déficit du cofacteur molybdène (moco) · anomalie du corps calleux : hypoplasie, agénésie •!...
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RM*
Déficit du Cofacteur Molybdène (MOCO) • Naissance normale
• Epilepsie réfractaire 1° H/jours de vie
• Startle responses
• Retard sévère
• Difficultés alimentaires
• Dysmorphie
• Ectopie du cristallin, sphérophakie, nystagmus
• Microcéphalie secondaire, atrophie cérébrale
Protection in utéro ?... pas totalement
Cas d’anomalies cérébrales in utéro dès T3
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RN*
IRM cérébrale :
• Oedème cérébral initial
• Hyposignal curvilinéaire frontière SB/SG
• Atrophie
• Leucomalacie multikystique • Globus pallidi, caudés
• Hypoplasie pontocérébelleuse
• Kyste rétrocérébelleux, Dandy-Walker • Dysgénésie du CC
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2/3 cas
RO*
Déficit du cofacteur Molybdène :
• Histoire naturelle: décès dans la petite enfance • 3 types cliniquement non distinguables
• Type A traitable
Stence et al, pediatr Radiol 2017
• Cyclic pyranopterin (cPMP) recombinant • Injections quotidiennes
• Gestion pratique, voie d’abord, conservation, préparation, coût!
• Doses cPMP : 80- 240 µg/kg/j IV
• Bien toléré
• Résultats ?
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Veldman A et al. Pediatrics 2010
• Normalisation des métabolites urinaires
• Amélioration clinique initiale : disparition des crises d’épilepsie
• A 18 Mois : quadriplégie spastique
Traitement cPMP à jour 36, cPMP 80 > 160µg/kg
Traitement cPMP à H4 80 > 240 µg/kg/j Hitzert et al, Pediatrics 2012
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RQ*
Schwahn et al, The Lancet 2015
Retard de langage, fonctions cognitives limite inférieure de la normale IMR normale ou légère atrophie, légère hypomyélinisation
Traitement cPMP 80 µg/kg/j > 240 µg/kg/j, !
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>S*
Défaut de synthèse de la sérine
• 3 gènes : même spectre phénotypique
• Forme anténatale adulte
• Forme infantile : • RCIU, microcéphalie
• Epilepsie réfractaire
• Quadriplégie spastique
• Cataracte congénitale
• Développement pauvre
• Crises polymorphes
• Acides aminés plasma et LCR
• L-sérine oral 500-700 mg/kg/j +- glycine 200-300 mg/kg/j • Efficace sur les crises. Développement ?
• Traitement anténatal ou néonatal, avant les symptômes
• Diagnostic différentiel :
• Déficit du transporteur de la sérine SLC1A4 ?
• Déficits secondaires ?
Tabatabaie et al, MGM 2010; 99 : 256–262
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>R*
Hyperglycinémie sans cétose
• Défaut du système de clivage de la glycine P>T>H>L • Augmentation de la glycine LCR et plasma
• Ratio LCR/plasma glycine souvent > 0,08
• Classiquement
• Convulsions réfractaires, apnées néonatales
• Léthargie, coma, hypotonie sévère
• Forme sévères • Formes atténuées, progrès variable ++
• Imagerie cérébrale
• Normale • Anomalie du corps calleux : hypoplasie, agénésie
• Hydrocéphalie, kyste rétro cérébelleux • Anomalies de la gyration
Hoover-Fong, Neurology, 2004 Van Hove, Neurology, 2000
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Hyperglycinémie sans cétose
Swanson et al, 2015
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Hyperglycinémie sans cétose
Swanson M et al, 2015
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>L*
Hyperglycinémie sans cétose
• Résultats controversés des traitements!
• Benzoate (300 – 500 mg/kg/j) + glycine " hippurate " ⇓ [glycine] plasma et LCR
But glycine : 120 – 300 microM 1-2h après dose
• Médicaments bloquant les récepteurs
• Antagonistes des récepteurs NMDA (1992)
Kétamine : courte durée et voie d’administration
Dextromethorphan (3-10 mg/kg/j)
• Benzodiazépines, lévétiracétam, topiramate, felbamate, régime cétogène
• Bases moléculaires : nouvelles perspectives thérapeutiques !
• Translecture de codon stop
• Chaperones
• Eléments prédictifs du prognostic projet thérapeutique
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>M*
Hyperglycinémie
• Diagnostic différentiel • Acidurie organique : avec cétose
• Iatrogène : valproate
• NKH-like : déficit du transporteur de la glycine GLYT1 (SLC6A9)
• Métabolisme de l’acide lipoïque et des clusters Fe-S
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>N*
Défauts de reméthylation
• CblC, MTHFR
• Hydroxocobalamine IM 1 mg/j • Bétaine 100-200 mg/kg/j
• +/- Acide folique • +/- Carnitine
• +/-méthionine
• HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyydddddddrrrrrrroooooooxxxxxxxooooooocccccccooooooooooooooooooooooobbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbbaaaaaaalllllllaaaaaaammmmmmmiiiiiiinnnnnnneeeeeee IIIIIIIMMMMMMM 1111111 mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmgggggggggggggggggggggggggggggggggggg///////jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj ••••••••••• BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBééééééééééééééééééééééééééééééééttttttaiiiiiine 1111110000000000000000000000000000000000000000000000000-222222222222222222222222222222222222000000000000 mggggggggg//////kkkkkkggggggggg//////jjjjjjjjjjjjj
•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++/////////////////////////////////////////////////-------------------------------- AAAAAAAAcccccccciiiiiiiiddddddddeeeeeeee ffffffffooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooolllllllliiiiiiiiqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqqquuuuuuuuuuuuuuuuuuueeeeeeee •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• ++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++///////////////////////////////////////////////////------------ CCCCCCCaaaaaaaarrrrrrrrnnnnnnnniiiiiiitttttttiiiiiiinnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnneeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee
• ++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++///////////////////////////////////////////////------------mmmmmmmmmmmmmééééééééttttttttttttttttttttttttttttttthhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhiiiiiiiooooooonnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnniiiiiinnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnneeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee Fischer et al, 2014
• Doser • Homocystéine totale
• Méthionine
• B12
• Folate
• AMM
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>O*
Convulsions et métabolisme de la biotine
• Acidose lactique • Acidurie organique
• Biotine 5-10 mg/j
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>P*
CAD: complexe enzymatique, 1° étapes de la synthèse de novo des pyrimidines
Koch J et al, Brain 2017
Encéphalopathie épileptique traitable : mutations CAD
• Retard de développement
• Epilepsie réfractaire > 6-24 mois
• Régression psychomotrice
• Atrophie cérébrale secondaire
• Décès
• Anisopoikilocytose, anémie
• Biochimie (pyrimidines)
normale
Réponse +++ à l’Uridine
100mg/kg/j en 4 x
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>Q*
Convulsions et déficit énergétique du cerveau
Une source alternative d’énergie : alternative thérapeutique ?
• Triglycéride à chaine moyenne
• Nombre impair de carbones
• Propriétés anaplérotiques
• 1 - 2 gr/Kg/j selon l’âge, huile
• Bien tolérée
• GLUT-1
• Pyruvate carboxylase
Régime cétogène : 1° choix dans
• Déficit GLUT1
• PDH
• Management : Kossoff E et al, Epilepsia Open 2018
Triheptanoïne
Mochel F, J NeuroSci Res 2017
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?S*
Epilepsie néonatale KCNQ2 : Un pattern ictal distinct
Vilan A et al, 2017
• Postures toniques asymétriques
Apnée, désaturations
• Excellente réponse à la
carbamazépine/oxcarbazépine
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!"#-&%'("#') Face à un nouveau-né/nourrisson qui convulse!
R*
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T ^3(J(')*
T 6+:+*
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Sang
• Ionogramme, pH
• Glucose, ammoniac, corps cétoniques
• Acides aminés
• Homocystéine totale
• Folate sérique, intraérythrocytaire
• Acide urique
• Phosphatases alcalines
• Frotti sanguin
• Acylacarnitines
• Biotinidase
• Cuivre et céruloplasmine
• AGTLC
• 7-déhydrocholestérol
• Acide pipécolique
• Sialotransferrines
*
*
Urines • Acides organiques
• AASA, 6-PC • Purines, pyrimidines
• Sulfite, Sulfocystéine, xanthine
• Créatine, guanidinoacétate
*
LCR
• Cellules-protéines
• Glucose // sang
• Acides aminés // sang
• Lactate-pyruvate
• Pyridoxal-5’-phosphate
• Neurotransmetteurs
• MTHF
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