cursul de genetică umană - bimogeum.ucoz.com · malformaţiile congenitale de cord, stenoza...
Post on 29-Aug-2019
232 Views
Preview:
TRANSCRIPT
01.02.2009
1
2
Cursul de genetică umană
• Prelegeri - 17x2;
• LP – 17x3;
–2 totalizări
–4 teste obligatorii
–Examen (teste + partea practică)
3
Revoluţia agricolă – sec. XVII-XVIII
Revoluţia industrială – sec. XIX
Revoluţia informaţională – sec. XX
Revoluţia genetică – sec. XXI
4
Etapele dezvoltării Geneticii Umane şi Medicale
• 1956 – s-a stabilit numărul de cromozomi la specia umană (46,XX; 46,XY);
• 1961- s-au evaluat implicaţiile clinice ale anomaliilor cromozomiale;
• 1966 - s-a finalizat descifrarea codului genetic şi se descriu erorile înnăscute de metabolism; se pun bazele diagnosticului prenatal prin amniocenteză.
• 1971 se pun la punct erorile înnăscute de metabolism prin studiul pe culturi celulare.
• 1980 se practică deja clonarea genelor umane.
01.02.2009
2
5
• 1981 se discută metodele de genetică moleculară implicate în studiul localizării genelor la nivel de cromozomi, prin studiul familial a patologiilor cu transmitere mendeliană.
• În 1985 a apărut tehnica PCR.
• În 1986 s-a evidenţiat importanţa studiului molecular în aşa patologii ca granulomatoza cronică, distrofia Duchenne, retinoblastom, leucemia mieloidă cronică şi limfoma Burkitt.
• În 1991 s-au clonat şi studiat genele implicate în patologia Duchenne, fibroza chistică, neurofibromatoză, polipoza de colon, retinita pigmentară, cardiomiopatia hipertrofică, sdr Marfan, hipertermia malignă;
6
• 1994 a fost publicat „Catalogul Fenotipurilor Autosomal Dominante, Autosomal Recesive şi X-lincate”; acest catalog este denumit „Catalogul genelor umane şi a defectelor genice”.
• 1996 - diagnosticul preimplantativ al celulelor utilizate în fertilizarea in vitro şi metodele de selecţie a produşilor de concepţie non-mutanţi.
• 1996 până în 2001 s-au descoperit mai mult de 1000 de gene implicate în patologia umană (cu una sau mai multe mutaţii); s-a studiat expresia genică, diagnosticul maladiilor genetice.
7
În 2001 a demarat Proiectul „Genomul Uman”.
În perioada 2001 -2003 se schimbă paradigmele:
– de la structură – la studiul funcţional al genelor;
– de la aranjarea genelor la nivel de cromozomi – la secvenţierea ADN-ului;
– de la diagnosticul unei afecţiuni genetice – la determinarea predispoziţiei genetice în bolile comune;
– de la etiologie – la patogenie, la mecanism;
– de la studiul unei gene ce cauzează boala – la studiul familiilor de gene;
– de la genom – la proteinom;
– de la Genetica Medicală – la Medicina Genetică;
01.02.2009
3
8
9
Informaţia este putere!!!
• informaţia este cea care trebuie să facă legătura între:
– Ce ştim? Cum să diagnosticăm?
– Şi ce ştim cum să tratăm?;
• informaţia este cea care trebuie să facă legătura între:
– Ce putem diagnostica în stadiu presimptomatic?
– Şi ce putem preveni?
• O altă problemă este corelaţia între
– Ce credem noi că ştim? Şi ce cunoaştem cu adevărat?
• Aceste întrebări trebuie să soluţioneze pe viitor legătura între constituţia particulară a genomului fiecărui individ şi aşa caracteristici ca: criminalitatea, alcoolismul sau inteligenţa şi performanţa.
10
PacientulCe se poate face
pentru rezolvarea
acestei probleme?
Care este
problema?
ABORDARE CLASICĂ ABORDARE GENETICĂ
Care este prognosticul şi profilaxia complicaţiilor bolii la pacient?
Care este riscul de apariţie a
afecţiunii la alţi membri ai
familiei?
De ce acest pacient a făcut
această boală acum?
Ce posibilităţi există pentru a
preveni sau reduce în viitor
manifestarea bolii la pacient
şi/sau familia sa?
01.02.2009
4
11
GENETICA UMANĂ –ŞTIINŢĂ FUNDAMENTALĂ ŞI APLICATIVĂ
Genetica este o disciplină fundamentală deoarece studiază:
• structurile,• mecanismele de bază,• legile,
- care asigură stocarea, transmiterea şi expresia
informaţiei ereditare la om, - care determină formarea, dezvoltarea şi funcţionarea organismului uman.
12
Genetica este o ştiinţă clinicăce se realizează prin studierea relaţiei dintre ereditate şi
boală:- mutaţiile (monogenice, poligenice sau crs) determină
* o boală sau * o predispoziţie genetică la boală.
- bolile genetice sunt:* numeroase - 9000;* frecvente - 5-8% din nou-născuţi.
- bolile genetice se întâlnesc în toate specialităţile medicale.
13
Ce are
medicul contemporan
de la genetică?
Noi tehnici de
diagnostic
Noi medicamente
etio-patogenetice
Terapie genică
Terapie celulară
Diagnostic prenatal
Diagnostic
preimplantativ
Planificare familială
Înţelegerea
etio-patogeniei bolii
Prognozarea
evoluţiei bolii
01.02.2009
5
14
Celule limfatice – 374
Celule endoteliale – 1031
Glande salivare – 17
Glanda tiroidă – 584
Glande paratiroide – 46
Muşchi netezi – 127
Glande mamare – 696
Pancreas – 1094
Splina – 1094
Suprarenale – 658
Vezica biliară – 788
Intestinul subţire – 297
Placenta – 1290
Muşchi striaţi – 735
Prostata – 1283
Leucocite – 2164
Creier – 3195 gene
Ochi – 547 gene
Oase – 904 gene
Ţesut adipos – 581 gene
Timus – 261 gene
Esofag – 76 gene
Plămâni – 1887 gene
Inima – 1195 gene
Ficatul – 2091 gene
Eritrocite – 8 gene
Trombocite – 22 gene
Intestinul gros – 874 gene
Rinichi – 712 gene
Testicul – 370 gene
Ovar – 504 gene
Uter – 1859 gene
Embrion – 1989 gene
Piele – 620 Tunica sinovială – 813 gene
Gene implicate în dezvoltarea şi
funcţionarea organelor şi
ţesuturilor la om
15
Orice patologie – are o componentă genetică
• Mutaţia (modificările genelor)– Determină apriţia unei boli / sindrom
– Determină predispoziţia la boală
– Modifică rezistenţa la agenţii infecţioşi
– Modifică metabolismul preparatelor farmacologice
– Influenţează procesul de regenerarea ţesuturilor
– etc
16
• Bolile genetice sunt numeroase.
• Se cunosc peste 10.000 de boli determinate sau condiţionate genetic.
• Au o mare diversitate.
• Se manifestă la orice vîrstă.
• Afectează orice sistem de organe se regăsesc în toate specialităţile medicale.
• Afectează cel puţin 5-8% dintre nou-născuţi şi probabil 30-40% de indivizi în tot cursul vieţii.
• Factorii genetici au un rol important în determinismul tulburărilor de reproducere (sterilitate şi avorturi spontane).
• Bolile genetice au o contribuţie majoră la creşterea mortalităţii infantile şi morbidităţii.
• Bolile genetice sunt boli cronice care realizează frecvent un handicap fizic, senzorial, motor sau mental (!! – circa 75% dintre toate handicapurile severe ale copilăriei sunt de natură genetică).
01.02.2009
6
17
Boli genetice Tipuri Exemple
Sindroame cromozomice
> 1000
Aneuploidii 47, XX, +21 – (Sdr.Down);47, XXY – (Sdr. Klinefelter);45,X – (Sdr. Turner);
Aberaţii
cromozomiale
Del, dup, izo, r;
ex: Sdr. cri du chat; Sindromul Wolf-Hirschhorn; Sindromul velo-cardio-facial (DiGeorge); Sindromul Williams;
Boli monogenice
> 9000
Autosomal dominante
Hipercolesterolemia familială, boala polichistică renală-AD a adultului (ADPKD), neurofibromatoza 1, sdr. Marfan, polipoza adenomatoasă familială, boala Huntington, cancere ereditare de sîn sau colon;
Autosomal recesive
Fenilcetonuria, mucoviscidoza, galactozemia, talasemia, hemocromatoza, sicklemia, albinismul oculo-cutanat;
X-linkateHemofilia, daltonismul, distrofia musculară Duchenne şi Becker, deficienţa în G6PD;
MitocondrialeNeuropatia optică ereditară Leber;
Oftalmoplegia externă cronică progresivă;
Boli poligenice
> 100
Boli comune ale adultului
Diabetul zaharat, boala coronariană, hipertensiunea arterială, schizofrenia, astmul bronşic, ulcerul peptic, obezitatea, cancerul;
Malformaţii
congenitale izolate la copil
Defecte de tub neural, despicăturile labiale şi/sau palatine, malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold.
18
Frecvenţa bolilor genetice
0,70%
2%
10%
0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00%
Sdr.
Cromosomiale
Boli
monogenice
Boli poligenice
19
Genetica umană
Genetica medicală
Genetica clinică
Partea din genetica umană care se ocupă de bolile determinate genetic se numeşte genetică medicală. În cadrul geneticii medicale se poate identifica genetica clinică.
Genetica este ştiinţă medico-socială. Bolile genetice sunt deseori grave şi sunt cronice. Ele constituie o povară pentru individ, familie şi societate.
01.02.2009
7
20
Genetica umană ştiinţa despre:
- ereditatea şi
- variabilitatea organismului uman.
Substratul material al eredităţii şi variabilităţii:
Molecular
mol. ADN
Morfologic
cromozomii
Celular
aparatul genetic al
celulei
21
Aparatul genetic al celulei umane
Materialul genetic:
a) 46 mol. ADN crs;
b) 2-10 mol. ADNmt
Componentele celulare ce asigură:
Realizarea IG
a) Aparatul de transcripţie;
b) Aparatul de translaţie
!!! RIBOZOMII
Transmiterea IG
a) Aparatul de replicare;
b) Aparatul mitotic
!!! CENTRIOLII
Nucleul
Mitocondriile
Ribozomii
Centriolii
22
Nivelele de organizare ale materialului genetic
I. Genom – totalitatea ADN celular (nuclear + mitocondrial)
II. Cromozom – grup de înlănţuire a genelorIII.Gena – unitatea elementară
responsabilă de sinteza unei proteine şi formarea unui caracter fenotipic
01.02.2009
8
23
Particularităţile genomului uman
Genomul nuclear haploid
3,2 x 109 p.b.
~ 30000 gene
Genomul mitocondrial
16,6 kb
37 de gene
ADN genic
25%
ADN extragenic
75%
ADN codant10%
ADN necodant
90%
Secvenţe unice sau în număr mic
de copii
60%
Secvenţe moderat sau înalt
repetitive
40%
24
Cromozom 1 2 3 4 5 6 7 8
Nr. gene 2782 1888 1469 1154 1268 1505 1452 984
Lungimea, Mb 247 243 200 191 180 171 159 146
Cromozom 9 10 11 12 13 14 15 16
Nr. gene 1148 1106 1848 1370 551 1276 945 1109
Lungimea, Mb 140 135 134 132 114 106 100 89
Cromozom 17 18 19 20 21 22 X Y
Nr. gene 1469 432 1695 737 352 742 1336 307
Lungimea, Mb 79 76 64 62 46,9 50 155 58
25
ELEMENTE OBLIGATORII ELEMENTE FACULTATIVE
Gene structurale;Gene pentru ARNt, ARNr;Palindromi;ADN satelit
Elemente mobilePseudogeneADN străin
01.02.2009
9
26
Secvenţele necodificatoare ale genomului uman
SINEs – transpozoni, iniţierea replicării
LINEs – retrotranspozoni, împerecherea corectă a crs în timpul meiozei I
ADN minisatelit – marcheri genetici ai crs
ADN satelit – rol structural, formează regiunile de heterocromatină constitutivă (c, t, h, s)
ADN microsatelit – marcheri genetici individuali
LINEs (Long interspersed elements) – 16%SINEs (Short interspersed elements) – 11%
27
Cromozomii umani
• reprezintă structuri dinamice ca formă, aspect, grad de compactizare, activitate genetică:
• crs mono – sau bicromatidian;
• cromatină sau cromozom;
• activ pentru transcripţie sau inactiv.
• reprezintă substratul morfologic al E şi V;
• nivelul supramolecular de organizare a materialului genetic (ADN + proteine histone + proteine nonhistone + ARN)
28
• crs se autoreproduc prin replicarea ADN ce îi constituie numai în perioada S a interfazei.
• crs reprezintă grupuri de înlănţuire a genelor:
- fiecare crs conţine un număr anumit de gene;
- fiecare genă are o poziţie fixă pe cromozom – locus;
- genele unui cromozom formează grupuri lincage, ce de regulă, se transmit în bloc, înlănţuit
• setul diploid de crs a unui individ formeză cariotipul:
23 perechi: 22 perechi autozomi +
1 pereche gonozomi (XX sau XY).
Cromozomii pereche = cromozomi omologi
01.02.2009
10
29
Originea gonozomilor
30
• repere de identificare a cariotipului sunt:
lungimea relativă şi absolută a crs,
poziţia centromerului = constricţia primară - c,
prezenţa constricţiilor secundare - h,
prezenţa sateliţilor - s
• crs pot fi analizaţi în:
• Metafază prin colorare omogenă sau în benzi
• Prometafază prin colorare în benzi
• Interfază prin hibridare cu sonde moleculare marcare fluorescent
31
• Cromozomii au o structură neomogenă:
- Secvenţe codificatoare şi necodificatoare;
- Segmente de eucromatină şi heterocromatină,
- secvenţe unice şi repetitive;
- Secvenţe bogate în GC şi AT;
- Secvenţe transcrise şi netranscrise;
- segmente bogate în proteine acide şi bazice.
!!! Acestea explică originea benzilor cromozomiale
• Anomaliile de număr sau de structură a crs se manifestă prin anomalii multiple de dezvoltare – sindroame crs plurimalformative
01.02.2009
11
32
Forma cromozomului metafazic depinde de POZIŢIA CENTROMERULUI
Structura cromozomului metafazic.
Repere cromozomiale
33
100xqp
pIc
34
Cariotipul uman
01.02.2009
12
35
CLASIFICAREA CROMOZOMILOR
După lungime:
-Mari
-Medii
-Mici
După formă:
-Metacentrici
-Submetacentrici
-Acrocentrici
După tip:
-Autozomi
-Gonozomi
După prezenţa altor repere:
-Cu h pe braţul p
-Cu h pe braţul q
-Cu sateliţi
Grupe:
A 1-3
B 4,5
C X, 6-12
D 13-15
E 16-18
F 19,20
G 21, 22, Y
36
Cariotipul uman şi formula cromozomială
46,XX
46,XY
47,XXY
45,X
47,XY,+21
45,XY,-21
46,XX,5p-
top related