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Eccipienti per Compresse

Francesco LaiTecnologia, Legislazione Farmaceutica 1 con Laboratorio

Dipartimento di Scienze della Vita e dell’AmbienteUniversità degli Studi di Cagliari

modulo di Tecnologia Farmaceutica

Fasi del processo:

1. Riempimento della matrice con la miscela di polvere (granulati)

2. Compressione (riduzione del volume della miscela di polvere (granulato) per

allontanamento dell’aria e riempimento degli spazi vuoti tra le particelle. (Riduzione del

volume apparente)

3. Consolidamento (aumento della resistenza meccanica del materiale dovuta ad

interazioni particella-particella)

• saldatura a freddo (distanza tra le particelle inferiore a 50nm)

• saldatura a caldo

La struttura delle cp. che si formano in questo processo dipende da:

sollecitazioni meccaniche cui la

miscela è sottoposta (forze)

caratteristiche fisiche dei

componenti della miscela

Fenomeni fisici nella preparazione delle compresse

Fenomeni che avvengono durante il processo di

compressione

Eccipienti per compresse

La corretta scelta degli eccipienti nella preparazione delle compresse

deve assicurare

• Il corretto processo di preparazione

• L’ottenimento di compresse di opportune

caratteristiche (aspetto, resistenza, friabilità ecc.)

• La veloce liberazione del p.a. dopo

somministrazione della cp.

aspetto Tecnologico

aspetto Biofarmaceutico

(biodisponibilità)

Proprietà del materiale da comprimere

• sufficiente scorrevolezza

• elevata densità apparente

• sufficiente antiadesività

• sufficiente coesività

• rapida liberazione (disaggregazione/disgregazione) del

p.a. dopo l’assunzione

Fabbricazione compresse

Granulazione ad

umido

Granulazione a

secco

Compressione

diretta

COMPRESSIONE

Miscelazione

(+ lubrificanti)

Miscelazione

(p.a. + eccipienti)

• Scarse caratteristiche di

scorrevolezza

• Volume apparente troppo elevato

• Tendenza alla segregazione

• Scarse attitudine alla compattazione

COMPRESSIONE DIRETTA

Sostanze che possono essere compresso direttamente:

• sali inorganici (NaCl, NaBr, NH4Cl, KClO3, K2CO3, KMnO4)

• canfora

• acido acetil salicilico

• urotropina [(CH2)6N4]

• acetanilide

• sodio citrato

Compresse ottenute dalla miscela di polveri

Eccipienti preformulati per la compressione diretta

EMCOMPRESS®: fosfato bicalcico biidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, acido alginico

Cellulosa microcristallina (Avicel®, Emcocel®)

Proprietà del materiale da comprimere

Proprietà del materiale da comprimere

• sufficiente scorrevolezza

• elevata densità apparente

• sufficiente antiadesività

• sufficiente coesività

• rapida liberazione (disaggregazione/disgregazione) del

p.a. dopo l’assunzione

• Aspetto e dimensioni

• Uniformità di massa o Uniformità di contenuto

• Tempo di disaggregazione

• Tempo di dissoluzione

• Resistenza alla rottura delle compresse

• Friabilità delle compresse non rivestite (pag 358)

• Controllo della carica microbica

• Controllo della stabilità

Controlli F.U.

Liberazione del farmaco (fase farmaceutica)

Dissoluzione

Molecole

di farmaco

K1

K2

Membrana gastro

intestinale

Sangue

K3

K1, K2, k3 = costanti di velocità

• Diluenti o riempitivi

• Leganti

• Disaggreganti/disgreganti

• Antidisaggreganti

• Lubrificanti o glidanti

• Agenti bagnanti

Funzioni accessorie: additivi

Adsorbenti, Coloranti, Dolcificanti, Aromatizzanti, Stabilizzanti

Eccipienti per compresse

Criteri per la scelta dell'eccipiente

• Inerzia fisiologica

• Approvato dall’autorità sanitarie (F.U.)

• Stabilità chimica e fisica

• Compatibilità con il p.a.

• Metodo di fabbricazione della F.F.

• Assenza d’interferenza con la biodidponibilità del p.a.

• Carica batterica controllata e assenza di batteri patogeni

• Disponibilità sul mercato

• Costo relativamente basso

Incompatibilità tra p.a. e eccipienti

• Incompatibilità di tipo fisico

• Incompatibilità di tipo chimico

• Incompatibilità di tipo terapeutico

Incompatibilità tra p.a. e eccipienti

Incompatibilità di tipo fisico

Esempio

Canfora e mentolo sono due solidi che se miscela formano una

miscela eutettica liquida

Come preparare delle cartine con canfora e mentolo?

Incompatibilità tra p.a. e eccipienti

Incompatibilità di tipo Chimico

Esempio

Preparazione di un collirio di nitrato d’argento (AgNO3). Non è

possibile usare come isotonizzante il cloruro di sodio (NaCl) perché

precipiterebbe AgCl.

Esempio

Lattosio incompatibile con derivati amminici con formazione di basi di

Schiff.

Incompatibilità tra p.a. e eccipienti

Incompatibilità di tipo terapeutico

Il farmacista non ha facoltà di intervenire sulla ricetta ma può solo avvertire il

medico (sia galenico magistrale che specialità medicinale).

Esempio

-Associazione di farmaci con azione terapeutica opposta (un ipotensivo con un

ipertensivo

-Farmaco sedativo della tosse associato ad espettorante

Esempi di eccipienti multiuso

Diluenti o riempitivi

Insolubili in acqua (lipofili) Solubili in acqua (idrofili)

Magnesio carbonato

Calcio solfato biidrato

Calcio carbonato

Calcio fosfato bibasico anidro

Calcio fosfato bibasico biidrato

Cellulosa microcristallina

Amido

Amidi modificati

Lattosio

Saccarosio

Glucosio

Mannitolo

Sorbitolo

Acido tartarico,citrico

Citrato monosodico

Sodio bicarbonato

Sostanze ausiliarie utilizzate per aumentare il volume della massa da

comprimere consentendo di ottenere compresse di volume sufficiente

p.a.

Altri eccipienti

Diluenti o riempitivi

Vengono generalmente impiegati quando il dosaggio del principio attivo è talmente basso

da non consentire la preparazione di una compressa e in alcuni casi può arrivare al 90-

95% del peso totale della compressa.

Diluenti o riempitivi

Insolubili in acqua (lipofili) Solubili in acqua (idrofili)

Magnesio carbonalto

Calcio solfato biidrato

Calcio carbonato

Calcio fosfato bibasico anidro

Calcio fosfato bibasico biidrato

Cellulosa microcristallina

Amido

Amidi modificati

Lattosio

Saccarosio

Glucosio

Mannitolo

Sorbitolo

Acido tartarico, acido citrico

Citrato monosodico

Sodio bicarbonato

Scelta del diluente in riferimento alla solubilità del principio attivo

Rilascio di farmaci idrofobi da capsule opercolate

Eccipiente Lipofilo Eccipiente Idrofilo

Criteri selezione diluente

FARMACO IDROFOBO

FARMACO IDROFILO

DILUENTE IDROSOLUBILE

(es. lattosio)

DILUENTE INSOLUBILE IN ACQUA

(es. amido, cellulosa microcristallina,

Calcio solfato ecc.)

Lattosio

è un buon diluente che dà buona coesione (legante). Può aumentare il grado

di compattezza delle compresse che in certi casi possono anche diventare

troppo dure. Richiede un disgregante (amido - Avicel®) ed un lubrificante. Latte

magro in polvere: molto utilizzato per stabilizzare compresse contenenti enzimi

Solubili in acqua (idrofili)

Saccarosio, Glucosio

usati soprattutto per le compresse da sciogliersi in bocca. La

loro utilizzazione è limitata dalla difficoltà che oppongono alla

compressione e al fatto che si attaccano facilmente ai punzoni.

Hanno inoltre forte potere agglutinante per cui possono dare

compresse molto dure (leganti).

Mannitoloè un ottimo diluente, non igroscopico, chimicamente inerte, adatto per

sostanze sensibili all'umidità.

CH2OH

OHCH2OH

OHHO

HO

Sodio cloruroImpiegato per compresse che realizzano

soluzioni, specialmente iniettabili

Cellulosa microcristallina da un punto di vista chimico è, come gli amidi, è un polimero

di origine vegetale del ottenuto dalla ripetizione 1,4 –

glucosio. E' una polvere bianca insolubile in acqua nella quale

però si disperde per formare un gel stabile (Eucompress,

Avicel). Legante ad umido e disgregante a secco; infatti la

sua struttura fibrosa facilita la penetrazione dell'acqua

all'interno della compressa.

Amido Molto usato perché autolubrificante e di basso costo. Ha buone proprietà

disgreganti ed assorbenti. In soluzione utilizzato per la granulazione ad

umido come legante (salda d’amido). Il tipo più usato è l’amido di Mais, ma

si usano anche quello di Frumento ,di Riso e di patate.

Caolino o Bolus Alba Provoca una più rapida usura dei punzoni

Insolubili in acqua (lipofili)

O

CH2OH

OH

OH OH

OH

CH2OH

O

O O

O

n

Leganti

Eccipienti usati per aumentare la coesione tra le particelle di polvere nei

granulati e tra i granuli nelle compresse.(aspettoTecnologici)

•Rallentano la liberazione (disaggregazione e/o disgregazione) del p.a.

aspetto Biofarmaceutico (biodisponibilità)

• Leganti a secco

• Leganti ad umido

Proprietà del materiale da comprimere

Fondamentalmente zuccheri: monosaccaridi e disaccaridi

Lattosio

Glucosio

Saccarosio

Mannitolo

Cellulosa microcristallina (a secco 5-95%) insolubile

in H2O

Leganti a secco (in polvere)

Leganti ad Umido

Polimeri idrofili in dispersione colloidale acquosa

Salda d’amido

Si prepara sospendendo 1 parte di amido in 9 parti

di acqua, si scalda agitando costantemente, fino a

formazione di una pasta molle omogenea. Facilita la

disgregazione della compressa.

GelatinaBuon legante ottimo per compresse da sciogliere in bocca. Si

usa la soluzione calda (a freddo gelatinizza) al 10-20 % per

impastare le polveri, poi si granula.

Polivinil pirrolidone

Polimero lineare del vinilpirrolidone. In soluzione

acquosa (10 - 30%) è un buon legante che non

ritarda il tempo di disaggregazione delle compresse.

N

CH CH2

O

n

Leganti ad Umido

Polimeri idrofili in dispersione colloidale acquosa

Metil cellulosa

etere metilico della cellulosa

(presenta dal 26% al 33% di

radicali metossilici).

Carbossimetil cellulosa sodica

Gomma Arabica e

Adragante

Si ottengono dall’essudato di alcune leguminose. Composizione

complessa costituita da sali di Ca, K, Mg dell’acido poliarabico, un

polisaccaride che per idrolisi dà arabinosio, galattosio e mannosio.

Sono completamente solubili in acqua con la quale formano delle

dispersioni colloidali o geli. Molto usate come mucillagine al 5 -

6%. Hanno lo svantaggio di allungare il tempo di disaggregazione

delle compresse.

n

O

OO

O

OHOH

O

OCH3OCH3

CH2OCH3 CH2OCH3

n

O

OO

O

OHOH

O

CH2OCH2COONaCH2OCH2COONa

OH OH

AlginatoL’acido alginico è un polisaccaride costituito da acido mannuronico estratto

da alcune alghe. Il più usato è l’alginato di sodio, in forma di mucillagine.

Leganti ad Umido

Disgreganti

Eccipienti che favoriscono la disaggregazione della compressa in seguito al

contatto con l’acqua.

In presenza d’acqua contrastano le forze di coesione generate dalla

compressione e dai leganti

Disgreganti

Quasi tutte le sostanze che in soluzione hanno azione legante, allo statosecco funzionano da disgreganti

Disaggreganti

Si aggiungono in polvere alla miscela finale e quasi mai nella massa da granulare ad umido

Miscele effervescenti 3-20%

Superdisgreganti

Descrizione

AMIDI MODIFICATI

Amido sodio glicolato

Carbossimetilamido

reticolato

Explotab®

Primojel®

CELLULOSE MODIFICATE

Croscarmellosa sodica

CMC sodica reticolato

PVP RETICOLATO

Crospovidone

PVP reticolato Crospovidone®

Kollidon®

Meccanismi di disaggregazione

• Canalizzazione (wicking)

• Rigonfiamento (swelling)

• Deformazione

• Repulsione

• Sviluppo di gas (CO2)

Disaggreganti

Canalizzazione (wicking)

Capacità del disgregante di attrarre acqua nella struttura porosa per capillarità: formazione di pressione osmotica che separa le particelle

(Amido, cellulosa microcristallina)

Rigonfiamento

La penetrazione di liquidi nella compressa è accompagnata da un aumento di peso e di volume:

1. penetrazione dell’acqua (wicking)

2. rigonfiamento

3. sviluppo di una forza

4. rottura dei legami

5. Disaggregazione

(Amido sodio glicolato, alginati, croscarmellosa)

Meccanismi di disaggregazione

Antidisgreganti

Eccipienti che hanno un effetto opposto rispetto ai disaggreganti.Favoriscono una lenta cessione del farmaco (compresse per lamedicazione del cavo orale).

Sostanze lipofile:

- Acido stearico e stearati (Ca e Mg)

- Paraffina

Rallentano il processo di umettamento della superficie dellacompressa da parte dei liquidi biologici acquosi

Lubrificanti

Eccipienti con proprietà antiattrito utili per prevenire frizioni

e usura dei macchinari.

I lubrificanti sono in genere delle

polveri finissime che aggiunte

immediatamente prima della

compressione formano un film

sottile intorno al granulato che si

interpone tra questi e le parti

metalliche dello stampo e i punzoni

riducendo gli attriti

Insolubili in acqua (lipofili) Solubili in acqua (idrofili)

Acido stearico

Magnesio Stearato (0.5 - 1%).

Calcio Stearato

Zinco Stearato

Oli vegetali idrogenati

Talco

Teflon

Oli minerali leggeri

Cere

PEG 4000

PEG 6000

PEG 20000

Sodio benzoato

Sodio acetato

Sodio laurilsolfato

Magnesio laurilsolfato

Leucina

Riducono l'azione dei disgreganti.

Particolare attenzione al tipo e alla

quantità.

Sono usati soprattutto per compresse

effervescenti, o cp solubili e dispersibili.

Meno efficienti dei lipofili con

concentrazioni d'impiego intorno al 5%.

Lubrificanti

Influenza del lubrificante sulla dissoluzione del p.a.

L’aggiunta di un disgregante bilancia l’effetto

negativo del lubrificante sulla liberazione del

principio attivo

CH3(CH2)16COO

CH3(CH2)16COOMg Magnesio stearato

Cp.

Lattosio

0.5% Mg stearato

Cp.

Lattosio

0.5% Mg stearato

Disgregante (4%)

Cp.

Lattosio

Lubrificanti e glidanti

• ridurre l’adesione della polvere alle parti della macchina

• ridurre la frizione tra le particelle ed aumentare la scorrevolezza della polvere

Normalmente ….determinano un rallentamento della velocità di dissoluzione.

Questo effetto può essere ridotto per inclusione di Agenti Bagnanti nella miscela di polveri che

riempie la capsula.

Co

nc

en

tra

zio

ne

pla

sm

ati

ca

µg

/ml

Effetto lubrificante sulla biodisponibilità

Lubrificanti e glidanti

Ma…….

La riduzione delle dimensioni delle particelle porta a fenomeni

di aggregazione rallentati dalla presenza del lubrificante

Glidanti

Eccipienti in grado di ridurre la frizione tra le particelle migliorando le proprietà

di scorrimento del materiale da comprimere: omogeneo riempimento della

camera di compressione e peso uniforme delle compresse

Le particelle del glidante si interpongono tra le particelle di polvere o granulato

riempiendo le cavità irregolari sulla loro superficie, rendendone più regolare la forma

(Effetto di “rotondeggiamento) e riducendo l’attrito.

Per questo motivo i glidanti devono essere finemente suddivisi ed essere aggiunti al

materiale da comprimere subito prima della compressione.

Amido

Talco

Magnesio Stearato

Calcio Stearato

Zinco Stearato

Calcio fosfato bibasico

Magnesio carbonato

Ossido di magnesio

Silicato di calcio

Gel di silice

Concentrazione %p/p

2-5

0,3-10

0,2-2

0,25-3

0,2-2

1-3

0,5-2

0,5-2,5

0,5-1

0,1-0,5

Talco: Mg3(Si4O10)(OH)2 questo silicato di magnesio ha ottima azione glidante e

antiaderente (evita il grippaggio delle macchine). Molto usato (3 -10%)

Glidanti

Azioni sovrapposte tra le tre classi

spesso un’unica sostanza può avere contemporaneamente un’azione

lubrificante, glidante ed antiaderente, anche se in diversa misura. Queste

sostanze sono spesso indicate genericamente come agenti antifrizione.

Picking: adesione della polvere ai punzoni

Sticking: adesione della polvere alla matrice

Azione Antiatrito. Riduzione degli

attriti fra il granulato e le parti

metalliche della macchina

comprimitrice (punzoni e matrice).

Azione antiadesive. Riducono la

tendenza della polvere o granulato

di aderire alle parti metalliche della

macchina comprimitrice (punzoni

e matrice).

• Facilitare l'espulsione della compressa

dalla matrice

• Prevenire l'adesione delle compressa

alla superficie dei punzoni

• Ridurre l'usura dei punzoni e matrici

Agenti bagnanti

Tween e Span (esteri del sorbitano con

acidi grassi poliossietilenici)

Polimeri idrofili a bassa viscosità(derivati della cellulosa idrossipropilmetil)

Laurilsolfato di Na e Mg

Glicerina

• Facilitano la penetrazione del liquido

all’interno della compressa

• Facilitano l’azione del disaggregante

• Favoriscono la dissoluzione del p.a.

Vengono utilizzati per impartire caratteristiche di bagnabilità alle polveri

idrofobe costituenti la miscela. Abbassano la tensione interfacciale tra la

superficie solida della cp. e i liquidi gastrointestinali

(IMPORTANTI per gli aspetti legati alla Biodisponibilità)

Sono eccipienti che si aggiungono per ritardare o eliminare fenomeni di

invecchiamento delle cp. sia per quanto riguarda l'aspetto che l'alterazione dei

principi attivi.

Stabilizzanti

Essiccanti:

Gel di silice: in polvere finissima

risulta tra gli essiccanti più efficaci.

Tamponanti:

come MgO, Al2O3, servono come

neutralizzanti nei casi in cui sia

presente una sostanza che col

tempo libera HCl, HBr

Antiossidanti:

impedire fenomeni di imbrunimento delle cp.

Ac. ascorbico, sodio pirosolfito (NaHS2O4) o

sodio metabisolfito (Na2S2O5), L'aggiunta viene

fatta in polvere finissima mescolata ai lubrificanti.

Chelanti: bloccano le tracce di metalli pesanti. Si

usano sciolti nei liquidi di granulazione.

EDTA disodico (etilendiamintetracetato bisodico)

Idrossietilen diamin-triacetato sodico.

Adsorbenti

Carbonati (Ca, Mg, carattere alcalino), Amido, Caolino, Bentonite,

Fosfato di calcio, Gel di silice, Talco (liquidi lipofili).

Eccipienti in grado di adsorbire sostanze liquide (estratti vegetali, tinture, oli

essenze), umidità residua della miscela.

Quelli ammessi per Legge e non devono interferire con i p.a.

Ossidi di ferro (rosso, giallo, nero ) universalmente accettati.

Lacche di alluminio, costituite da coloranti adsorbiti su idrossido di

alluminio, che vanno miscelate alle polveri da granulare e comprimere.

Coloranti

Dolcificanti e Aromatizzanti

DolcificantiIndispensabili per le cp. da sciogliersi in bocca. Si utilizzano per lo più

zuccheri (saccarosio o glucosio), saccarina e glicirizzato di ammonio.

Aromatizzantisi usano per coprire odori o sapori sgradevoli e per una benefica azione

psicologica sull'ammalato. (oli essenziali - aromi in polvere)

Utilizzo combinato di coloranti, aromatizzanti e

dolcificanti

Eccipienti per compresse -considerazioni

• Alcuni eccipienti esercitano azioni opposte rispetto ad altri (leganti e lubrificanti rispetto ai disgreganti)

• Alcuni eccipienti esercitano più funzioni; in alcuni casi le funzioni esercitate sono simili (talco: lubrificante e glidante) in altre opposte (amido: legante e disgregante)

• La sequenza di addizione dell’eccipiente durante la produzione delle compresse

dipende dalla funzione svolta dall’eccipiente:

- diluenti e leganti devono essere miscelati con il farmaco

- i disgreganti possono essere aggiunti prima della granulazione e/o prima della

compressione (se si esegue granulazione diretta)

- i lubrificanti vanno aggiunti appena prima della compressione

Una compressa contiene:

Principio attivo: paracetamolo 500 mg.

Eccipienti:

cellulosa microcristallina

povidone (PVP) (legante e disgregante)

croscarmellosa sodica (superdisgregante)

magnesio stearato (lubrificante)

silice precipitata (glidante)

Una compressa contiene:

Principio attivo: paracetamolo 500 mg.

Eccipienti: amido di patata, magnesio stearato,

polivinilpirrolidone (PVP)

Una compressa contiene:

Principi attivi: acido acetilsalicilico 0,330 g, acido ascorbico

0,200 g.

Eccipienti: glicina (stabilizzante), acido citrico anidro, sodio

idrogenocarbonato, sodio benzoato (leggero lubrificante)

.

Una compressa contiene:

Principi attivi: paracetamolo 330 mg, acido ascorbico 200

mg.

Eccipienti: sodio bicarbonato potassio bicarbonato,

sorbitolo, acido citrico, sodio benzoato (leggero lubrificante)

, sodio docusato* (lubrificante idrosolubile), povidone

(legante e disgregante)

.

* (Dioctilsolfosuccinato sodico)