chop療法の実際」「chop療法の実際」 主催：福岡大学病院腫瘍センター...

「CHOP療法の実際」

主催： 福岡大学病院腫瘍センター

共催： 福岡市薬剤師会

福岡地区勤務薬剤師会

2011年6月15日

悪性リンパ腫とは、リンパ球が“がん”化して増殖し、腫瘤を形成

する悪性腫瘍の総称である。

リンパ節、胸腺、脾臓、扁桃、腸管のパイエル板などリンパ組

織に発生することが多いが、皮膚、脳、鼻腔、胃、骨、乳腺な

ど全身のあらゆる組織から発生する。

日本人の罹患率は人口10万人あたり6～8人で、高齢になるほ

ど罹患率は高くなる。

悪性リンパ腫とは？

腫瘍性のリンパ球が増加するのに伴い正常リンパ球が減少し、

免疫力が低下して様々な感染症を合併する。

細胞性免疫が低下した時に感染症を起こす微生物は、ウイルス、

結核、真菌、ニューモシスティス、トキソプラズマなど多岐に

わたる。

リンパ腫の進行にともない発熱、盗汗、体重減少などの全身症状

（B症状）を来たす。

悪性リンパ腫の症状

診断には、腫大しているリンパ節もしくは病変を生検して病理

組織検査を行うことが必須である。

ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、T/NK細胞リンパ腫に大別さ

れる（後者2つを合わせて非ホジキンリンパ腫と呼ぶ）。

日本人はB細胞リンパ腫が70%（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫

が35%、濾胞性リンパ腫が7%）、T/NK細胞リンパ腫が25%、

ホジキンリンパ腫が5%を占める。

悪性リンパ腫の診断

化学療法および放射線療法が中心である。

ホジキンリンパ腫に対する標準化学療法はABVD療法（ドキソル

ビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）。

非ホジキンリンパ腫に対する標準化学療法はCHOP療法（シクロ

ホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）。B細

胞リンパ腫には、リツキシマブを併用した治療（R-CHOP療法）

を行う。

悪性リンパ腫の治療

ホジキンリンパ腫

B細胞リンパ腫

低悪性度

Indolent

中悪性度

Aggressive

高悪性度

Very aggressive

リンパ形質細胞性リンパ腫

辺縁帯リンパ腫

MALTリンパ腫

濾胞性リンパ腫(grade 1,2)

マントル細胞リンパ腫

濾胞性リンパ腫(grade 3)

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

リンパ芽球性リンパ腫

バーキットリンパ腫

T/NK細胞リンパ腫

低悪性度

Indolent

中悪性度

Aggressive

高悪性度

Very aggressive

菌状息肉症

成人T細胞白血病(慢性型)

末梢T細胞性リンパ腫

血管免疫芽球性リンパ腫

未分化大細胞型リンパ腫

節外性NK/T細胞リンパ腫

リンパ芽球性リンパ腫

成人T細胞白血病(急性型

・リンパ腫型)

悪性リンパ腫の分類

CHOP療法

シクロホスファミド 750 mg/m2 点滴静注 day 1

ドキソルビシン 50 mg/m2 静注 day 1

ビンクリスチン 1.4 mg/m2 静注 day 1

プレドニゾロン 100 mg/body 内服（静注） days 1-5

21日間隔で、6-8コース繰り返す

Fisher RI, N Engl J Med 328, 1002, 1993

中悪性度（aggressive）リンパ腫に対する標準治療は、CHOP療法である

CHOP療法よりも多くの抗がん薬を併用した強力化学療法レジメンが開発されたが、

治療成績は同等で、副作用はCHOP療法が最も少なかったため、CHOP療法が中等

度悪性群リンパ腫に対する標準療法となった。

全生存率

The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project.N Engl J Med 329, 987, 1993

全生存率 Overall survival

中悪性度（aggressive）リンパ腫に対するCHOP療法の治療成績は、国際予後指標（IPI）により層別化できる

予後丌良因子

① 年齢＞60歳

② 血清LDH値＞正常値

③ 全身状態（PS）が2～4

④ 臨床病期がⅢまたはⅣ

⑤ 節外病変の数＞1ヵ所

⇩

0-1点 Low (L)

2点 Low-intermediate (LI)

3点 High-intermediate (HI)

4-5点 High (H)

国際予後指標；International Prognosis Index（IPI）

Years

吐き気

食欲低下

便秘

高血糖

不眠

ビンクリスチン

シクロホスファミドﾞ

ドキソルビシン

プレドニゾロン

CHOP療法

好中球が減少して

感染症（発熱）を起こす

10-14日目ごろ

手足のしびれ

ビンクリスチン

1-2ヵ月過ぎから

心臓の動きの低下

ドキソルビシン

ドキソルビシンの総投不量が増えると発生率が高くなる

脱毛

2-3週過ぎから

シクロホスファミドﾞ

ドキソルビシン

1週目 2週目 3週目

CHOP療法の副作用

吐き気

食欲低下

便秘

高血糖

不眠

ビンクリスチン

シクロホスファミドﾞ

ドキソルビシン

プレドニゾロン

CHOP療法

好中球が減少して

感染症（発熱）を起こす

10-14日目ごろ

手足のしびれ

ビンクリスチン

1-2ヵ月過ぎから

心臓の動きの低下

ドキソルビシン

ドキソルビシンの総投不量が増えると発生率が高くなる

脱毛

2-3週過ぎから

シクロホスファミドﾞ

ドキソルビシン

約3週（21日）で好中球数

は正常に回復する

↓

21日間隔で治療を行う

1週目 2週目 3週目

CHOP療法の副作用

Pettengell R, Ann Hematol 87, 429, 2008

Dose intensity（DI）＝ 単位時間当りの薬剤投不量（mg/m2/週）

Relative dose intensity（RDI）＝ 標準治療のDIに対する実際に投不したDIの割合

CHOP療法を受けたリンパ腫患者289人において、Relative dose intensityが90%

を超えている患者に比べて、90%以下の患者の全生存率は、有意に低かった。

悪性リンパ腫に対するCHOP療法では、治療強度（Relative dose intensity）が低くなると、治療成績が低下する

リツキシマブ（抗CD20モノクローナル抗体）

リツキシマブは、成熟B細胞およびB細胞リンパ腫細胞の表面に発現している

CD20というタンパク質を標的として結合する。免疫細胞は、リツキシマブ抗体

を「侵入者」と認識し、抗体が付着しているリンパ腫細胞を攻撃、破壊する。

B細胞以外の造血細胞および非造血組織は、CD20タンパク質を持たないため

リツキシマブにより攻撃されない。

攻撃

免疫細胞NK細胞単球好中球

CD20抗原

Ｂ細胞リンパ腫

リツキシマブ

Coiffier B, N Engl J Med 346, 235, 2002

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する標準治療は、リツキシマブ併用CHOP（R-CHOP）療法である

高齢（60～80歳）びまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者に対する初回治療

として、リツキシマブ併用CHOP療法はCHOP療法よりも優れた治療効果が

期待できる。

リツキシマブ 375 mg/m2 点滴静注 day 1

シクロホスファミド 750 mg/m2 点滴静注 day 2

ドキソルビシン 50 mg/m2 静注 day 2

ビンクリスチン 1.4 mg/m2 静注 day 2

プレドニゾロン 100 mg/body 内服（静注） days 2-6

21日間隔で、6-8コース繰り返す

R-CHOP療法

Sehn LH. Blood 109, 1857, 2007

全生存率 Overall survival予後丌良因子

① 年齢＞60歳

② 血清LDH値＞正常値

③ 全身状態（PS）が2～4

④ 臨床病期がⅢまたはⅣ

⑤ 節外病変の数＞1ヵ所

⇩

0点 Very Good

1-2点 Good

3-5点 Poor

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するR-CHOP療法の治療成績は、Revised IPIにより層別化できる

Revised International Prognosis Index（R-IPI）

抗がん薬治療を行う場合、最も問題となる用量規定因子は骨髄抑制。

特に好中球数が減少すると、固形腫瘍では10～50%、血液腫瘍では

80%以上の頻度で発熱が起こる。

好中球減少時に発熱すると、急速に重症化して死に至る危険が高い。

感染巣や原因微生物を同定できる確率は20～30%で、発熱の原因は

丌明であることが多いが、発熱後直ちに広域の抗菌薬を投不すると症

状が改善し、致死率が低下することが経験的に知られている。

発熱性好中球減少症（Febrile neutropenia, FN）という病名が提唱され、

1990年にアメリカ感染症学会（IDSA）を中心にFNのマネージメン

トに対するガイドラインが作成された。

発熱性好中球減少症

発熱性好中球減少症

＜定義＞

好中球数が500/μL未満、あるいは1,000/μL未満

で近日中に500/μL未満に減少する可能性がある状態

で、1回の腋窩温37.5℃以上（口腔内温38℃以上）の

発熱を生じた場合。

発熱時のリスクを判定するためのMASCCスコアリングシステム

危険因子 スコア

症状（次の中から1つ選ぶ）

症状なし 5

軽度の症状 5

中等度の症状 3

低血圧なし 5

慢性閉塞性肺疾患なし 4

固形腫瘍／真菌感染の既往のない血液疾患 4

脱水なし 3

発熱時外来 3

60歳未満 2

• 重篤な感染症に移行する危険因子7項目について、該当する因子の点数

を加える（全26点）。

• 21点以上は低リスク群、20点以下は高リスク群として対処する。

Klastersky J. J Clin Oncol 18, 3038, 2000

発熱性好中球減少症

低リスク 高リスク

経口抗菌薬治療 静注抗菌薬の単剤治療

静注抗菌薬の併用治療

シプロフロキサシン＋

アモキシシリン／クラブサン酸

3～5日後に再評価

レボフロキサシン

または

セフェピム

カルバペネム

タゾバクタム／ピペラシリン

左記の静注抗菌薬＋アミノグリコシドまたは

または

発熱性好中球減少症のマネジメント

Masaoka T. Clin Infect Dis 39, S49, 2004

HBs抗原陽性の患者に化学療法を行うと、急激なHBVの再活性

化が起こり致死的な肝障害に至ることがある。HBs抗原陽性の

場合は、核酸アナログ（エンテカビル）の予防投不を行う。

リツキシマブ、副腎皮質ステロイドを併用した化学療法など免

疫抑制効果の強い治療を行うと、HBs抗原陰性、HBc抗体陽性

（HBs抗体陽性）で、従来は既往感染と考えられていた症例で

HBVの再活性化が起こる（de novo B型肝炎）。

de novo B型肝炎は劇症化する頻度が高く、死亡率も高いた

め、HBV-DNAの定量を行い陽性であれば核酸アナログの予防投

不を行う。陰性であればHBV-DNAを毎月測定し、陽性化し

た時点で核酸アナログの予防投不を開始する。

B型肝炎の再活性化

坪内博仁. 肝臓 50, 38, 2009

免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎ガイドライン

細胞性免疫（T細胞の機能）が低下した患者では、サイトメガロ

ウイルス、ニューモシスティス、抗酸菌、真菌など、健常人には病気

を起こさないような病原性の弱い微生物でも感染症を発症する

（日和見感染症）。

細胞性免疫が低下した時に起こる日和見感染症

細胞性免疫が低下する病態

後天性免疫丌全症候群（AIDS）、成人T細胞白血病（ATL）

同種造血幹細胞移植（骨髄移植）、臓器移植

悪性リンパ腫、急性リンパ性白血病などリンパ性疾患

免疫抑制療法（副腎皮質ステロイド、メトトレキサート、シクロ

ホスファミド、インフリキシマブなど）

ニューモシスティス肺炎予防として

ST合剤（バクタ） 1日1錠 分1内服 毎日

（1日2錠 分2内服 週3日）

（1日4錠 分2内服 週2日）

潜在性結核（結核の既往のある）患者に対して

イソニアジド 300 mg 分1内服 毎日

日和見感染症の予防

リツキシマブ併用CHOP療法を受けた悪性リンパ腫患者では、

日和見感染症が起こる危険が高い。ニューモシスティス肺炎およ

び結核の再活性化を予防する目的で、以下の投薬を行う。

CHOP療法は、非ホジキンリンパ腫に対する標準治療である。B細胞リンパ

腫には、リツキシマブを併用した治療（R-CHOP療法）を行う。

良好な治療成績を得るためには、治療強度（Relative dose intensity）

を高く保った治療を行うことが重要である。

最も問題となる副作用は、発熱性好中球減少症（Febrile neutropenia）

である。好中球減少時に発熱した場合は、直ちに抗菌薬治療を開始する。

R-CHOP療法を行うと、B型肝炎の再活性化が起こる危険がある。日和

見感染症にも注意が必要である。

悪性リンパ腫に対するCHOP療法のまとめ