enfermedades del hÍgado y vÍas biliares: exploraciÓn de la funciÓn hepÁtica prof dr. juan...
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ENFERMEDADES DEL HÍGADO Y VÍAS BILIARES:
EXPLORACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA
Prof Dr. Juan Ricardo Cortés
2015
FUNCIÓN METABÓLICA DEL HÍGADO
PROTEÍNAS
El hígado es el principal sitio de metabolismo de los aminoácidos.
Albúmina (15% de la síntesis proteica total): vida media 20 días:
función - mantenimiento Pr oncótica total no en lesión
- vehículo de transporte hepática aguda.
Factores de coagulación: todos, excepto el factor VIII y el de von Willebrand, se producen en el hígado.
Tienen una corta vida media por lo que en lesiones hepáticas agudas.
El hígado también produce:
- Colinesterasa plasmática: hidroliza succinilcolina, ésteres ...
- Inhibidores de proteasas (antitrombina III, ...), proteínas de transporte (transferrina, haptoglobina y ceruloplasmina), complemento, proteína C-reactiva y amiloide A sérico.
La concentración de glucosa en la sangre determinará si el hígado es productor o utilizador de la misma siendo el responsable de la formación, almacenamiento (glucógeno) y liberación de la GLUCOSA.
Si los carbohidratos PRODUCCIÓN DE GLUCOSA
glucógeno hepático GLUCOSA
- +
Glg sintetasa Glg fosforilasa
ayuno 24 h
Agotamiento de Glucog gluconeogénesis
por ejercicio
CARBOHIDRATOS
LÍPIDOS
Los lípidos llegan al hígado a través de la linfa y sangre como Qm.
Para oxidar los ácidos grasos, éstos se convierten en Acetil Co-A, que luego se oxida a través del ciclo del ácido cítrico para producir ATP.
Los ácidos grasos se esterifican con glicerol en el hígado para formar triglicéridos, que se incorporan a las lipoproteínas, sobre todo a las de muy baja densidad (VLDL).
El factor principal que afecta a la producción de VLDL es la cantidad de ácidos grasos libres que llegan al hígado.
BILIRRUBINA
Con la degradación de la unidad Hemo de los hematíes se generan 300 mg diarios de bilirrubina, que unida a la albúmina llega al hepatocito donde se conjuga con el ácido glucorónico (glucoronoconjugación) y se elimina por la bilis al tracto digestivo.
Una pequeña parte de bilirrubina regresa al plasma por reabsorción de la bilis (circulación enterohepática), aunque ante necrosis hepática esta bilirrubina conjugada puede elevarse considerablemente.
300 mg/d
BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS
El hígado es el lugar donde tienen lugar la mayor parte de los procesos de biotransformación que afectan a fármacos, hormonas, toxinas y también a los productos endógenos.
El proceso fundamental de biotransformación consiste en la inactivación mediante la conversión de productos liposolubles en hidrosolubles y también en favorecer su eliminación en un medio líquido (orina, bilis).
Dos reacciones son las encargadas de esta transformación:
fase I : con reacciones de oxidación/reducción y catalización por el sistema del citocromo- P450. Los barbitúricos y las benzodiacepinas se inactivan por esta vía.
fase II: con reacciones de conjugación que dan productos más hidrosolubles e inactivos. El conjugado más frecuente es el ácido glucurónico catalizado por la UDP-glucoronil transferasa.
FORMACIÓN DE BILIS
La bilis elimina muchas sustancias endógenas y exógenas del hígado, a la vez que cumple una importante función como líquido digestivo.
La bilis se forma en el hepatocito y después se modifica en su trayectoria por la vesícula biliar mediante reabsorción y secreción de electrolitos y agua.
Por ello, las sales biliares, colesterol y fosfolípidos se concentran en forma importante en la vesícula biliar.
FUNCIÓN HEMATOLÓGICA
El hígado tiene actividad eritropoyética entre la 9ª-24ª semana de gestación hasta dos meses después del nacimiento.
Los pacientes con porfirias hepáticas agudas tienen un defecto de la síntesis del hemo hepático y se puede exacerbar su enfermedad por barbitúricos, benzodiacepinas, ketamina, halotano, etc.
FUNCIÓN HUMORAL
El hígado participa en la biotransformación de muchas hormonas:
- degrada el 50% de la insulina segregada por el páncreas .
- la tiroxina (T4) se convierte en triyodotironina (T3) en el hígado.
- inactiva la aldosterona, los estrógenos , los andrógenos y la ADH.
POR TANTO LAS HEPATOPATÍAS PRODUCEN
IMPORTANTES ANOMALÍAS ENDOCRINAS
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA
A. EVALUACIÓN CLÍNICA
- Debe incluir una historia y exploración física completa. Atención a la ingestión de fármacos y alcohol, exposición a agentes químicos y/o tóxicos, antecedentes familiares de hepatopatías, ictericia, prurito, dolor abdominal y alteración en el color de heces u orina.
B. PRUEBAS DE LABORATORIO
I. Transaminasas
II. Fosfatasa alcalina
III. Albúmina sérica y factores de la coagulación
IV. Bilirrubina sérica
V. Función de transporte
VI. Técnicas Radiológicas
VII. Anticuerpos
ENZIMAS HEPÁTICAS: DISTRIBUCIÓN SUBCELULAR
GOT y GPT: citoplasma y mitocondria
FAL: membrana
sinusoides, venas central y periportal
GGT: membrana
canalículo biliar, ductus periportales
TRANSAMINASAS
La elevación de aspartato aminotranferasa (AST o GOT) y la alanín aminotranferasa (ALT o GPT), sugiere lesión hepatocelular.
Las concentraciones normales de AST y ALT son < de 35-45 unidades/L
El grado de elevación :
- orienta sobre la agudeza y gravedad de la lesión
- no tipifica la función hepática ni su pronóstico
- elevaciones marcadas son mejor indicador de lesión aguda
que de procesos crónicos.
VIDA MEDIA ENZIMAS HEPÁTICAS
GPT 47 horas
GOT 17 horas
FAL 9 días
GGT 4 días
ENZIMAS HEPÁTICAS: ¿CÓMO SE LIBERAN?
Alteraciones permeabilidad membranas por lesión celular de hepatocito (AST y ALT)
Incremento síntesis en enfermedades hepáticas: FAL y GGT
ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Lesión hepatocelular:
lesión del hepatocito
Transaminasas
Colestasis:
lesión canalículo biliar
FAL y GGT
FOSFATASA ALCALINA
La actividad normal de la FA sérica es de 25-85 UI/L.
Las concentraciones más elevadas indican colestasis intrahepática u obstrucción biliar.
El de gamma GT + marcado de FA enf. Hepatobiliar.
La FA también aumenta en suero embarazo
enf. Óseas (Paget, Mx…).
FOSFATASA ALCALINA
Distribución tisular: Hueso, hígado, riñón, intestino y placenta
Enzima de membrana
Función metabólica:
Transporte lípidos en intestino
Calcificación ósea
La concentración normal de la albúmina en el suero es de 3.5 a 5.5 g/dL.
Su vida 1/2 es de 20 días con lo que resulta ser útil como indicador de enf. hepática crónica pudiendo ser normal en la enfermedad aguda.
Las vidas 1/2 de los factores de la coagulación son más cortas (4-6h el factor VII) por lo resultan muy útiles en la valoración de la enf. aguda.
La mejor estimación de la función hepática: TIEMPO DE PROTROMBINA
Las prolongaciones del TP > de 3-4 seg (± INR>1.5) son significativas.
Sólo se precisa un 20-30% de actividad del factor normal para la coagulación adecuada; así prolongaciones TP = enf. hepática grave.
Si no se corrigen con vit K parenteral indican enf. hepática muy intensa.
Fibrinógeno, protrombina y fact. V, VII y X
ALBÚMINA SÉRICA Y FACTORES DE COAGULACIÓN
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Patrón electroforético Proteína Función principal
Albúmina Pr. OncóticaUnión Ca, bili, horm.
Alfa-1 globulinasAntitripsina Inhibe enzimas prot.
Alfa-2 globulinas HaptoglobinasCeruloplasminaProtrombina
Unión HbTransporte CuProenzima trombina
Beta-1 globulinas FibrinógenoTransferrina
Factor I
Transporte Fe
Beta-2 globulinas Glicoproteínas
Gamma globulinas Inmunoglobulinas Anticuerpos
Las alteraciones en la función de transporte del hepatocito producen
de FA plasmática.
Como la placenta, el hueso y el intestino también contribuyen a la actividad de la FA, para discriminar la procedencia del aumento de la enzima se determina simultáneamente la 5´- nucleotidasa y/o de la gamma-GT.
FUNCIÓN DE TRANSPORTE
UTILIDAD DE LAS PRUEBAS HEPÁTICAS
Diagnóstico
Cronicidad
Severidad
Monitorización
Pronóstico
Transaminasas
ALP y GGT
Albúmina
Tiempo de protrombina
FÁRMACOS Y TOXINAS QUE PROVOCAN DAÑO HEPÁTICO
Antibióticos: Tetraciclinas, Penicilinas, Sulfamidas
Anestésicos Inmunosupresores: Metrotexato, azatioprina
Toxinas alimenticias: aflatoxinas, hongos
Esteroides Psicotropos Disolventes orgánicos Analgésicos Anticonvulsivantes
HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA
Transas < 330 U/L Indice AST/ALT > 2 FAL > 5 veces límite superior GGT enzima inducible por otras drogas Hemograma: VCM Tº protrombina y albúmina Otras alteraciones: ácido úrico, TG, glucemia, fósforo
HEPATITIS CRÓNICA AUTOINMUNE
Tipo 1:Anticuerpos:
- ANA: 50-80%
- ASMA: 50-70% (severidad)
- AMA: 20%
- ASGPR: 80% (recidiva)
Transas
IgG
Otras enf. autoinmunes
Tipo 2: tipo 1 pero ANA y ASMA (-)
anti-LKM (+)
HEPATITIS CRÓNICA AUTOINMUNE
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
ANCA: (-) cirrosis biliar primaria
(+) 50% hepatitis autoinmune
Título AMA:> 1/160 cirrosis biliar primaria< 1/160 hepatitis autoinmune
ICTERICIA
DEFINICIONES
Ictericia: es la coloracion amarillenta de piel, mucosas y escleras. Es detectada cuando los niveles plasmaticos son mayores a 2.5 – 3 mg/dl. (VN<1 mg/dl; bilirrubina conjugada VN <0.4mg/dl)
Pseudoictericia: Coloración amarilla de la piel que no se debe a hiperbilirrubinemia. Exceso de consumo de β carotenos.
Hiperbilirrubinemia subclinica: se define por valores de bilirrubina 1 – 2 mg/dl.
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
Biliverdina reductasa
HbGlobinaHem + Fe3
Biliverdina
Bilirrubina
Bilirrubina - Albumina
•Se forman diariamente 250 - 300 mg de bilirrubina
•80% proviene de GR, el restante 20% proviene de otras hemoproteinas (mioglobinas, citocromos)
Contrastes radiológicos y fármacos (sulfonamidas, ampicilina, salicilatos, fenilbutazona, furosemida) pueden desplazar a la bilirrubina de su unión con la albúmina y facilitar su difusión a los tejidos.
CLASIFICACIÓN
ICTERICIA PREHEPÁTICA
Hemolisis
Eritropoyesis Ineficaz
Reabsorción de Grandes Hematomas
ICTERICIA POR HEMOLISIS
Se Produce cuando se supera la capacidad hepática de captación y conjugación, produciendo hiperbilirrubinemia a predominio no conjugada.
Asociada a anemia, reticulocitosis, hipersideremia, disminución de haptoglobina y de la vida media eritrocitaria
Bilirrubina total Normal o aumentada
Bilirrubina conjugada Normal o aumentada
Bilirrubina no conjugada
Aumentada
Urobilinogeno en orina
Aumentado
Bilirrubina en orina Normal
Albumina Normal
Globulina Normal
Transaminasas hepáticas
Normal
FAL Normal
LDH Aumentada si hay hemolisis
APP Normal
ERITROPOYESIS INEFICAZ
Hay destrucción de precursores eritrocitarios intramedulares
Se presenta con anemia y aumento en la sideremia
No presenta disminución en la vida media eritrocitaria
ICTERICIA HEPÁTICA
Alteracion metab. y excr.
• Deficit en la captacion• Alteracion en la
conjugacion• Deficit de excrecion
canalicular
Lesion hepatocelular
• Hepatitis infecciosa• Hepatitis toxica• Cirrosis
Crigler-Najjar tipo I
Crigler - Najjar tipo II
Enfermedad de Gilbert
Sd. De Dubin- Johnson
Sd. De Rotor
Incidencia Muy raro Raro 2 – 7% de la poblacion
Raro Raro
Herencia Ar AR AR AR AR
Defecto bioquimico
No actividad UDP-GT
Menor act. UDP-GT
Menor act, GT. Defecto captacion aniones
No actividad cMOAT
Alteracion excrecion con almacenamiento bilirr.
Bilirrubina > 20 mg/dl NO conjugada
10 – 20 mg/dl NO conjugada
2 – 5 mg/dl NO conjugada
2 – 5 mg/dlCONJUGADA
2 – 5 mg/dl CONJUGADA
Modificadores
Dism. Con fenobarbital
Dism. Con fenobarbital. Aumenta con ayuno o ac. Nicotinico
Aum. Con estrogenos
Bx hepatica Normal Normal Normal Pigmento en hepatocitos centrolob.
Normal
Bilis Menor bilirr.(no conj)
Poca bilirr(monoglucuronato)
Aum. Monoglucuronato
Coproporfirinas en orina
Coproporfirina I > III
Coproporf. Totales aumentadasAumento isomero I
Pronostico Malo Bueno Bueno Bueno Bueno
Tratamiento Transplante Fenobarbital Innecesario Innecesario innecesario
LESION HEPATOCELULAR
Hepatitis toxica: por fcos.
Clorpromazina, eritromicina, sulfamidas, sulfonilureas, AINES, anticonceptivos orales.
alcoholica
Hepatitis infecciosa: Viral
Ictericia hepatocelular aguda
Ictericia hepatocelular cronica
Bilirrubina total Aumentada Aumentada
Bilirrubina conjugada
Aumentada Aumentada
Bilirrubina no conjugada
Aumentada Aumentada
Urobilinogeno en orina
Aumentado Aumentado
Bilirrubina en orina
Aumentada Aumentada
Albumina Normal Disminuida
Globulina Normal Aumentada
Transaminasas hepáticas
Aumentadas Aumentadas
FAL >3 veces el valor normal
>3 veces el valor normal
LDH Aumentada Aumentada
Prueba de BSF Aumentada Aumentada
APP Normal Bajo
Colestasis impedimento total o parcial para la llegada de bilis al duodeno
Intrahepaticas
No Obstructivas
FarmacosSepsis
EmbarazoPost Qx
SarcoidosisLinfona
Colestasis recurrente benigna
ICC
Obstructivas
CBPCEP
Sarcoidosis hepaticaTBC hepatica
MTSAbscesos hepaticos
Poliquistosis hepEnf de Caroli
Fibrosis quistica
extrahepaticas
*Benignas:ColedocolitiasisColecistitis ag. (mirizzi)ColangitisPancreatitis ag. y cr.HidatidosisDistomatosisAscariasisEnf. Duodenales( ulcera peptica, diverticulitis, crohn)
*MalignasAdenocarcinoma de pancreasColangio carcinomaAmpulomaLinfoma - MTS
ENFOQUE CLÍNICO
En la actualidad es posible realizar el diagnóstico etiológico de certeza en más del 90% de los casos. Para ello es necesario relacionar:
a) Anamnesis;
b) Examen físico;
c) Laboratorio
d) Métodos por imágenes no invasivos
e) Estudios invasivos y endoscópicos.
ANAMENSIS
AHF: para enf. Hereditarias. Colestasis recurrente benigna
Exposicion y contacto: viajes. Factores de riesgo para hepatitis virales. Transfusiones sanguineas, hemodialisis, trabajador en salud y lbt. Tatuajes
Habitos toxicos: alcohol
Farmacos: Paracetamol, rifampicina, novobiocina, fenotiazinas, trimetroprimsulfametoxazol, estolato de eritromicina, AINES, esteroides andrógenos y anticonceptivos orales, isoniacida, alfametildopa.
Edad: hepatitis viral es frecuente en niños, leptospirosis en niños y jóvenes, obstrucción biliar de origen maligno en pacientes mayores.
Sexo: importante en algunas enfermedades como por ejemplo colangitis esclerosante primaria que predomina en hombres mientras que la coledocolitiasis y cirrosis biliar primaria predominan en mujeres.
EXAMEN FISICO
Valoracion del estado general Tº, TA, FC, FR, Peso., IMCEstado del sensorio EncefalopatiaPiel Ictericia, hiperpigmentacion, lesiones
por racado, equimosis, xantelasmasEritema Nodoso TBC, sarcoidosis, sífilisSignos de cronicidad Edemas, ascitis, circulacion colateralEvidencia de alcoholismo Hipertrofia parotidea, spiders, atrofia
testicular, contratura de dupuytren, polinerupatia, eritema palmar
Hepatomegalia dolorosa Hep. Aguda viral, alcoholica. Sd. Budd chiari
Higado nodular cirrosisVesicula palpable indolora(signo de Curivoisier - Terrier)
Ca. Cabeza de páncreas
Vesicula palpable no dolorosa ColecistitisExamen CV IC, valvulopatias, ingurgitación
yugularAdenopatías Sarcoidosis, linfomaExamen ocular Anillo de kayser fleischerAuscultacion hepatica Soplos (tu. Vasculares)
Frote (Perihepatitis, abscesos, posterior a Bx)
LABORATORIO
Citologico: Hb ,Hto, indices eritrocitarios (anemias, cirrosis, eritropoyesis ineficaz)
Gb:
luecocitosis (proc. Infecciosos). Con neutrofilia es un hallazgo habitual en hepatitis alcoholica
Leucopenia. Sind. mononucleosiforme.
Eosinofilia
Hepatograma: Bilirrubina total, directa e indirecta
GOT y GPT: su elevacion indica daño hepatocelular. >10 veces el VN son tipicos de hep toxicas o viricas. Cociente GOT/GPT >2 pensar en hepatitis etilica
FAL y GGT: marcado aumento en colestasis.
LDH: su elevacion en un pte icterico sugiere hemolisis.
5-NUCLEOTIDASA
APP: descenso por deficit de vitamina K o incapacidad de sintesis del higado. Prueba de Koller
Proteinograma: descenso de albumina ( funcion hepatocelular) aumento de α2 globulinas (hepatonecrosis) hipoalbuminemia + hipergammaglobulinemia policlonal (cirrosis)
Otros estudios de laboratorio: Haptoglobina. Ferremia, transferrina, indice sat. Trasnferrina, ferritina, reticulocitos.
Coombs
Ceruloplasmina, cobre en suero y orina.
α1- antitripsina
Marcadores tumorales: αFP; ACE y CA 19.9
Serologias:
Hepatitis virales. VEB.
Inmunologia:
AC anti nucleares (ANA), Anti mitocondrial(AMA), Anti musculo liso (ASMA), anti microsomas de higado y riñon (LKM1)
METODOS POR IMÁGENES
ECOGRAFIA:
Es el estudio inicial en todo paciente con ictericia.
Detecta dilatación de la vía biliar en >95% de los casos de col estasis obstructiva extrahepática, detecta el lugar en el 80% y su causa en un 40% de los casos
Causa de falsos negativos: obstrucción parcial, cirrosis, colangitis esclerosante: la fibrosis impide la dilatación.Hallazgos posibles en la ecografía de un pte
ictérico
Alteración hepática difusa o focal
Lesiones solidas o de contenido liquido
Dilatación de la vía biliar extrahepática
Colelitiasis
Engrosamiento de pared vesicular
Distensión vesicular
Coledocolitiasis
Lesiones en cabeza de páncreas
TAC Permite descubrir dilatación biliar en >95% de los casos.
Superior a ecografía para localizar obstrucción y su causa. Aunque con menor sensibilidad para detectar enf. Litiasica, ya que solo detecta las cálcicas.
CPRE Permite la visualización directa del árbol biliar. 95% S y E en el dx de obstrucc. biliar
Útil en sospecha de litiasis, permite su extracción.
Determina mejor que la eco y la TAC la obstrucción extrahepática de vía biliar. 90% S
Desventajas: Más cara, invasiva.
Riesgos: Mortalidad: 0.2 % Pancreatitis: 3 % Hemorragia Colangitis
CTPH
Ecoendoscopia.
Colangiopancreatografia por RM
Gammagrafia
METODOS INVASIVOS
Biopsia Hepatica
Laparoscopia
Laparotomia
ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS
Historia clinica + examen fisico + laboratorio+/-
ecografia
Hiperbilirrubinemia aislada Hiperbilirrubinemia + datos de hepatopatia
Aumento bilirr. No
conjugada
Aumento bilirr.
Conjugada
Hemolisis/ eritropoyesis ineficaz
Enf. De Gilbert
Sind. De Crigler - Najjar
Sind. De Rotor
Sind. De Dubin - Johnson
Enf Hepatocelular Enf Colestasica
Laboratorio/ ¿Biopsia?
Diagnostico
¿Dilatacion Via Biliar?
No Si
TCEcoendoscopiaColangio - RM
Ictericia Hepatocelular Ictericia Colestasica
Clinica Mal estado general. Anorexia
Prurito
Factores epidemiologicos
Xantelasmas
Signos de fallo hepatocelular(edema, Ascitis, encefalop)
Esteatorrea
Laboratorio Aum transaminasas > aum FAL
Aum Fal > aum transaminasas
Disminucion APP que no mejora con vit K
Aumento de GGT
Aumento bilirrubina conj y no conj
Disminucion APP que mejora con vit K parenteral
Aumento bilirr conj. > aum bilirr no conj
CONDUCTA
La ictericia se asocia con riesgo para desarrollar Insuf renal, dada la inestabilidad hemodinamica de estos enfermos
Se sugiere mantener una buena hidratacion, evitar hipotension arterial y el uso de farmacos nefrotoxicos
En casos de esteatorrea por colestasis graves, se debe restringir la ingesta de grasas a 30-40g/dia e indicar suplementos con TG de cadena media + vit A (100.000 U/mes) D (100.00 u/mes o 50-100 mg/dia vit D3 via oral) K (10 mg/sem) y E (20 mg/dia VO)
El prurito asociado con colestasis se trata inicialmente con colestiramina 12-20 g/dia (4g antes de las comidas)
Bergasa NV. The pruritus of cholestasis. J Hepatol 2005; 43: 1078-1088
MUCHAS GRACIAS
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