curso sÍntesis orgÁnica -...

CURSO SÍNTESIS ORGÁNICA

Organic Synthesis: Strategy and Control

By Paul Wyatt, Stuart Warren

ISBN-13: 9781118681442

Wiley, John & Sons, Incorporated, 2013

Organic Synthesis: The Disconnection

Approach

By Stuart Warren, Paul Wyatt

ISBN-13: 9781119965534

Wiley, 2011

Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach

By Stuart Warren, Paul Wyatt

ISBN-13: 9781119965558

Wiley, 2011

Organic Synthesis: Concepts and Methods / Edition 3

By Jurgen-Hinrich Fuhrhop, Guangtao Li, E,J, Corey, Gustav Penzler

ISBN-13: 9783527302734

Wiley, 2003

BIBLIOGRAFÍA

Classics in total synthesis : targets, strategies, methods.

Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. (1996). VCH. ISBN 3-527-29284-5.

The Logic of Chemical Synthesis / Edition 1 By E. J. Corey, Xue-Min Cheng. ISBN:0471115940, Wiley, 1995

Modern Methods of Organic Synthesis / Edition 4 By W. Carruthers, Iain Coldham ISBN-13; 9780521778305, 2010. Ed. Cambridge University Press

EVALUACIÓN

Examen parcial + 1.5 puntos por tareas entregadas

LAS TAREAS SE ENTREGAN A LA SIGUIENTE CLASE

3 EXÁMENES PARCIALES

NO SE ACEPTAN TAREAS YA CALIFICADAS Y ENTREGADAS AL

4ª CALIFICACIÓN ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DE

UNA MOLÉCULA OBJETIVO

SÍNTESIS ORGÁNICA INTRODUCCIÓN

La síntesis orgánica es la construcción planificada de moléculas orgánicas mediante reacciones químicas. La síntesis de compuestos orgánicos se ha convertido en uno de los ámbitos más importantes de la química orgánica.

Vitamina B12

Periplanona-B

Feromona de la

cucaracha

Flutriazol Fungicida

Deltametrina piretroide insecticida y acaricida

De gran uso en el mercado de los insecticidas

(S)-L-(-)-DOPA Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Se hace uso de una hidrogenación catalítica durante su síntesis comercial

Hay dos campos de investigación principales dentro del campo de la síntesis orgánica: • la síntesis total • la síntesis parcial Se diferencian por el origen y complejidad de los precursores químicos utilizados.

Las materias primas son, en general, compuestos derivados del petróleo, de estructura simple

SÍNTESIS PARCIAL

SÍNTESIS TOTAL

Las materias primas son productos naturales de estructura más compleja.

Objetivos 1) Llevar a cabo la síntesis de productos naturales que presentan un especial interés.

Taxol Un antitumoral

2) Llevar a cabo la síntesis de compuestos para su aprovechamiento en diferentes campos como el farmacéutico, la industria alimentaria, colorantes, plaguicidas, etc.

Objetivos

Fluoxetina (Prozac) Un antidepresivo.

3) La síntesis de compuestos para el estudio de propiedades físicas o químicas (investigación básica)

Objetivos

Síntesis de moléculas interesantes

Las moléculas objetivo pueden ser compuestos con propiedades artísticas o antropomorficas …

NanoPutianos

Nanoatleta Nanopilgrim Nanogreenbeteret (boina verde)

Nanomonarca Nanotexano

Nanochef Nanobaker Nanoescolar

Nanoguasón

TIPOS DE SÍNTESIS ORGÁNICA

SÍNTESIS ORGÁNICA

SÍNTESIS ORIENTADAS A LA DIVERSIDAD (QUÍMICA COMBINATORIA)

LIBRERÍAS DE FARMOQUÍMICOS

LIBRERÍAS DE CATALIZADORES

SÍNTESIS ORIENTADAS A MOLÉCULAS OBJETIVO (SÍNTESIS

TOTALES)

PRODUCTOS NATURALES

DISEÑO DE MOLÉCULAS

MOLECULAS PARA MATERIALES

MOLECULAS INTERESANTES

CANDIDATOS PARA FARMOQUÍMICOS

MÉTODOS ORIENTADOS A SÍNTESIS

(METODOLOGÍA SINTÉTICA)

REACTIVOS

ESTRATEGIAS

CATALIZADORES

TÁCTICAS

Síntesis orgánica actual

Síntesis ideal

Materias primas

Comercialmente

accesibles

Síntesis

Económicamente aceptable Costo de materiales (la ruta más barata) Novedosa (patentable)

Medio ambientalmente aceptable Evitar la problemática de los residuos (ruta sostenible). Evitar la generación de intermediarios tóxicos (la ruta menos tóxica)

Segura Evitar los procedimientos de riesgo (ruta más segura)

Robusta Que se pueda escalar con facilidad, procedimientos reproducibles

Eficiencia alta Simple, con alto rendimiento, convergente pocos papsos)

QUÍMICA SOSTENIBLE

NUEVAS MOLÉCULAS ORGÁNICAS

CIENCIA DE MATERIALES

BIOLOGÍA

MEDICINA

FÍSICA NANOTECNOLOGÍA

LA QUÍMICA ORGÁNICA SE DIRIGE E INTERACTUA CON OTRAS DISCIPLINAS

Tipos de síntesis

Síntesis total

Una síntesis total es la síntesis química de moléculas orgánicas complejas partiendo de moléculas simples comercialmente asequibles, habitualmente derivadas del petróleo. En una síntesis lineal existen una serie de pasos que se llevan a cabo uno tras otro hasta que se obtiene la molécula objetivo. Esto es a menudo adecuado para una estructura simple. A los compuestos químicos producidos en cada paso se les denomina intermedios sintéticos.

APLICACIONES INDUSTRIALES Fungicida FLUTRIAFOL

AstraZeneca

molécula objetivo

intermedios sintéticos

SÍNTESIS LINEAL

Rendimiento 76% Flexibileno

Rendimiento 52%

Rendimiento 83% Rendimiento 78%

Para moléculas más complejas una síntesis convergente es con frecuencia preferible. Esto es así cuando varias "piezas" (intermedios clave) del producto final son sintetizadas separadamente y a continuación unidas, a menudo cerca del final del proceso de síntesis.

síntesis convergente

Síntesis parcial o semisíntesis

Tipos de síntesis

Síntesis donde se parte de un producto natural, que no ha sido previamente sintetizado, sino extraído y purificado de organismos por métodos de separación de mezclas, que sí es fácilmente accesible. Se usa cuando es una alternativa mejor a una síntesis total. Un ejemplo sería la síntesis del LSD (TAREA).

Aproximación directa asociativa

El químico reconoce directamente dentro de la estructura de la molécula objetivo un número de subunidades estructuras fácilmente accesibles, las cuales se unen en forma apropiada usando reacciones estándar

En la síntesis de péptidos, se pueden reconocer con facilidad en forma inmediata. Sin embargo, el llevar a cabo dicha síntesis en el laboratorio puede llegar a ser uno de los temas más arduos con las cuales se enfrenta un químico orgánico

Historia de la síntesis orgánica en un vistaso

Era pre Segunda Guerra Mundial

Terpineol (Perkin, 1904) Tropinona (Robinson, 1917)

Premio Nobel de Química (1947)

Haemina (Fischer, 1929) Premio Nobel de Química

(1929)

Clorhidrato de Piridoxina

(Folkers, 1939)

Las síntesis antiguas, se basaban en la disponibilidad de las materias

primas que contenían una porción importante de la estructura atómica final.

Estas síntesis del Siglo XX dependían del conocimiento de reacciones

adecuado para formar moléculas policíclicas y en la planificación detallada

de encontrar una manera aplicar estos métodos

La Era Corey (1960–1990)

El logro del método de Corey en la síntesis total, fue marcado por dos

elementos distintivos: el análisis retrosintético y el desarrollo de nuevos

métodos de síntesis como parte integral de la aproximación, a pesar de

que Woodward (consciente o inconscientemente) debió hacer uso de

tales prácticas

Longifoleno ( 1961)

Prostaglandina F2a

( 1969)

Eritronólido B ( 1975)

(+)-Biotina ( 1988)

El diseño de una síntesis se basa en el análisis retrosintético, que es un enfoque del diseño de síntesis aportado por el químico estadounidense Elías James Corey.

Con esta técnica el diseño de la síntesis se planifica hacia atrás partiendo desde el producto final hasta llegar a unos compuestos de partida asequibles, mediante una secuencia de pasos lógicos donde cada vez las estructuras precursoras son más sencillas.

Diseño de la síntesis

Análisis retrosintético Desconexiones

Fostriecina (Cl-920)

Un sintón se define como una unidad estructural, sin ser una molécula pero que está íntimamente relacionada con una reacción sintética.

ANÁLISIS RETRO SINTÉTICO

Propuso en 1967 que la palabra sintón fuese usada para denominar un bloque de construcción en síntesis de una manera más sencilla que nombrarles "estructuras de fragmentación retrosintética".

Elias James Corey 1928 –

Premio Nobel de Química 1990

Una gran cosa es ser capaz de

razonar hacia atrás . Eso es un

logro muy útil, y uno muy fácil, pero

la gente no lo practica mucho

". . . the grand thing is to be able to reason backwards. That is a very useful accomplishment, and a very easy one, but people do not practice it much." Sherlock Holmes, in "A Study in Scarlet"

"The end is where we start from...." T. S. Eliot, in "The Four Quartets"

El fin es de donde partimos ..

"...even in the earliest stages of the process of simplification of a synthetic

problem, the chemist must make use of a particular form of analysis which

depends on the interplay between structural features that exist in the target

molecule and the types of reactions or synthetic operations available from

organic chemistry for the modification or assemblage of structural units. The

synthetic chemist has learned by experience to recognize within a target

molecule certain units which can be synthesized, modified, or joined by known

or conceivable synthetic operations...it is convenient to have a term for such

units; the term "synthon" is suggested. These are defined as structural units

within a molecule which are related to possible synthetic operations... a synthon

may be almost as large as the molecule or as small as a single hydrogen; the

same atoms within a molecule may be constituents of several overlapping

synthons..."

from "General Methods for the Construction of Complex Molecules"

E. J. Corey, Pure Appl. Chem. 1969, 14, 19

" Por mi parte, no voy a ocultar mi esperanza, al contrario de lo que podría pensarse

aunque puede ser el espíritu práctico del día, que la síntesis por su propio bien

continuará. En la síntesis orgánica hay emoción, aventura, desafío y puede haber gran

arte. Esto por si mismo debería ser suficiente. La química orgánica será más triste

cuando ninguno de sus practicantes respondan a estos estímulos " .

"I for one will not conceal my hope, contrary though it may be to the often too narrowly utilitarian spirit of the day, that synthesis for its own sake will continue. There is excitement, adventure, and challenge, and there can be great art, in organic synthesis. These alone should be enough, and organic chemistry will be sadder when none of its practitioners are responsive to these stimuli." R.B. Woodward in "Perspectives in Organic Chemistry", 1956

¿Hay alguna estrategia estándar para analizar cualquier

molécula objetivo?

¿Hay alguna manera preferencial a proceder?

No exactamente, la libertad, la imaginación y el riesgo son

palabras comunes en síntesis orgánica, es una actividad

heurística (hallar, inventar, el arte o la ciencia del

descubrimiento) y de alguna manera artística, en el que

conceptos como la belleza o elegancia a menudo aparece

CEREBRO

PARTE IZQUIERDA

CEREBRO

PARTE DERECHA

Intuición

Análisis

Organización

Conocimiento /

hechos

Detalle

Matemáticas &

ciencia

Táctica Estrategia

Lógica

Emoción

Espiritualidad

Creencia

Panorama

Arte / música

El objetivo final de Síntesis Orgánica es ensamblar un

compuesto orgánico (molécula objetivo) a partir de materiales

de partida fácilmente disponibles y reactivos de la manera más

eficiente. Este proceso suele comenzar con el diseño de un

plan sintético (Estrategia)

Molécula objetivo (TGT, de target)

El compuesto final deseado.

Definiciones

Vitamina B12

Periplanona-B

Feromona de la

cucaracha

Definiciones

Desconexión Es un proceso mental, imaginario donde se rompen enlaces

de una forma lógica dando lugar a fragmentos o sintones.

Una desconexión se puede considerar lógica si:

• Existe un mecanismo de "reconexión" razonable.

• Conduce a fragmentos relativamente estables.

• Representa la mayor simplificación posible.

Igualmente nada impide recurrir durante el análisis a

desconexiones aparentemente ilógicas si se consideran

útiles.

La flecha equivaldría a la expresión: “proviene de".

Transformada

Definiciones

Exactamente lo contrario de una reacción. Es una operación retrosintética

imaginaria a través de la cual se transforma la molécula objetivo en una molécula

precursora de una manera tal que los enlaces se reformen (o rompan) por

reacciones sintéticas razonables

Reacción: A B

Transformada: B A

Las instrucciones, paso a paso, para realizar una operación

retrosintética

Algoritmo de Estrategia

Objetivo de este curso

Retrón

Elemento estructural necesario para poder llevar a cabo una cierta

transformada (o desconexión).

" Retron: es el elemento subestructural mínimo en una estructura

objetivo que es clave para la aplicación directa de una transformada

para generar un precursor sintético " from E. J. Corey and X.-M. Cheng, "The Logic of Chemical Synthesis", 1989

Transformada: operación inversa en el sentido retrosintético

Retrón

Flechas de retrosíntesis

Sintón

Fragmento, idealizado, de la molécula. El compuesto orgánico (o reactivo) equivalente al sintón sería su equivalente sintético.

equivalente sintético

sintón

Corey definió al sintón en 1967 como: unidades estructurales

dentro de una molécula que se relacionan con posibles

operaciones sintéticas o unidades que se pueden formar y/o

ensamblar por medio de operaciones sintéticas concebibles

Corey, E. J. Pure & Appl. Chem. 1967, 14, 19.

.. Pero después, el mismo evita usar este término y utiliza

precursor sintético en lugar del anterior.

Corey, E. J. The Logic ...; Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1990, 1320

Sin embargo, el concepto sintón fue fácilmente arraigado en el

lenguaje sintético y hoy en día es común su uso.

Teniendo en cuenta que las reacciones sintéticas más comunes son del

tipo polar, las que pueden ser vistas como la combinación de:

1) Un sintón que posea un átomo de carbono (electronegativo)

polarizado negativamente, o donador de electrones, d.

2) Con otro sintón que posea un átomo de carbono (electropositivo)

polarizado positivamente, o aceptor electrones, a.

Los sintones están numerados (d0 , d1 , d2 , ... o a0 , a1, a2 , .... ) con

respecto a las posiciones relativas de un grupo funcional (FG) y el sitio

de reacción

Sintones polares se han clasificado

Sintones donadores 0

Sintones " d "

Tipo Ejemplo Equiv. Sint. Grupo funcional

Sintones " a "

Tipo Ejemplo Equiv. Sint. Grupo funcional

Sintones donadores

Sintón Equivalente (s) sintético (s) Sintón Equivalente (s) sintético (s)

(C=O enmascarado)

Reformasky

Sintones aceptores

Sintón Equivalente (s) sintético (s) Sintón Equivalente (s) sintético (s)

(C=O enmascarado)

Sintones a1 Especies equivalentes

Las iminas están muy relacionadas con aldehídos, pero muestran una baja reactividad

Las sales de iminio se prepararn con facilidad (i.e. Mannich) y son muy reactivas

Friedel-Crafts Vilsmeier-Haack X = Cl, Oac, SR’, OR’

Sintones naturales Equivalente sintético

Alquilo, alílico o bencílico

Vinilo o arilo Vinilo o arilo

Alquilo, alílico o bencílico

Alquilo, alílico o bencílico O Cuprato para adición de Michael

O Cuprato para adición de Michael

Es frecuente el uso de acetoacetato de metilo o malonato de dimetilo como materias primas

RONa a partir de ROH

RSNa a partir de RSH

Sintones no naturales Equivalente sintético

Anión acilo

Homoenolato

SeO2 o dimetildioxirano

RSCl o RSSR

Después reducción (LiAlH4 o H2/Pd-C)

(C=O enmascarado)

O2+ o HO+

"Retron", termino propuesto por EJ Corey, se puede utilizar para referirse a

una porción particular de una molécula que indica lo que la transformada

retrosintética ( lo contrario de una reacción sintética en sentido directo ) se

puede utilizar para reducir la complejidad estructural. Así, por ejemplo,

acetoacetato de etilo presenta el Retron (es decir, el 1,3 -dicarbonilo) para

una transformada de una condensación de Claisen.

"Sinton" se utiliza en el "método de desconexión " ó retrosíntesis , y se

refiere a los fragmentos imaginarios que resultan de romper un enlace

heterolíticamente . Los sintones que resultan de desconectar

acetoacetato de etilo en el enlace entre el carbono 2 y 3 y dando ambos

electrones carbono 2 son un catión de acilio y un anión enolato . Estos

sintones se sustituyen por "equivalentes sintéticos " o "precursores" en la

síntesis hacia adelante , es decir, dos moléculas de acetato de etilo

Molécula objetivo Retrón Transformada Materias primas

Molécula objetivo (TGT)

Retrón Transformada Precursores

(materias primas)

Adición ionica a C=O

Reacción aldol

Reacción Michael

Anillación de Robinson

Rearreglo de Claisen

Molécula objetivo (TGT)

Retrón Transformada Precursores (materias primas)

Oxidación alílica

O-Metalación y

carboxilación

cis-hidroxilación y dihidroxilación de

Sharpless

Epoxidación de Sharpless

Molécula objetivo Retrón Transformada Precursores sintéticos

¿CUÁL SERÍA EL RETRÓN PARA LAS SIGUIENTES MOLÉCULAS?

Hidrogenación catalítica

Reacción de Simmons-Smith

Árbol retrosintético

Representación gráfica en forma de árbol de varias de las posibles rutas retrosintéticas.

Sintón

Equivalente sintético O

Árbol TGT = extensión infinita de ramificaciones

Árbol retrosintético

El primer principio de la planificación retrosintética: estrategias

convergentes son las estrategias más eficientes para el ensamblado

(unión) de moléculas complejas

El poder de la síntesis convergente

Considere una secuencia de tres pasos:

Si el rendimiento promedio de cada uno es del 90 %,

¿Cuál será el rendimiento global?

Rendimiento global: 73 % Se pierde ¼ de material

Si consideramos 70 % (más realista) en cada paso, Se obtendrán al final un rendimiento global de

Rendimiento global: 34 % Se pierde 2/3 de material

Si la secuencia constara de 15 pasos y si consideramos 70 % de rendimiento para cada paso:

Rendimiento global: 47 % Se pierde 999/100 de material

Esto significaría que se necesita empezar con 1000 veces del material que se necesita

SELECTIVIDAD

Regioselectividad (en cual sitio de la molécula)

Favorecido

Regioisómeros

SELECTIVIDAD

Quimioselectividad (en cual grupo de la molécula)

Favorecido TIENE 2 ENLACES p

SELECTIVIDAD

Diastereoselectividad (cual diastereoisómero)

Favorecido

Diasterómeros

Enantiómeros

SELECTIVIDAD

Enantioselectividad (cual enantiómero)

¿Qué esta descrito en la literatura?

¿Qué tan cercana es la analogía a la reacción que se quiere hacer?

1 hora en la biblioteca = 1 mes en el laboratorio

Exacto vs. Cercano

Si se acerca, considere: • FG • tamaño del anillo • Sustituyentes • estereoquímica Todo puede afectar el resultado

• Residuo generados

• Costo

• Toxicidad

• Contaminantes

• Seguridad

• Escala

• Materiales de partida disponibles

• Cuestiones de propiedad intelectual

Estrategia para el ensamblaje de compuestos cíclicos

Ciclización

Anillación

Cicloadiciones concertadas

Anillación no concertada «un sola operación»

Estrategias de anillación en varios pasos

LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER

Our results will play a role not only in the discussion of theoretically interesting questions . . . . but probably also will yield greater significance in a practical sense. Thus it appears to us that the possibility of synthesis of complex compounds related to or identical with natural products such as terpenes, sesquiterpenes, perhaps also alkaloids, has been moved to the near prospect. . . . . . We explicitly reserve for ourselves the application of the reaction discovered by us to the solution of such problems. Otto Diels and Kurt Alder Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1928, 460, 98

Nuestros resultados tendrán un papel no sólo en la discusión de cuestiones

teóricamente interesantes, pero probablemente también tendrá una mayor importancia

en el sentido práctico. Así nos parece que la posibilidad de una síntesis de

compuestos complejos relacionados con o bien idénticos a productos naturales tales

como terpenos, sesquiterpenos, quizás también alcaloides , se ha movido hacia esta

perspectiva. Nos reservamos explícitamente la aplicación de la reacción descubierta

por nosotros para la solución de tales problemas .

EL DESCUBRIMIENTO DE LA REACCIÓN DE

DIELS-ALDER

Benceno, 10 oC

Aquí la reacción de

Diels-Alder es

apropiada debido a

que es una reacción

estereoespecífica

Dienófilo

Doble enlace-cis

enlaces

Reacción antitética

IGF (FGI)

DESCONEXIÓN 1-fenil- 1,3-butadieno

Anhídrido maleíco

Otras directrices para retrosíntesis se dan a continuación:

1. Es mejor utilizar el enfoque convergente en lugar del divergente para

muchas moléculas complejas.

2. De preferencia utilice solamente desconexiones que correspondan a

desconectar enlaces C-C y C-X siempre que sea posible.

3. Desconectar para generar sintones fácilmente identificables mediante

el uso de reacciones conocidas (transformar).

4. La síntesis debe ser corta.

5. Es mejor utilizar reacciones que no forman mezclas.

6. La atención se centra en la eliminación de estereocentros bajo

estereocontrol. Se puede lograr el estereocontrol a través de un control

mecanistico o bien por el control de la estereoquímica del sustrato.

1) Para obtener fragmentos simétricos

2) Enlaces C–X (C–heteroátomo,

ésteres, amidas, etc),

Enlaces dobles (E o Z),

Enlaces (de 1 a 3) alejados del grupo

funcional

3) Enlaces que unan anillos con

cadenas (así se produce un

fragmento largo

¿Qué desconectar y que mantener?

1) Grupos que forman parte de la

estructura carboxíclica (alquilo , arilo)

2) Estereocentros alejados (más de 3 C es

alejado)

3) Enlaces de la cadena próximos a

estereocentros

DESCONECTAR MANTENER

¿Dónde debería elegir para desconectar?

Las desconexiones muy a menudo tienen lugar en la

posición inmediata adyacente (o muy cerca) a grupos

funcionales presentes en la molécula objetivo

desconexión bastante alejada del grupo -OH

desconexión cercana al grupo -OH

Nivel similar de complejidad a que

la molécula objetivo

Una buena desconexión simplifica visiblemente la molécula objetivo.

De lo contrario, el reto de la síntesis no será nada fácil !.

¿Cómo puedo reconocer una buena desconexión?

Los dos sintones son considerablemente más simples que la molécula

objetivo

Reacción antitética: la opuesta a la reacción

sintética

¿Cómo decido que síntón lleva que carga?

Un buen truco aquí es considerar si usted puede dibujar una forma de resonancia

del sintón, la cual se parezca más a un verdadero intermedio ...

Si usted es capaz de hacerlo, es claro que ha hecho una buena elección de

polaridad

Equivalente sintético Sintón Sintón

Este equivalente sintético esta muy relacionado con la

forma de resonancia del sintón

Equivalente sintético

Desconexión

¿Cómo se podría obtener el siguiente compuesto?

Nomenclatura de Seebach para sintones: d2, a3,

Cualquier átomo de carbono funcionalizado en la molécula objetivo (es más común un grupo carbonilo) se numera como 1 y a partir de el se numeran el resto de los carbonos de la cadena

Reactivo = enona

Sinton: a3

Sinton: d2

Reactivo =

enolato

Sintón d2: Representado por un enolato o su equivalente

Sintón a3: Representado por un compuesto cabonílico a,b-insaturado

En general tienen polaridad natural los: Sintones donadores con numeración par (d2, d4, etc.) y Sintones aceptores con numeración impar (a1, a3, etc.)

En general tienen polaridad no natural ó umpolong (invertida) los: Sintones donadores con numeración impar (d1, d3, etc.) y Sintones aceptores con numeración par (a2, a4, etc.)

Estrategias para la desconexión de enonas

Desconexión aldol: sintones a1 y d2:

sinton a1 sinton d2 enolato

Acilación de un anión vinílico: sintón a1

Vinil metálicos Agente acilante (X = Cl ó –OR)

sinton a1

Aproximadamente a la mitad de la

molécula

sinton d2

sinton a1

sinton a1 sinton d4

sinton d2

Desconexiones que involucran alquilación de enolatos: sintones d2 y d4

Desconexiones que involucran la acilación de compuestos organometálicos:

sintones a1 y d1

sinton a1 sinton d1 sinton a1

X= grupo saliente

sinton d1

Desconexiones que involucran adición de Michael sin perdida

del alqueno: sintones a3 insaturados

sinton d1 sinton a3 insaturado

1) Maximice la convergencia 2) Minimice el número de pasos

a)Busque multiples ruta b)Evite la interconversión de grupos funcionales (FGI) y grupos protectores, tanto como sea posible

3) Adiciones FG si estos pueden ayudar 4) Los enlaces C-X & C-CX es usual que sean buenas

desconexiones 5) Desconecte estereocentros cuando sea posible (eliminelos)

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO

6) Minimice los anillos de tamaño medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)

Desconexión pobre: anillo de 10 miembros

Adición de grupo funcional (FGA)

H2 ó H:-

Cetona de Wieland-Miescher

6) Minimice los anillos de tamaño medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)

7) Desconecte los grupos inestables (lábiles) al principio

Nota: la molécula requiere de una desconexión de un anillo medio. Es necesario tener un buen plan de síntesis

Indolizomicina inestable a pH 7,

N-TEOC = 2-trimetilsililetoxicarbonil

8) Reconozca la simetría interna

(±)carpanona

2 pasos

9) Identifique moléculas complejas dentro de la estructura

Ambiguina

(S)-carvona

LA (S)-carvona proviene de las semillas de alcaravea. La obtención de los centros quirales

ya existentes en materias primas fácilmente disponibles como en los productos naturales a

menudo se llama estrategia de "pool quiral"

10) Use la topología (forma) de la molécula para guiar desconexiones

(-)-morfina

reacción tandem

Haga el modelo de la molécula

Pd-p-alilo

1. Utilice desconexiones que correspondan a reacciones confiables conocidas. Elija la desconexión correspondiente al mayor rendimiento en la reacción (convergencia).

Sal de diazonio y reactivo de Grignard (propargílico)

Grignard (fenilo) y halogenuro propargílico

Halogenuro de bencilo y Grignard (propino)

Grignard (bencilo) y halogenuro (haluro de propino)

sintones Equivalentes sintéticos

Directrices básicas:

2. Desconecte el enlace C-C de acuerdo con los FG (grupos

funcionales) presentes en la molécula:

Enlace C-C con un sustituyente O

Enlace C-C alílico

Enlace C-C con dos sustituyentes O en posiciones-1,3

3. Que su objetivo sea la simplificación :

desconectar en el centro de la molécula

Esta pequeña hormiga ( largo 2mm ) vive en todo el

mundo , pero sólo puede sobrevivir en el Reino Unido

en lugares cálidos , como los edificios con calefacción .

Es un insecto difícil de controlar , en parte debido a su

tamaño y también en la forma en que se vive . Una

colonia se dividirá en varias colonias más pequeñas y

sobrevivir a los intentos de controlarla . La hormiga

faraón puede ser un problema importante en los

hospitales , ya que puede entrar en máquinas e

instrumentos estériles etc.

Faranal Feromona de rastro de la hormiga faraón

(E,Z)-3,4,7,11-Tetramethyl-6,10-tridecadiena

Faranal, Feromona de rastro de la hormiga faraón

Es necesario proteger

3. Objetivo de la simplificación:

• Desconexión en un punto de ramificación

• El uso de la simetría

Tropinona

• El uso de la simetría

Nonactina

• El uso de los rearreglos (transposiciones)

Timo V. Ovaska,* Sarah E. Reisman, and Meghan A. Flynn

Ciclización aniónica

Claisen

Oxi-Cope

Arthur Clay Cope 1909 - 1966

Oxi-Cope

A Synthesis of Ketones by the Thermal Isomerization of 3-Hydroxy-1,5-hexadienes. The Oxy-Cope Rearrangement Jerome A. Berson, Maitland Jones, , Jr. J. Am. Chem. Soc. 1964; 86(22); 5019–5020. doi:10.1021/ja01076a067 Stepwise Mechanisms in the Oxy-Cope Rearrangement Jerome A. Berson and Maitland Jones pp 5017 – 5018; J. Am. Chem. Soc. 1964; doi:10.1021/ja01076a066

Evans, D.A.; Golob, A.M. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4765–4766. doi:10.1021/ja00849a054

Dos estados de transición son posibles y el resultado de la reacción se puede

predecir sobre la base de la superposición más favorable de los orbitales del doble

enlace, la cuales influenciada por factores estereoelectrónicos :

Paquette, L.A.;* Gao, Z.; Ni, Z.; Smith, G.F. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 2543-2552.

trans:cis 1:1

Aza Cope

AZA-COPE MANNICH

ALQUILACIÓN OXI-COPE

METATESIS TRANSPOSICIÓN DE CLAISEN

C6H6, 0 OC, 1 h

REACCIÓN DE METATESIS DE GRUBS

Metatesis con cierre de anillo (RCM)

Metatesis cruzada (CM)

Metatesis con apertura de anillo (ROM)

Metatesis de enino (intramolecular)

Polimerización por metatesis con apertura de anillo (ROMP)

Polimerización por metatesis Dieno acíclica (ADMET)

Más estable y más Tolerante frente a otros

grupos funcionales Menos reactivo

Cy = ciclohexilo Mes = 2,4,6-trimetilfenilo

Catalizador de Grubs 1996 muy usado, comercial

1ª generación

Catalizador de Schrock Más reactivo que el catalizador de Grubs

Catalizador de Schrock 1990 muy sensible

Catalizador de Grubs 1999 muy usado, comercial

2ª generación

Uno de los más eficientes

Total Synthesis of (+)-Lysergic Acid

Qiang Liu, Yu-An Zhang, Ping Xu, and Yanxing Jia*

1. Es la reacción perfecta 2. El proceso es catalítico (1 5 % mol) 3. Altos rendimientos bajo condiciones suaves 4. Altos niveles de quimio, regio y estereoselectividad 5. La reacción es reversible 6. Materias primas fácilmente accesibles 7. Los productos olefínicos son apropiados para una posterior

elaboración en su estructura

METATESIS OLEFÍNICA

Hay 3 variaciones principales en el tema de metatesis:

a) Metatesis cruzada

b) Metatesis con cierre de anillo o por apertura de anilllo (RCM & ROM)

c) Metatesis enino

(RCM = RING FORMING METATHESIS)

Proceso catalítico Procesos Inter o Intramoleculares

Reversible Se forman 4 nuevos estereocentros

Son posibles reacciones Carbono y hetero-Diels-Alder

Proceso catalítico Procesos Intramoleculares

Reversible No se forman estereocentros

Son posibles reacciones Carbonó y hetero-RCM

Metatesis olefínica El potencial de la RCM: Síntesis de Laulimalida por Ghosh y Mulzer

Transformación catalítica pionera: Síntesis de Sch38516 por Hoveyda

Dobles enlaces

Ciclización Domino mediada por metatesis: Grubbs

Desconexión en un enlace C-X (R-C(=O)-X)

Cuadrona sesquiterpeno

Desconecte anillos de cadenas

4. Anillos carbocíclicos

Si uno o más unidades carbocíclicas de 6 miembros están presentes en la

molécula objetivo, considerar un conjunto de desconexiones disponibles

para la construcción de anillos de 6 miembros:

Reacción de

1. Diels -Alder,

2. Anillación de Robinson

3. Aldolica intramolecular

4. Dieckmann (Claisen intramolecular)

5. SN2 interna

6. Reducción de Birch, etc.

Algunos tipos de desconexiones de Diels -Alder :

5. Ejemplos de ruptura del enlace C-C como una reconexión sintética

Rearrangements- Shapiro reaction

Eschenmoser fragmentation

Desconexión de moléculas de acuerdo con los GF

presentes en la molécula:

El gran potencial de la funcionalidad carbonilo

Polaridad normal: Polaridad invertida (umpolong):

(Adición-1,2)

(Adición-1,4 a enonas)

(via el enolato)

Polaridad latente es el patrón imaginario de alternancia de cargas positivas y negativas utilizadas para ayudar en

la elección de las desconexiones y sintones. Considerar la polaridad latente suele dar la mejor

opción de sintones.

Adición de un nucleófilo

Desprotonación para dar un enolato

Sintones naturales

o Así:

Aplicando esto a diferentes grupos funcionales

Polaridad latente de un grupo carbonilo Obtenga estos dos a partir de un grupo carbonilo

La presencia de un heteroátomo en una molécula imparte un patrón de electrofilia y nucleofilia al átomo de la molécula. El concepto de polaridades alternas o polaridades latentes (cargas imaginarias) a menudo permite identificar las mejores posiciones para hacer una desconexión dentro de una molécula compleja

Los grupos funcionales se pueden clasificar de la siguiente manera .

Clase E: Grupos que confieren carácter electrofílico al carbono unido (+): -NH2 , -OH , -OR, = O, = NR , -X ( halógenos)

Clase G: Grupos que confieren carácter nucleófilo al carbono unido (-): -Li , -MgX , -AlR2 , -SiR3

Clase A: Los grupos funcionales que presentan carácter ambivalente (+ o -) : -Br2 , C = CR2 , CCR3 , -NO2 , N , -SR , -S (O ) R, -SO2R

POLARIDADES LATENTES

Patrón Consonante :

La carga positiva se colocan en el átomo de carbono unido a los grupos de la clase E .

Patrón Disonante : Una clase E está unido a un carbono con una carga positiva,

mientras que el otro grupo de clase E reside en un carbono con una carga

negativa.

Síntesis simple

De acuerdo con estas ideas, es posible identificar las relaciones

difuncionales (consonante o disonante) entre los grupos

funcionales en una TGT

En general las relaciones consonantes permiten elaborar desconexiones

fáciles. Sin embargo, las relaciones disonante a menudo requieren introducir

tácticas umpolung, reacciones por radicales o pericíclicas

Relación disonante 1,2-difuncional

Relación consonante 1,3-difuncional

Relación consonante

(concuerdan)

Relación disonante

(no concuerdan)

Arreglo polar por X

Arreglo polar por X Arreglo polar por Y

Arreglo polar por Y

EJEMPLOS DE DESCONEXIONES DISONANTES

Los compuestos difuncionalizados-1,2 no pueden ser preparados por este tipo de desconexión, la cual si se usa para compuestos difuncionalizados-1,3 y 1,5

Acilanión enmascarado: umpolung

Disponible comercialmente

Utilice: RCH=O

Sintón inusual (umpolung)

Problema: la reactividad poco usual requiriría un sintón nucleofílico umpolung

Solución: diseñe un reactivo para el sinton que se requiere o bien, evite el problema empleando una estrategia diferente

Usar: RCH=O Usar el anión acilo apropiado

A partir de aniones acetiluros

Oximercuración de acetileno

A partir de tioacetales

Aniones acilo

Hidrólisis tioacetal

Compuestos Nitro

Equivalentes de aniones acilo

Ion cianuro

Usar: RCH=O

SÍNTESIS

EJEMPLOS DE DESCONEXIONES CONSONANTES

COMPÚESTOS 1,3-DIFUNCIONALIZADOS

COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS

+ + + - -

Reactivo de Reformatsky

(enolato de zinc nucleofílico)

Reacción de Michael

Reacción sintética

b-hidroxicetonas

Sintones

Compuestos carbonílicos a,b-insaturados

Por lo tanto

Ácido o base

eliminación

Epóxidos

epóxido

Sintones

El enolato ataca al epóxido por al cara opuesta al átomo

de O (SN2)

Sintones nucleofílicos no naturales

En las dos aproximaciones anteriores se necesita un sinton invertido (umpolung) que se adicione-1.4 (Michael)

Si se necesita: Se puede usar: ó

Si se necesita:

Se puede usar:

pKa ≈ 10 Carbanión estabilizado por resonancia

Análisis

Reacción de Nef

La reacción de ciclización da la enona más estable

DESCONEXIÓN A LA MITAD

REACTIVIDAD USUAL ENOLATO

SINTON CON INVERSIÓN

(UMPOLUNG)

+ - + -

ALGUNOS ACEPTORES UMPOLUNG

a-HALOCARBONILOS

C=O ACIDO DURO C-Br ÁCIDO BLANDO

SE NECESITA UN EQUIVALENTE DE ENOLATO

QUE SEA BLANDO

ENAMIMA NUCLEOFILO

BLANDO

Con frecuencia se genera in situ

• Se requiere enolato suave

• Se usa un grupo activante para asegurar la enolización y la adición de Michael (éster)

Desconexión en el punto de

ramificación

Es necesario un grupo activante (hidrógeno a más ácido)

Malonato de dietilo

Hidrólisis del éster y descarboxilación

Desconexión en el punto de

ramificación

Usar: Usar: enamina

El enolato del aldehído es demasiado reactivo. Posible

autocondensación

Sinton difícil si nos basamos en la química del grupo

carbonilo

Estrategia alterna: Una reconexión de grupo funcional, más que una desconexión:

MOLOZÓNIDO OZÓNIDO PRIMARIO

OZÓNIDO OZÓNIDO SECUNDARIO

GEM-DIOL

RECONECTAR IGF

ESTRATEGIAS BASADAS EN GRUPOS FUNCIONALES

Corey clasifica a los grupos funcionales (FG) en:

1er. nivel: los FG más importantes

alquenos arenos alquinos alcoholes aminas

Aldehídos, R = H Cetonas, R ≠ H

Ácidos, X = OH Ésteres, X = OR’ Amidas, X = NR2

nitro ciano

2º. nivel: los FG menos importantes

diazo disulfuro fosfina

3er. nivel: periféricos, los cuales están asociados con reactivos útiles que proporcionan activación o control en procesos químicos, o una combinación de más grupos fundamentales

haluros sulfonas boranos

fosfonio enamina enona

Pueden estar asociados en grandes familias, dependiendo de su comportamiento electrónico EWG (Electroatractores: CO, CN, -SOR. NO2) o EDG (Electrodonadores: OR, NR2)

ESTRATEGIAS BASADAS EN GRUPOS FUNCIONALES

Muchos retrones contienen un solo FG, mientras que otros consisten de un par de FG, separados por una cadena de carbonos o conexiones

1) Transformadas que involucran a un solo grupo funcional

FGI interconversión de grupo funcional

Rearreglo o transposición

Eliminación de un grupo

2) Transformadas que requieren dos FG

A través de una desconexión C-C

Formación de una nueva estructura

Modificación de funcionalidad sin alterar la

cadena

Si se toma en cuenta que la mayoría de las reacciones sintéticas son polares, el proceso de formación de un enlace (y su correspondiente transformada) se pueden visualizar como una combinación de sintones donadores, d y aceptores a Se pueden aplicar reglas obvias para ordenar la funcionalidad en el producto. Para una molécula conteniendo n FG hay:

Alquilo a + Alquilo d

Producto no funcional

Producto monofuncional Alquilo a + d1 ó Alquilo d + a1

Producto 1,2-difuncional

a1 + d1

a1 + d2 ó a2 + d1

a1 + d3 ó a2 + d2 ó a3 + d1

Relación consonante

No funcional

Monofuncional

1,2-Difuncional

Alquilo a Alquilo d

Combinación de sintones

1,3-Difuncional

1,4-Difuncional

Sistemas 1,2-difuncionales:

Combinación a1 + d1

Síntesis de Strecker

Ácido ciclopentilaspártico

Reacción aldólica Reacción Wittig

Reacción retro-Claisen

Sintones d2: enol, enolato y equivalentes sintéticos

Sintones a1: aldehídos, cetonas y ésteres

Punto de referencia: Síntesis de helmintosporal por Corey

Helmintosporal, toxina del hongo helminthosporium savitum

Este compuesto 1,5-difuncional puede reaccionar de dos maneras diferentes:

Catalisis ácida Catalisis básica

Condiciones experimentales y resultados obtenidos:

Síntesis de helmintosporal Protocolo sintético

Una molécula objetivo polifuncional: núcleo 18-epi-tricíclico de Garsubelina

A sintetizada por Shibasaki

Garsubelina A

Org. Lett. 2002, 859

Modelo de la Garsubelina A Org. Lett. 2002, 859

Aplicando la relación 6 FG: 15 posibles pares de FG Las relaciones 1,3-difuncionales juegan un papel importante (crucial)

Posición menos ácida

Posición mas ácida

Y todavía una tercera posición

El análisis retrosintético se basa en las siguientes desconexiones

Acoplamiento de Stille

d2 + a1

d1 + a1

d2 + a2

d2 + a1

d2 + a3

d0 + a3

Control cinético del enolato resultante, evita los problemas de regioselectividad

La estrategia marca el camino, pero la táctica explica el éxito: regiocontrol en la

formación de enolato

Región más accesible para la desprotonación con el

hexametildisilamiduro de potasio (KHDMS) base

voluminosa

más estable pero no se forma por impedimento

estérico

Pasos finales

El enlace Si-Si bond en hexametildisilano es rompe tanto por

nucleófilos fuertes como por electrófilos. <los compuestos de

alquil-lito reaccionan de la siguiente manera:

Si2Me6 + RLi → RSiMe3 + LiSiMe3

Con yodo se obtiene el yoduro de trimetilsilicio

Me3Si−SiMe3 + I2 → 2 SiMe3I

Fleming-Tamao Oxidation Tamao-Kumada Oxidation

periodinano Dess–Martin

J. Org. Chem., 1992, 57, 3994.

Cerium (IV) ammonium nitrate ((NH4)2Ce(NO3)6) is a one-electron oxidizing agent that is used for oxidative addition reactions of electrophilic radicals to alkenes

Proceso Wacker Intramolecular

Adición nucleofílica

Eliminación de hidruro b (Eliminación de hidruro de paladio)

tautomería

Proceso Wacker Intramolecular

Procesos catalizados con metales de transición

Reacciones de entrecruzamiento

Metatesis: meta (cambio) & tesis (posición)

Heck Fuente de Pd (0) + Base

Suzuki Fuente de Pd (0) + Base

Stille Fuente de Pd (0)

Hiyama Fuente de Pd (0) + Bu4NF

Sonogashira Fuente de Pd (0) + Fuente de Cu (I) + Base

(alquiniluro de cobre)

Buchwald-Hartwig Fuente de Pd (0) + Base

Reacciones catalizadas con Pd (0) (X = OTf ó Hal. Ar = Arilo. Y = O ó NH. L-Grupo saliente)

Tsuji-Trost sustitución p-alilica Fuente de Pd (0) + Nu-H LG grupo saliente

Wacker Fuente de Pd (0) + H2O

Reacciones catalizadas con Pd (0) (X = OTf ó Hal. Ar = Arilo. Y = O ó NH. L-Grupo saliente)

Metaloide-carbenos

Metatesis de olefinas LnM=CH-R Grubs catalizador (Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo

Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2

Reacciones Co-catalizadas

Pauson-Khand Co(CO)8 + CO

Estas reacciones tienen los mismos pasos clave: 1) Adición oxidativa (O). 2) Inserción (I) 3) b-eliminación (BE)

4) Eliminación reductiva (RE) 5) Transmetalación (T)

Heck Fuente de Pd (0) + Base

Suzuki Fuente de Pd (0) + Base

Stille Fuente de Pd (0)

Hiyama Fuente de Pd (0) + Bu4NF

Sonogashira Fuente de Pd (0) + Fuente de Cu (I) + Base

(alquiniluro de cobre)

Buchwald-Hartwig Fuente de Pd (0) + Base

Orden mecanístico: 1) O; 2) I; 3) Rotación Interna ; 4) sin-BE; 5) RE

Orden mecanístico: 1) O; 2) T; 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE

Orden mecanístico: 1) O; 2) T (de Si «ato»); 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE

Orden mecanístico: 1) O; 2) T (con alquino-Cu); 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE

Orden mecanístico: 1) O; 2) Intercambio de ligando (cf I) 3) RE

Tsuji-Trost sustitución p-alilica Fuente de Pd (0) + Nu-H

Wacker Fuente de Pd (0) + H2O

Metaloide-carbenos

Metatesis de olefinas LnM=CH-R catalizador Grubs (Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo

Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2

LG grupo saliente

Orden mecanístico: Doble desplazamiento a través de un intermediario h3-Pd

Orden mecanístico: 1) I con ataque nucleofílico concertado por H2O; 2) BE: 3) tautomería ceto-enólica

Orden mecanístico: 1) [2 + 2]; 2) retro [2 + 2] 3) [2 + 2]; 4) retro [2 + 2]

Orden mecanístico: 1) Retro [2 + 2]; 2) [2 + 2] 3) retro [2 + 2]

Reacciones Co-catalizadas

Pauson-Khand Co(CO)8 + CO

Orden mecanístico: 1) Intercambio de ligando x 2 (coordinación alquino) ; 2) O 3) I (alqueno) ; 4) I (CO); 5) migración; 6) RE

Fuhrhop y Li identifican al siguiente intermediario como un sintón a1:

Reactivo borónico u otro reactivo organometálico

Eliminación reductiva Adición oxidativa

Reacción de Heck

Pd(PPh3)4

(CH3CH2)3N

Pd(PPh3)4

(CH3CH2)3N

CH2 CH2+

El haluro debe ser arilico o vinilico

Reacción de Stille

CHSn(CH2CH2CH2CH3)3H2C+

OTfSn(CH2CH2CH2CH3)4+

CH2CH2CH2CH3

Pd(Ph3)4

CH CH2

El haluro debe ser arilico, vinílico o bencílico

Acoplamiento de Suzuki

OCH3CH2CH2+

CH2CH2CH3

BrH3C OB

HCCH3CH+

H3C CH CHCH3

Pd(PPh3)4

El haluro debe ser arílico, vinílico o bencílico

Garsubelina A

Acoplamiento de Stille

[1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)

METATESIS DE OLEFINAS

Garsubelina A

El poder de las reaccion es de metatesis: síntesis de laulimalida realizada por Ghosh y Mulzer

¿Cuál debe ser el análisis en el caso de las relaciones disonantes?

Recuerde considerar la posibilidad de:

Desconexiones por radicales

Procesos basados en reacciones redox

Reconectar anillos

Alternar la reactividad: umpolung o inversión de la reactividad reversible

Desde el punto de vista retrosintético, si una desconexión es considerada como estratégica,

pero no es permitida por el grupo funcional presente, la sustitución de dicho grupo por uno

equivalente que si permita dicha desconexión, se convierte en una submolecula objetivo.

Obviamente, esta operación requiere una etapa de síntesis (FGI) que permite invertir

(umpolung) la reactividad: pasar de un aceptor a un donador o de un donador a un aceptor

UMPOLUNG CARBONILO: ACILANIÓN

ENOLATO UMPOLUNG: CATIÓN a-CARBONILO

Sintón formilmetilo

Con frecuencia reacciones no deseadas

Sintón formiletilo

Las espongistatinas: Productos Naturales arquitectónicamente complejos.

Análisis por concepto umpolung

Macrolactonización

Alquilación

Wittig

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, No. 1, 191-195

Organic Letters, 2002, 783

Espongistatina 1

Fragmento A-B

Relaciones 1,3 -consonante: ¿La reacción Aldol podría ser la respuesta? Si podría ser, pero

se puede imaginar otra desconexión

Fragmento C-D

Fragmento A-B

1HMPA: hexametilfosforotriamida, se usa como un agente de coordinación de

litio y otras sales metálicas. Se utiliza para disociar reactivos organometálicos

de litio, mejorando la nucleofilicidad y basicidad del anión.

COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS

Los compuestos organometálicos tienen al menos un enlace carbono a metal, de

acuerdo a la mayoría definiciones. Este enlace puede ser

1) Un carbono unido directamente al metal (enlace σ)

2) A través de un complejo metálico (enlace π ). Se incluyen en este tipo de

compuestos a los que contienen un enlace metal con hidrógeno, así como algunos

compuestos que contienen elementos no metálicos (metaloide) unidos a carbono.

Louis Claude Cadet Sintetizó metil arsénico, relacionado con cacodilo

El primer complejo metalico identificado como un compuesto

organometálico fue una sal, K(C2H4)PtCl3, obtenida por William

Zeise en 1825 por medio de la reacción de etileno con cloruro de

platino (II).

William Christopher Zeise (1789 – 1847)

Sal de Zeise: tricloro(eteno) platinato (II) de potasio

No fue hasta mucho más tarde

(1951-1952) que la estructura

correcta del compuesto de Zeise

fue reportada en conexión con la

estructura del metaloceno

conocido como ferroceno

Edward Frankland descubrió el dietil zinc

Edward Frankland (1825 – 1899)

Charles Friedel (1832 – 1899)

James Crafts (1839-1917)

SiCl4 + (k/2)ZnR2 → RkSiCl4-k + (k/2)ZnCl2

Prepararon organoclorosilanos

Ludwig Mond descubrió el Ni(CO)4,

Ludwig Mond (1839 – 1909)

François Auguste Victor Grignard (1871 -1935)

Introducción del reactivo de Grignard (compuestos de organomagnesio)

Paul Sabatier

(1854 – 1941)

CO2 + 4 H2 → CH4 + 2 H2O + energy

∆H = −165.0 kJ/mol

Catalizador de Ni

Paul Ehrlich introduce Salvarsan en el tratamiento de la Sifilis

Premio Nobel de Química a Victor Grignard y Paul Sabatier

1930 Henry Gilman trabajó en química de cuprato de litio

1951 Walter Hieber recibió el premio Alfred Stock por su trabajo en química de metal carbonilo

1963 Premio Nobel de Química a Karl Ziegler y Giulio Natta por el catalizador Ziegler-Natta

1951 Descubrimiento del Ferroceno Se preparó primero involuntariamente . En 1951 , Pauson y Kealy de la Universidad de Duquesne informaron de la reacción de bromuro de magnesio ciclopentadienilo y cloruro férrico con el objetivo de acoplar oxidativamente el dieno para preparar fulvaleno

TiCl4 como ingredient e activo y MgCl2 como soporte

1973 Premio Nobel de Química a Geoffrey Wilkinson y Ernst Otto Fischer por los compuestos sandwich

Reacción de Heck

Richard Heck ( 1931 )

Geoffrey Wilkinson (1921 - 1996)

Ernst Otto Fischer 1918 – 2007)

Metatesis de alquenos catalizada con metales

Yves Chauvin

(1930 – 2015)

2005 Premio Nobel de Química a

Robert H. Grubbs (1942,

Richard R. Schrock (1945,)

2010 Premio Nobel de Química

Richard Fred Heck (1931,)

Eiichi Negishi (1935,)

Akira Suzuki (1930,)

A partir de la década de 1920 se patenta su uso mezclándolo con la gasolina como

un refuerzo octanaje, gracias a lo cual la compresión del motor se eleva

sustancialmente, lo que a su vez aumenta el rendimiento del vehículo o el ahorro de

combustible

Masa Molar

323.44 g·mol−1

Apariencia Líquido incoloro

Densidad 1.653 g cm−3

Punto de fusión −136 °C (−213 °F; 137 K)

Punto de ebullición 84 °C (183 °F; 357 K) 15 mmHg

Índice de Refracción 1.5198

Algunas propiedades comunes de los compuestos organometálicos son puntos de

fusión relativamente bajos, insolubilidad en agua, solubilidad en éter y en otros

disolventes relacionados, toxicidad, oxidables y una alta reactividad.

Actualmente esta prohibido su uso en los Estados Unidos

Los compuestos organometálicos normalmente se nombran como metales

sustituidos, por ejemplo, de alquilo metal o haluros de alquilo metálicos.

Compuestos de organomagnesio se denominan generalmente como reactivos

de Grignard . Ejemplos : CH3Li = metil-litio , CH3MgBr = bromuro de metil

magnesio.

Nomenclatura

Propiedades Físicas:

los compuestos organometálicos generalmente se mantienen en disolución en

disolventes orgánicos debido a su alta reactividad (especialmente con H2O , O2 etc.)

Cloruro de metilo Metil litio Bromuro de metil magnesio

Tabla periódica de parcial con Electronegatividades de Pauling

Mayor densidad

electrónica

Menor densidad

electrónica

Mayor densidad

electrónica

Menor densidad

electrónica

Mayor densidad

electrónica

Menor densidad

electrónica

Estructura:

organosodio y compuestos organopotasio son esencialmente compuestos iónicos.

Organolitiados y organomagnesio tienen como enlace entre un átomo de C y el metal:

C-M Estos son enlaces covalentes polares debido al carácter electropositivo de los

metales. Observe las electronegatividades de los metales Li , Na, K y Mg comparado

con C y los otros átomos ( por ejemplo, N , O, F , Cl , etc ). Vea cómo el átomo de C es

más electronegativo que el metal

Por lo tanto, los compuestos organometálicos de carbono reaccionan como ricos

en electrones, es decir, como carbaniones: funcionarán ya sea como bases o

nucleófilos . Es razonable pensar que estos compuestos organometálicos como

R:- M +

Cloruro de metilo

Metil litio

Bromuro de metil magnesio

En el haluro de alquilo , el grupo metilo

tiene una densidad de electrones

inferior ( azul), y es un electrófilo

En el metil-litio, el grupo metilo tiene

mayor densidad de electrones (rojo) y

es un nucleófilo

En el bromuro de metil magnesio, el

grupo metilo es menos rico en

electrones que metil-litio

Hidrocarburo Carbanión

La siguiente escuación representa la pérdida de protón de un hidrocarburo para

formar un carbanión:

BASICIDAD

Los compuestos organolitiados y de organomagnesio son bases fuertes

ya que la carga negativa se encuentra sobre el carbono. Los carbaniones

simples son bases fuertes, (ver pKa a continuación) ya que el C no es

muy electronegativo (en comparación con N o O)

Compuesto Estructura pKa

2-metilpropano 71

Etano 62

Metano 60

Eteno 45

Benzeno 43

Amoniaco 36

Etino 25

Etanol 16

Agua 15.7

La tabla muestra los pKa de una selección de representante sistemas. Tenga en cuenta que los

hidrocarburos son ácidos muy débiles, lo que implica que los carbaniones serán bases fuertes.

• Los compuestos organolitiados se forman por la reacción

de haluros de alquilo con el metal de litio.

• Los disolventes típicos son éter dietílico anhidro pero

normalmente pentano o hexano también se pueden

utilizar.

• El grupo alquilo puede ser primario , secundario o

terciario.

• Reactividad del haluro : I> Br > Cl

• R puede ser alquilo , vinilo o arilo

• Se pueden utilizar otros metales del Grupo I (Na, K) en

lugar de Li

• Los compuestos organomagnesio se forman por la

reacción de haluros de alquilo con magnesio metálico.

• Los disolventes típicos son normalmente éter dietílico

anhidro o tetrahidrofurano.

• El grupo alquilo puede ser primario, secundario o terciario.

Reactividad de haluro : I> Br > Cl

• R puede ser alquilo, vinilo o arilo.

En presencia de ácidos débiles (como los alcoholes), RLi y RMgX se

protonan dando el hidrocarburo .correspondiente (ácido conjugado)

Preparación de Reactivos de organocobre

• Los reactivos de organocobre más útiles son los

dialquilcupratos de litio, R2CuLi

• Los dialquilcupratos de litio se forman por la reacción de 2

equivalentes de un organolitio con un haluro de cobre (I).

• Los disolventes típicos son normalmente éter dietílico

anhidro o tetrahidrofurano.

• El grupo alquilo es generalmente primario. Con los grupos

Secundarios y terciarios son propensos a la

descomposición.

• Reactividad de haluro: I> Br > Cl

• R puede ser alquilo, vinilo o arilo.

1936 Henry Gilman preparó metilcobre 1941 Kharash descubrió la reacción de un reactivo de Grignard con ciclohexenona en presencia de Cu(I) (adición-1,4 en lugar de una adición-1,2 1952 Gilman investigó por primera vez los dialquilcupratos

Preparación de Reactivos de organozinc

• Reactivos organometálicos de cinc, RZnX, se preparan

de una manera análoga a la de los reactivos de

organomagnesio RMgX.

• Son mucho menos reactivos que RLi o RMgX a aldehídos

y cetonas.

• La aplicación más común de reactivos organometálicos

de cinc está en la reacción de Simmons -Smith

• Reactivos de Grignard, haluro de acetilén magnesio

(RC≡CMgX)

• Son preparados por una reacción ácido-base del acetileno

terminal con un segundo reactivo de Grignard.

• Los reactivos de haluro de acetilén magnesio reaccionan

de una manera similar a otros reactivos de Grignard.

1. Sustitución nucleofílica

2. Adición nucleofílica

3. Sustitución nucleofílica sobre el grupo acilo

Aplicación organometálica

R2CuLi con haluros de alquilo o tosilatos para dar alcanos

RLi o RMgX con aldehídos o cetomas para dar alcoholes 2os. ó 3os.

RLi o RMgX con ésteres para dar a través de una SNAC y una adición alcoholes 3os

Limitaciones:

1) Compuestos de organolitio, RLi , y de organomagnesio, RMgX

a) Sustitución nucleofílica alifática

Los reactivos son típicamente demasiado básicos para ser utilizado en

reacciones de sustitución nucleófila con haluros de alquilo o tosilatos donde

tienden a causar reacciones de eliminación u otras reacciones secundarias.

b) Reacciones de adición con compuestos carbonílicos, epóxidos.

b) Sustitución nucleofílica de acilo se observa con mayor frecuencia con

ésteres.

2) Organocupratos , R2CuLi,

a) Sustitución nucleofílica alifática

Los R2CuLi, reaccionan con haluros de alquilo o tosilatos para dar alcanos sin

eliminación.

b) Reacciones de adición.

Los R2CuLi, son menos reactivos y no reaccionan con aldehídos,

c) Sustitución nucleofílica sobre el grupo acilo.

Los R2CuLi no la presentan, aún con ésteres

Revisión reactivo de Grignard

R’ = alquilo, vinilo, arilo

Mg / éter

ó medio ácido

Procesamiento final típico para estas reacciones:

1) Diluir con ácido acuoso o

2) Cloruro de amonio acuoso

Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en éter o THF, seguido de un tratamiento final con H3O+

Reacciones de RLi y RMgX con Aldehídos y cetonas

• Los compuestos de organolitio o de Grignard reaccionan

con el grupo carbonilo, C = O, de aldehídos o cetonas

para dar alcoholes.

• Los sustituyentes en el carbonilo determinan la

naturaleza del producto alcohol.

• Solo el formaldehído da alcoholes primarios. Cualquier

otro aldehído da alcoholes secundarios.

• Las cetonas dan alcoholes terciarios.

• El tratamiento ácido convierte una sal de alcóxido de

metal, en el alcohol deseado mediante una reacción

ácido-base simple.

Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en éter , seguido de un tratamiento final con H3O+

• Los reactivos acetiluro con el grupo

carbonilo,

C=O, de aldehídos o cetonas para dar

alcoholes.

• Los sustituyentes en el carbonilo dictan la

naturaleza del alcohol producto. Solo el

formaldehído da alcoholes primarios. Los

otros aldehídos dan alcoholes secundarios.

Las cetonas dan alcoholes terciarios.

• El tratamiento ácido convierte una sal de

alcóxido de metal en el alcohol deseado

mediante una reacción ácido-base simple.

Aplicaciones Sintéticas nucleofilo

Sólo la reacción con el anión acetiluro

ofrece los medios para hacer un nuevo

enlace CC y una molécula más grande .

Se necesita un alquino terminal.

Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en éter , seguido de un tratamiento final con H3O+

• Ésteres carboxílicos, R'CO2R’' , reaccionan con 2

equivalentes de organolitio o reactivos de Grignard para

dar alcoholes terciarios.

• El alcohol terciario contiene 2 grupos alquilo iguales (R)

• La reacción transcurre a través de una cetona

intermedia que luego reacciona con el segundo

equivalente del reactivo organometálico.

• Dado que la cetona es más reactiva que el éster, la

reacción no se puede utilizar para preparar cetonas.

Un reactivo de Grignard tiene un carbanión reactivo. Con el anillo de

oxirano

Resultado netos

El tamaño del grupo alquilo se incrementa por 3 carbonos

R-OH R-X R-Mg-X R-CH2-CH2-OH.

El grupo funcional (OH) permanece en el extremo de la cadena. Se podría repetir

la secuencia

Con un oxirano sustituído

El ataque es bajo condiciones SN2

Nuevo enlace formado

Bromuro de n-butilmagnesio Alcóxido de magnesio 1-hexanol

Ejemplo de síntesis

CH2CH=CH2

Análisis Retrosintético

La reacción de un nucleófilo con un

oxirano da un patrón:

HO-C-C-Nu. El ataque bajo condiciones

SN2 da una apertura anti.

La geometría Trans sugiere probar con

un oxirano. ¿Cual podría ser el

nucleófilo?

El grupo alilo deberá ser el nucleófilo

(usar un Grignard (o Gilman).

CH2=CH - CH2MgBr

• Los Organo cupratos de litio, R2CuLi , reaccionan

con haluros de alquilo para formar un nuevo C-C ,

dando alcanos

• Los Yoduros de alquilo primarios son los mejores

sustratos, de otro modo la eliminación puede ser un

problema.

• El grupo R del cuprato puede ser arilo o vinilo.

• El grupo R ' en el haluro también puede ser arilo o

vinilo.

• No obstante que el mecanismo se ve como un SN2 ,

es más compleja y actualmente no se entiende bien.

Reacciones del Reactivo de Gilman

Reacción de acoplamiento: se usa para formar nuevos enlaces C – C.

Resultado global: R-X + R’-X R – R’

Detalles necesarios

R2CuLiFormación del

reactivo de Gilman

Siguiente paso: R2CuLi

R'-XR - R'

Restricciones en el proceso

El grupo R del reactivo de Gilman puede ser CH3, 1o (de

preferencia no 2o o 3o), alílico, vinílico (poco usual),

Alquilo (no 3o), vinílico

nucleófilo

electrófilo

Reactivo de Gilman: particularmente útil en la reacción con haluros de vinilo para formar alquenos

Se retiene la estereoquímica del alqueno

Dietil éter

En general son: • Solubles • Térmicamente inestables • Es usual generarlos in situ • Con frecuencia la "receta " que se utiliza para hacer

el reactivo y / o llevar a cabo la reacción con el sustrato es crítica para el buen éxito

• Se han descubierto su reactividad en forma empírica

• Se pueden utilizar y para transferir prácticamente cualquier carbono con hibridación sp2 o sp3

REACTIVOS DE GILMAN

Debido a su baja basicidad, los diorganocupratos pueden llevar

a cabo reacciones de alquilación con una gran variedad de

electrófilos; generalmente con altos niveles de inversión y poca

eliminación

Reaccionan normalmente reaccionan por un mecanismo SN2 ', si es posible

primario > secundario > > terciario

yoduro > bromuro > cloruro

haluros de alquenilo y triflatos funcionan tan bien, con retención de la configuración (

cis , trans)

RCOCl > aldehídos > tosilatos ~ epóxidos > yoduros > cetonas > ésteres > nitrilos

ORDEN DE REACTIVIDAD

Algunos ejemplos

• Cetonas – son las más reactivas, la rapidez se puede ver

ligeramente disminuída con sustitución en la posición α o β.

• Aldehídos – hay competencia con adición-1,2

• Ésteres – son menos reactivos que las cetonas, la rapidez se ve

disminuída en forma dramática con sustitución en las posiciones α o

• Sulfonas - son sustratos competentes

• Ácidos carboxílicos - no reaccionan

• Derivados de ácidos carboxílicos - Amidas y anhídridos tienen un

uso limitado

• Ésteres – son menos reactivos que las cetonas, la rapidez disminuye

en forma dramática con sustitución en posiciones α o β

• La adición de ligandos de fosfina con frecuencia acelera a las

reacciones que presentan problemas de reactividad

Presentan reacciones de adición electrófilos conjugados α,β-insaturados; el

enolato intermedio puede ser atrapado con una gran variedad de electrófilos

REACTIVOS DE GILMAN

Algunos ejemplos

Gilman y oxiranos

R es el reactivo de Gilman y es el nucleofilo (organometálico).

Debido al medio básico (el ácido destruye al reactivo de Gilman) el oxirano

no puede ser protonado. El ataque ocurre bajo condiciones SN2

1. R2CuLi HO

2. H2O, HCl

Análisis Sintético

1. R2CuLi HO

2. H2O, HCl

Enlace recién formado. Es importante su

posición relativa a la OH

Similar al análisis del

reactivo de Grignard

Ejemplo de análisis retrosintético

Diseño de una síntesis usando oxiranos

El anillo de oxirano puede

estar en cualquier lado del

OH. Analizar las dos

posibilidades

(PhCH2)2CuLi

A la derecha, localizado aquí

La apertura del oxirano por

este lado.

El Nucleofilo forma este enlace

LiCu(CH2CH3)2

2 rutas sintéticas

posibles

El Nucleofilo puede venir

en una sola posición del

anillo del oxirano, en la que

el C no debe estar unido al

A la izquierda, localizado aquí.

Apertura del oxirano por aquí

El Nucleofilo forma este enlace

Rendimiento altos, adición-1,4 con >99 % Tiempos de reacción cortos (< 1h)

M = Li, MgBr o Cu

Ejemplo de Síntesis Proponga como llevar a cabo la siguiente transformación,

empleando tantos pasos como sean necesarios

BrTGT ó MO

La oxidación

de un alcohol

2o forma una

cetona

La relación de

un nucleofilo

(OCH3) luego

C-C y al final

OH. Usar un

oxirano

Los oxiranos

provienen de

alquenos

perácidos

Alquenos: a

partir de

haluros a

través de una

• Esta es la reacción más importante que implica un

reactivo orgánico de zinc.

• Se conoce como la reacción de Simmons–Smith.

• El yoduro de yodometil zinc se prepara generalmente

con Zn activado y Cu.

• El yoduro de yodometil zinc reacciona con un alqueno

para dar un ciclopropano.

• La reacción es estereoespecífica con respecto a al

alqueno (mecanismo concertado)

Los sustituyentes que se encuentran trans en el alqueno se

encuentran trans en el ciclopropano (y lo mismo para el alqueno

Carbenos, :CH2

carbeno

Preparación de carbenos simples

Mecanismo de la a-eliminación

diclorocarbeno

Reacciones de Carbenos, :CH2 (no para síntesis)

Adición a dobles

enlaces

Inserción en un enlace

Formación del iluro

liquid

Reacción de Simmons Smith (para síntesis, adición a alquenos para formar ciclopropanos)

CH2I2 + Zn(Cu) ICH2ZnI

Carbenoide,

propiedades similares

a los carbenos

Metilénciclopentano Espiro[4.2]heptano

Dietil éter

Plantilla para reacciones

Zn(Cu)

stereospecific as shown

ICH2ZnI

¿Por que razón es

estereoespecífica,

al estar el anillo

del mismo lado

que el grupo OH?

Interacción con el metal mantiene al carbenoide

en la parte superior

estereoespecífica,

Estructura Electrónica carbeno

Electrones apareados, singulete

Estructura del orbital de CH2 (metileno)

Orbital p vacío: semejante a un

carbocatión

Par de electrones libre en un orbital sp2, semejante a un carbocatión

Metileno Triplete y singulete Forma dominante

en disolución

La rotación puede ocurrir alrededor

de este enlace

Forma dominante

en fase gaseosa

singlet carbene

stereospecific

addition

pi electrons

diradical

non-stereospecific

triplet carbeneCarbeno

singulete

Electrones p

Adición

estereoespecífica diradical Adición no

estereoespecífica

Carbeno

triplete

• En general, la transformación C=C a H-C-C-OH

• Este es un método alternativo para la hidratación de alquenos para dar

alcoholes

• Los reactivos típicos son el acetato de mercurio, Hg(OAc)2 en THF

acuoso

• Problema: la toxicidad tan alta de los compuestos de mercurio

• Regioselectividad de acuerdo a la regla de Markovnikov (el producto es

el alcohol más sustituido) .

• La reacción no es estereoselectiva

La reacción procede a traves de la

formacion del ion mercurinio

Azúcares como materiales de partida quirales: algunos ejemplos

de enfoque retrosíntesis

TROMBOXANO B2

SWAINSONINA

D-glucosa

D-manosa

Elaboración de la glucosa en la síntesis de tromboxano B2

Elongación de la cadena

Formación enlace C-C

Elongación de la cadena

desoxigenación

inversión

Tromboxano B2 D-glucosa

Síntesis de tromboxano B2

Retrosíntesis de cis-3-oxabiciclo[3.3.0]octan-7-ona

ozonólisis

Retrosíntesis de un intermediario para la carbaprostaciclina

Retrosíntesis de Minaprina (antidepresivo)

Swainsonina

Se requieren dos inversiones

D-manosa

Swainsonina, síntesis descrita por Fleet

La swainsonina es un derivado de la indolizidina que actúa como alcaloide Se puede encontrar en la naturaleza en varias plantas llamadas locoweed en Estados Unidos

(+)-Meroquinona síntesis descrita por Hanessian

D-glucosa (+)-Meroquinona

Tetrahedron, 1990, 231

Es evidente que todos los grupos hidroxilo en la D-glucosa deben ser

destruidos en ruta hacia la construcción del esqueleto de carbono de la

(+)-Meroquinona, que puede ser considerado como un procedimiento

estereoquímicamente de desperdicio. Sin embargo, la estructura de la

D-glucosa es utilizado en forma eficiente para instalar los dos

sustituyentes vecinales por una secuencia estereocontrolada de un solo

paso de adición conjugada y atrapando el enolato, en un protocolo en

un enona fácilmente disponible Pure & Appl. Chem. 1993, 1189

Otros materiales quirales de partida: aminoácidos, hidroxiácidos,

terpenos

Amino ácidos

Hidroxiácidos

Terpenos

Estructura hidrocarbonada

Acíclica (excepto prolina) 3 a 6 átomos de

carbono

Centros asimétricos

1 ó 2

En general 1 ó 2

Acíclica 3 a 4 átomos de

carbono

Acíclica Cíclica

R ó S

Combinaciones R ó S

En general L

Sentido de la quiralidad

Funcionalidad secuencial

a-aminoácido Ácido a-amino o b-

sustituído

a-hidroxi ácido a,b-dihidroxiácido

Enona cetona a-sustituída

Algunos ejemplos de retrosíntesis con casos individuales de

aminoácidos, terpenos y los hidroxiácidos

AMINOÁCIDOS

CEFALOSPIRINA Cisteína

HIDROXIÁCIDOS

TETRAHIDROLIPSTATINA

Leucina

Ácido L-málico

d,l-sirenina Geraniol

TERPENOS

Obtención de Cefalosporina C, sintetizada por Woodward

CEFALOSPIRINA Cisteína

Esta posición requiere de una posterior funcionalización

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