en el caso de furano, tiofeno y pirrol existen dos...
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TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 1
Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica
Sistemas fusionados: aquellos en los que se comparte un enlace común a
los sistemas individuales que los componen
En el caso de furano, tiofeno y pirrol existen dos posibilidades
1
2
3
N
H
1
2
3
S1
2
3
O
Benzofurano Benzotiofeno Indol
X
1
2
3
N
1
2
3
S
1
2
3
O
Isobenzofurano Isobenzotiofeno Isoindol
H X
Los isobenzoderivados son menos estables,
más reactivos y menos frecuentes, pueden
tener utilidad como intermedios sintéticos
N
Indolizina
N HN
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 2
Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica
El compuesto más importante del grupo es el indol, por formar parte de
moléculas necesarias (triptófano, triptamina)
N
H
N
H
X
X
Se cumple la regla de Hückel: en total existen 4n+2 electrones en un
sistema “p" cerrado (10 electrones; n=2)
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Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica
Las formas resonantes dan una idea de la distribución de los electrones
N
H
N
H
N
H
N
H
Formas resonantes que
contribuyen menos,
pues se pierde el sistema
del benceno
N
HN
H
1.4361.398
1.381
1.396
1.3721.395
1.3741.380
1.358
N
H
1.417
1.370
1.382
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Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica
RMN-1H: aparecen en la zona de los protones aromáticos
NH
6.29
6.52
aprox. 7-8
Jo= 7-8Jm= 1-2Jp < 1 O
6.66
7.52
S
7.22
7.33
TAUTOMERIA
En el indol pueden existir dos formas tautómeras, pero predomina la que posee NH
ya que tiene carácter armático. Puede variar con los sustituyentes
N N
H
HH
N N
H
HH
OEt OEt
NH
HH
O
NH
OH
H
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Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica
NH
NH2
COOH
Triptófano
NH
NH2
Triptamina
NH
NH2HO
5-hidroxitriptamina(serotonina)
NH
H
H
HN
Ergolina
N
H
HN
COOH
Ácido lisérgico
NH
N
MeOOC OH
Yohimbina
NH
HN
O
O
ÍndigoNH
NOH
COOCH3
N OH
N
OAcH
COOCH3H3CO
RVinblastina R=HVincristina R=CHO
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Síntesis representativas
# General de indoles. Síntesis de FISCHER.
NH NH2 R2
R1
O
ÁcidosHOAc
ó ZnCl2
NH
R2
R1
Mecanismo
NH
N R2
R1
NH
NH
R2
R1
HN NH R2
R1H
H2N NH R2
R1
H+NH
R2
R1
NH2NH
R2
R1
-NH3
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Síntesis representativas
El paso clave de la formación del enlace C-C es una reacción
electrocíclica (pericíclica)
NH
NHNH
NHNH
NH DIAZACOPE
Otras reacciones electrocíclicas
O O OCLAISEN
NH
NHNH
AZACOPE
COPE
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Síntesis representativas
Regioquímica
NH
NH2 O NH
NH
NO
NH
NH
NH
NH
>>
Más estable Menos estable
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Síntesis representativas
# Síntesis de BISCHLER
NH
R1
R2
O
NH
R2
R1
H+
# Síntesis de MADELUNG ( y relacionada con isonitrilos)
NH
O
R NH
RNaNH2 200ºC
ó BuLi 25ºC
N NH
LDA
C
N
O
R
NC
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Síntesis representativas
# Síntesis de REISSERT ( y variable de LEINBURGER) por reducción de
nitroderivados
NO2 NO2
COOEt
O
COOEt
COOEt
K
H2
Pd/C NH
COOEt
NO2 NO2
NH2
Pd/C NH
NH3CO
H3CO H
NH3CO
H
NO2 NO
O
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Síntesis representativas
# Síntesis de NENITZESCU
O
O
R3
HN
H
R2
O
R1
O
O
O R3
NR1
R2
NR2
R3
HO
O
R1
# Otras generales (También furanos y tiofenos)
X
O
R1
ClR2
OX
R2R1
O
X
ClR
OX
R
X
O RZnCl2
XR2
R1
O
O
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Propiedades generales y reactividad
X
X=O se abre
facilmente
se oxida
Como enamina (enol)
N
H
H
H
Acidez
N
H
N N
NH
N NBuLi CH3I
LiMás iónico
NH
N NEtMgBr
MgBr
BrH
NH
Más covalente
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Propiedades generales y reactividad
La posición 2 se puede desprotonar con bases suficientemente fuertes.
También se puede metalar la posición 3 a través de los Br derivados en
dicha posición
N N NBuLi E+
LiE
O S
NBuLi
O1)
2) H+ N
OH
X XM
MBr
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Propiedades generales y reactividad
El enlace 2-3 reacciona como un doble enlace en algunas reacciones;
por ejemplo en cicloadiciones 2+2
X
X = S, O
A=B
h X
BA
O OO
OCH3
N
NH
O
O
ADNO OO
OCH3
N
NHO
O
ADN
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Reacción con electrófilos
Como otros compuestos aromáticos, con electrófilos dan reacciones de
sustitución. La sustitución tiene lugar en el anillo pentagonal
NH
E+
NH
HE
NH
HE
- H+
NH
E
NH
NH
H
E
H
E
menos estables
pero en el caso del benzofurano se prefiere la reacción en posición 2 ya que el intermedio es más
estable (debido a que el oxígeno es más atractor de electrones y desestabiliza más que el N o el S)
O
HE
Menos estableO
H
EMás estable
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Reacción con electrófilos
NH
NH
NO2O2NO
O
NO2+
( AcONO2)
NH
BrNBS
CCl4
N
H
CHODMF
POCl3
NH
Cl
NH
COORCOOR
NH
NH
O
Ac2OO
O
O
NH
N
CH2O
HNMe2
H+, 20ºC
NH
SO3HSO3-Piridina
NH
NN
PhPh-N2
+ Cl-
NH
NO2NO2
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Reacción con electrófilos
S S
NO2HNO3
Ac2O
S
RCOCl
AlCl3
R
O
S
XX2
X = Cl, Br
OO
DMF
POCl3
CHO
O
HNO3
HOAc
NO2
O
X2X
El producto de la reacción de Mannich
da fácilmente reacciones de sustitución
a través de
O
HX
XH
NH
N H
NH
AcO
NH
OAc
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Carbazoles
N
H Carbazol
(dibenzopirrol)
Tiene semejanza estructural con la
difenilanilina, con un pequeño carácter
aromático en el anillo central (mayor
carácter de enlace sencillo.
N
H
N
H
N
H
1.436
1.358
1.380 1.374 N
H
1.477
1.408
1.393
1.391 1.392
1.393
1.3721.403N
H
1.417
1.370
1.382
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Carbazoles
# Síntesis. Mediante la síntesis de Fischer de indoles
NH
NH2
O N
H
H+ DDQ
( -H2) N
H
También a través de nitrenos utilizando precursores adecuados
NO2N
H
P(OEt)3N
N H# Reactividad. Sustitución electrofílica aromática en 3
(semejanza difenilanilina). Carácter ácido.
N
HN
H
Z+Z
Z = COR (RCOCl / Cl3Al)Z = SO3H (H2SO4)Z = Cl, Br (SOCl2, Br2)
N
H
N
R
1) Base
2) RCl ó RCOCl
N
O R
ó
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Problemas
2) Proponer la estructura de los compuestos A-D, a partir de los cuales sse obtiene el derivado indólico indicado a continuación. Representar los compuestos intermedios en cada una de las síntesis.
A
B
C
D
EtMgBr
CH3COCl
O H+
O
Br
CH3CH2Br
BuLi
BuLi
NH2Na
CH3Br
CH3Br
BuLi
CH3Br
N
C9H9N
C6H8N2
C7H9N
C10H15N
1) Proponer varias síntesis alternativas para el benzofurano que se representa a continuación
O
3) El compuesto X de fórmula molecular C13H16N2, se puede obtener por dos rutas alternativas. Proponer la estructura de dicho compuesto y de los intermedios implicados en la primera ruta de síntesis
NH
KCN LiAlH4 CH2O
H+CH3COCl LiAlH4
NH
NH2
N
H+
4) Comparar la aromaticidad de pirrol e indol en función de algunas de sus características, como las longitudes de enlace de algunas de las posiciones, de la reactividad o de otras propiedades.
O
CH2O HCl
C10H12N2
X C13H16N2
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Problemas
6) Proponer la estructura de los productos resultantes de las siguientes reacciones
5) Deducir las estructuras y comentar las reacciones del siguiente esquema
OH
CHO
MeO
Br CHO CH2=PPh3 MeOOC COOMe oxd-H2
O
COOMeCOOMe
MeO
OH
CHOBr COOEt
NH
OHC CN
NH
NH2
HN
O
1) H+
2) H2
catNH
Br O
O
Br
O1)
2) SH2
7) Explicar los pasos 1,3 y 4 de la siguiente secuencia de reacciones. Asignar los datos del espectro de RMN-1H del producto final
NTos
1) tBuLi
2)
3) AcCl
NTos
N
OAc
Boc
NBoc
CHO NH
HNNa/NH3
NH
HN
POCl3DMF
CHO
NH
HN
HCl reflujo
1
RMN-1H: 7.10 (2H,t,J=7Hz), 7.31(2H,t,J=7Hz);
7.42 (2H,d,J=7Hz); 8.09 (2H,s); 8.17 (2H,d,J=7Hz); 10.98 (2H,sa,N-H) ppm.
??
??
??
??
??
2 3
4
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