expo de menkes

UNIVERSIDAD VERECRUAZANAFACULTAD DE MEDICINA

GENÉTICA

Síndrome de Menkes

Mauricio Reyes RojasMoisés Benítez Herrera

INTRODUCCIÓN

EL COBRE SE ACUMULA EN CANTIDADES EXCESIVAS EN EL HÍGADO, PERO EXISTE UN DÉFICIT EN LOS RESTANTES TEJIDOS DEL ORGANISMO.

TANTO EL EXCESO DE Cu, COMO SU DEFECTO ORIGINAN METABOLOPATÍAS.

EL AUMENTO ES CARACTERÍSTICO DE LA ENFERMEDAD DE WILSON Y EL DÉFICIT, DE LA ENFERMEDAD DE MENKES.

Síndrome de Menkes

HISTORIA

SÍNDROME DE MENKES: DESCRITO EN 1962 POR JHON MENKES.

EN 1937, CIENTÍFICOS VETERINARIOS AUSTRALIANOS RECONOCEN EL PAPEL FUNDAMENTAL DEL COBRE EN EL DESARROLLO NEUROLÓGICO DE MAMÍFEROS.

NEURÓLOGOS DE OXFORD, EN 1948 INVESTIGARON EL METABOLISMO DEL COBRE, EN UN GRUPO DE PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM).

EL PROFESOR DAVID DANKS, IDENTIFICÓ LA ENFERMEDAD DEL CABELLO ENSORTIJADO DE MENKES EN 1972.

EN 1987 SE INFORMÓ, DE UNA MUJER CON UNA ENFERMEDAD DEL CABELLO ENSORTIJADO, CAUSADA POR UNA TRANSLOCACIÓN CROMOSÓMICA.

DEFINICIÓN

EL SÍNDROME DE MENKES, ES UNA ENFERMEDAD RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X.

ES DEBIDA A MUTACIONES EN EL GEN ATP-7.

SUS CARACTERÍSTICAS CLINICAS DERIVAN DE LA DISFUNCIÓN DE VARIAS ENZIMAS COBRE-DEPENDIENTES.

NORMALMENTE, LOS PACIENTES FALLECEN DURANTE LA PRIMERA INFANCIA.

Síndrome de Menkes

EL SÍNDROME DE MENKES: ES UN TRASTORNO NEURODEGENERATIVO PROGRESIVO, DE HERENCIA LIGADA AL SEXO; CARACTERIZADA POR UN DÉFICIT GENERALIZADO DEL COBRE.

Síndrome de Menkes

EPIDEMIOLOGÍA

SU INCIDENCIA ES DE 1/35.000 – 100.000 NEONATOS.

EN EUROPA 1/300.000

EN JAPÓN 1/360.000

EN AUSTRALIA 1/50.000- 100.000

DANKS ET AL. (1971) SUGIEREN UNA FRECUENCIA DE 1/40.000 NV, EN MELBOURNE.

TONNESEN ET AL. (1991) ESTIMAN UNA FRECUENCIA COMBINADA 1/298.000 NV, EN EL PERIODO 1976 A 1987.

ESTIMARON EL ÍNDICE DE MUTACIÓN PARA EL SÍNDROME DE MENKES DE 1.96 X 10(-6).

ASPECTOS NORMALES

METABOLISMO DEL COBRE

EL COBRE (Cu), ES UN OLIGOELEMENTO ESENCIAL.

PARTICIPA EN REACCIONES QUE IMPLICAN DISMUTACIÓN, HIDROXILACIÓN Y OXIGENACIÓN.

EL Cu SE LOCALIZA SOBRE TODO EN HUESO, HÍGADO, RIÑÓN Y MÚSCULO.

LLEGA AL HÍGADO UNIDO A LA ALBÚMINA.

TAMBIÉN ABANDONA EL HÍGADO FIJADO A LA CERULOPLASMINA, QUE SE SINTETIZA EN ESTE ÓRGANO.

LA CERULOPLASMINA ES UNA a2 – globulina, DE COLOR AZUL.

CADA MOLÉCULA DE CERULOPLASMINA SE UNA A 6 ATOMOS DE Cu.

ESTA TRANSPORTA EL 90% DE Cu.

MUESTRA ACTIVIDAD DE OXIDASA DEPENDIENTE DEL COBRE.

LA ALBÚMINA TRANSPORTA EL OTRO 10% DE Cu PLASMÁTICO.

HISTOLOGÍA DEL PELO

TEJIDO CONJUNTIVO

LAS CÉLULAS DE SOSTÉN, SON VITALES A LA HORA DE OFRESER ESTABILIDAD MECÁNICA A LOS TEJIDOS.

ESTAS TIENEN LAS SIGUIENTES CARACTERÍSTICAS COMUNES:

• DERIVAN EMBRIOLÓGICAMENTE DEL MESENQUIMA

• PRODUCEN DIVERSOS MATERIALES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

• SE ENCARGAN DE LA FORMACIÓN DE TEJIDOS CON POCAS CÉLULAS

• TIENEN MECANISMOS DE ADHESIÓN CELULAR

DURANTE LA EMBRIOGÉNESIS, CÉLULAS MESENQUIMALES EN DESARROLLO DIFERENCIAN A LOS SIGUIENTES TIPOS DE CÉLULAS DE SOSTÉN:

FIBROBLASTOS

MIOFIBROBLASTOS

LIPOBLASTOS

OSTEOBLASTOS

CONDROBLASTOS

EMBRIOLOGÍA

NARIZ Y CARA

Embriología

PROCESOS MAXILARES PROCESOS

MANDIBULARES

ESTOMODEO

PLACODAS NASALES

ETIOLOGÍA

Etiología

• Herencia autosómica ligada al cromosoma X

• Brazo largo del cromosoma X• Locus X13.3• Subbanda Xq13.3

Etiología

Translocación en Xq13.3

Alteración en la función del gen ATP7A

Niveles bajos de cobre y ceruloplasmina en suero

Elevada captación de cobre en fibroblastos

CUADRO CLINICO

INSPECCIÓN GENERAL

LACTANTE PEQUEÑO

PREMATURO

ALARMANTE CUADRO DE ESTACIONAMIENTO PONDOESTATURAL

HIPOTERMIA

ENCEFALOPATÍA

CRANEO Y CARA:

CABELLOS SIN BRILLO, DESPIGMENTADOS, MUY FRÁGILES Y ENSORTIJADOS

FACIES INEXPRESIVA

MEJILLAS RELLENAS

NARIZ CORTA Y ANCHA

MICRONAGTIA

CATARATAS BILATERALES

MÍCROCEFALIA

RETRASO DE LA ERUPCIÓN DENTARIA O ANODONCIA

TORAX

EXCAVADO

ROSARIO COSTAL

POSIBLES INFECCIONES RESPIRATORIAS GRAVES

ABDOMEN

HIPOTÓNICO

RARA VEZ HEPATOESPLENOMEGALIA

EXTREMIDADES

METAFISIS ENSANCHADAS

A VECES PIE EQUINOVARO

ESPOLONES LATERALES METAFISIARIOS

OSTEOPOROSIS

SISTEMA NERVIOSO

HIPOTONIA GENERALIZADA

SOMNOLENCIA

CONVULSIONES

RETRASO PSICOMOTOR

UNA EVIDENTE AGRAVACIÓN DE LA ENCEFALOPATIA, HACIA LOS TRES MESES

DILATACIÓN VENTRICULAR

POSIBLES ZONAS DE INFARTO

DERRAME SUBDURAL

ARTERIAS Y VENAS: ALARGADAS Y TURTUOSAS.

Fisopatología

Fisopatología

Trastorno del metabolismo del cobre

Ligada al cromosoma X

Afecta solo a niños varones

Mutación del gen ATP7A

ATPasa tipo P de unión al cobre

Fisiopatología

Incorpora el cobre en la enzimas cobre – dependientes

Mantiene niveles de cobre intracelulares

ATP7A

Fisiopatología

ATP7A

• Elimina el exceso de cobre del citosol

Traslada en diversas localizaciones celularesdependiendo de los niveles de cobre

Fisopatología

Mutación ATP7A

• Interrupción en el equilibrio de cobre homeostático

Deficiencia de cobre

Fisiopatología

fisiopatología

Síndrome de Menkes

• Absorción de cobre en el epitelio gastrointestinal

• No puede ser excretado por las células al torrente circulatorio

Células intestinales se descaman y se excreta el cobre fueradel organismo

Fisiopatología

La proteína MNK se mueve entre la red de Golgi y la membrana

plasmática

Concentración de cobre en

la célula

Fisiopatología+ concentración de cobre extracelular

Proteína MNK se distribuyes al citoplasma y membrana plasmática

Vuelve al transporte del aparato de Golgi en concentraciones bajas de cobre

fisiopatología

Aumento del cobre en la

célula

La MNK es reclutada a la

membrana plasmática

No es inhibida por la ATPasa

Fisiopatología

Fisiopatología

Defecto en la proteína ATP7A

Transporte reducido de cobre

Intestino

Circulación SNC

Fisiopatología

Patogenia

Déficit de cobre

Cambios en el tejido

conectivo

Formación de complejos de

lisina en la elastina

Colágeno alterado, dependencia de

lisina

ANOMALIAS ARTERIALES

Patogenia

Patogenia

6 cuproenzimas

• Tirosinasa --- despigmentación en pelo, palidez

de piel• Lisil oxidasa – íntima arterial raída y partida• Monoamino-oxidasa – pelo rizado• Citocromo c oxidasa – Hipotermia• Ascorbato – oxidasa – Desmineralización

esquelética

Diagnostico

Historia clínica

Exploración físicaRadiología

Diagnostico

Histología del pelo Pili torti

Bioquímica sanguínea disminución de cobre y ceruloplasmina

Diagnostico

Cultivo de fibroblastos

Metacromasia

Elevación del cobre

Biopsia cutánea

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

ALGÚN SÍNDROME CON ALTERACIONES ÓSEAS PARECIDAS

MALTRATO INFANTIL

SINDROME DE WILSON

TRATAMIENTO

EL TRATAMIENTO CON COBRE – HISTIDINA:

SE ADMINISTRAN DOSIS DE 50 – 150 mg DE Cu ELEMENTAL/Kg/24 HRS.

Consejo génetico

• Explicar a los padres la enfermedad

• Herencia autosomica recesiva ligada al cromosoma X

• Tratamiento conservador

PRONÓSTICO

EL SINDROME DE MENKES SIGUE SU CURSO PROGRESIVO Y FATAL, SIENDO EXCEPCIONAL LA SUPERVIVENCIA PASADOS LOS 3 AÑOS DE EDAD.

Pronostico