per os
– Resistenza all’eparina: casi di gravi deficit di AT-III. Includere anche anticoagulanti per os
– INR 2.0 3.0– Continuare la terapia fino al termine dello stato di
ipercoagulabilità
EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE
• Si legano e attivanti AT-III inattiva trombina, Fattori IXa e Xa
• 55 pazienti NS trattati per 6 mesi:non evidenza di trombosi, emorragia (Rostoker, 1995)
TERAPIA FIBRINOLITICA
• Esperienza limitata a casi clinici (Urokinasi,Strptokinasi). Non studi controllati
• Possibile uso di rTPA locale in caso di inefficacia della terapia anticoagulante (Lans, AJKD, 1988)
100
250
400
550
C NS NS+LPD
Pla
sma fi
bri
nogen m
g/dL *
*#
0
2
4
6
8
C NS NS+LPD
*
*#
Fib
rin
og
en
AS
R g
/1.7
3 m
2/d
ay
EFFETTI DELLA DIETA IPOPROTEICA SUL TURNOVER DEL FIBRINOGENO NEI PAZIENTI CON SINDROME
NEFROSICA (Giordano et al, AJP, 2001)
CONSEGUENZE METABOLICHE DELLA SINDROME NEFROSICA
• Ipercoagulabilità• Iperlipidemia• Infezioni•Bilancio proteico negativo• Insufficienza renale acuta• Insufficienza renale cronica
IPERLIPEMIA IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA
Colesterolo totale VLDL
IDL
LDL
Lp (a)
Trigliceridi totali
HDL variabile. Riduzione alcune frazioni HDL3 e HDL 2
Elevate apoproteine B,C ed E. Normali Apo AI e A II(HDL)
LDL Apo B100 TURNOVER IN NEPHROTIC SYNDROME
FC
R o
f LD
L a
po B
100
[%
hr]
AS
R o
f LD
L a
po B
10
0 [
mg
/kg
/day]
Patients Controls Patients Controls
VLDL Apo B100 catabolism in nephrotic syndrome
0
10
20
30
Nephrotic Controls
0
100
200
300
400
500
0 10 20 30 40 50
FCR of VLDL apo B100 % hr
Pla
sma V
LD
L a
po B
100
mg/lite
rs
( Sain van der Velder et al, KI, 1998)
FATTORI DI RISCHIO PER L’ATEROSCLEROSI
(da Glass et al, Cell, 2001)Nella popolazione Presenti nella generale sindrome nefrosica
Aumenti LDL e VLDL Riduzione HDL -Aumento lp (a) Ipertensione PDiabete mellito PSesso maschile PAumento dell’omocisteina -Aumento fibrinogeno Sindrome metabolica PResistenza insulinica PObesità PFumoCarenza di esercizioDieta ricca di grassiAgenti infettivi P
CORONAROPATIE E SINDROME NEFROSICA
(da Ordonez et al, KI, 1993)
NS CONTROLLI RR
Infarto miocardio 14.9 2.6 5.8
Infarto + Angina 19.2 5.4 3.2
Infarto + Angina + ECG 25.2 8.9 3.1
Morti (CHD) 6.3 1.9 2.8
ABSOLUTE SYNTHESIS / SECRETION-RATE OF ALBUMIN, FIBRINOGEN AND VLDL Apo B100 IN
PATIENTS WITH LOW-GRADE NEPHROTIC PROTEINURIA
0
15
30
Gra
ms
per
day
Controls Proteinuria
ALBUMIN FIBRINOGEN VLDL-Apo B100
*
* NS
(From Zanetti et al, AJP, 2001)
0
10
20
30
40
50
10 15 20 25 30 35
Oncotic pressure (mmHg)
Alb
um
in in F
SR
(%
/day)
• VLDL hanno proprietà aterogene e aumentano il rischio di eventi coronarici (Alanpovic et al, 1997)
• Lipoproteine ricche in trigliceridi possono contribuire alla progressione della malattia renale
TRIGLICERIDI E RISCHIO ATEROSCLEROTICO IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA
LIPID ABNORMALITIES IN NEPHROTIC SYNDROME
Circulating lipids
VLDL
IDL
LDL
HDL
HDL3
HDL2
Liversynthesis
Liversecretion
LCAT
=
Deposition in tissues
Catabolism
Oxidized LDL
Atherosclerosis
Urine clearance
Removal by liver
STATINE E TRATTAMENTO DELLA IPERLIPEMIA IN CORSO DI SINDROME
NEFROSICA
Studi Paz. Mesi Col LDL HDL TG %Lovastatina
20-80 mg 9 82 2-24 -35 -40 NS -22
Simvastatina
40 mg 7 105 3’-6 -36 -41 NS -25
Pravastatina
40 mg 2 26 6 -30 --28 NS -19
INFEZIONI
Peritoniti, polmoniti,meningiti, più frequentemente in età pediatrica
Pneumococco, Streptococco, Hemophilus, Klebsiella
Fattori predittivi di peritonite nei bambini:Età, ipoalbuminemiaSe albumina <1.5 g/dl RR 9.8 (Hingorani 2002)
Ogi et al (AJKD 1994):109 paz con NS per 9,5 mesi.
Episodi infettivi (Sepsi, ARDS, Polmonite,Tubercolosi, UTI,Enterocolite) in 16 paz (19%)
Prevalentemente infezioni da Gram - Rischio correlato con: durata della NS,albuminemia, immunoglobuline,
creatininemia, terapia steroideaSe IgG < 600 mg/dl RR 6.74Se Creat >2.0 mg/dl RR 5.31Se steroidi/immunodepressori RR 10.96
IGF-I AND IGF BINDING PROTEINS IN NEPHROTIC CHILDREN ( Hoffman et al, KI, 1997)
0
50
100
150
200
g/m
l
0
0,5
1
1,5
2
2,5
mg/l
IGF-1 IGFBP-1 IGFBP-2
Controls Nephrotic
*
*
METABOLISMO DELLE PROTEINE MUSCOLARI NEI PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA
(Garibotto et al, JASN, 2000)
*-15
0
15
30
45
DEGRADAZIONE SINTESI BILANCIO NETTO
*
*
Controlli Sindrome nefrosica
EFFETTO DELL’INFUSIONE DI ALBUMINA SULLA SUA CAPTAZIONE MUSCOLARE NEI PAZIENTI CON
SINDROME NEFROSICA
0
1
2
3
4
5
g/d
l
0
3
6
9
mg/m
l
Base Infusione
ALBUMINEMIA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI ALBUMINA
*
*
EFFETTO DELL’INFUSIONE DI ALBUMINA (120 min) SUL TURNOVER PROTEICO MUSCOLARE IN CORSO DI
SINDROME NEFROSICA
-10
0
10
20
30
40
50
nm
ol/
min
x 1
00 m
l
Base Infusione
PROTEOLISI PROTEOSINTESI
*
*
Molecular radius [Angstroms]
Fra
cti
on
al cle
ara
nce
• High protein diet Low protein diet
0
1
2
3
4
5
6
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Proteinuria g/ 24-h
Rate
of decl
ine l/m
mol/
year
• Proliferative• Membraneous• Membranoproliferative
Williams et al, AJM, 1954)
Glomerulonephritisr= 0.73p= <0.0001
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