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FACTORES QUE MODIFICAN LAFACTORES QUE MODIFICAN LA
RESPUESTA A LOS FARMACOS.RESPUESTA A LOS FARMACOS.
Factores Patolgicos
cfccentro de farmacologa clnicaDepartamento de Farmacologa y TeraputicaFacultad de MedicinaU.A.M.
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Situaciones Patolgicas
Enfermedad Heptica.
Enfermedad Renal.
Insuficiencia Cardaca.Pacientes Crticos
Situacin nutricional, Obesidad.
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Clh = Qh x Eh
AclaramientoCapacidad de un rgano para eliminarun frmaco, expresada como el volumen
de plasma que ese rgano es capaz delimpiar por unidad de tiempo.
Unidades: volumen/tiempo (ml/min)
Generalidades
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Generalidades
Tasa de ExtraccinMedida de la eficiencia del hgado al retirar
un frmaco de la circulacin sangunea.
Frmacos con Alta Tasa de Extraccin, Eh = 0,7-0,8Frmacos con Baja Tasa de Extraccin, Eh < 0,3
Eh =Ca - Cv
Ca
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Estimacin del aclaramiento heptico
Dos casos extremos: Frmacos con metabolismo restrictivo: Q >> fu * CLint
CLh= fu CLintSi fu< 5-10% Unin sensibleSi fu > 20-30% Unin insensible
Frmacos con metabolismo no-restrictivo: fu * CLint>> Q
CLh= Q
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Frmacos Flujo-DependientesAlta Extraccin Unin a Protenas.Baja Extraccin + Unin a Protenas .
(90-95%)La Unin a protenas modifica el Aclaramiento.
Baja Extraccin + Unin a Protenas .(
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Enfermedad Heptica.
FarmacocinticaAbsorcin - Biodisponibilidad.
Efecto Primer Paso: Metabolismo.
Frmacos con efecto de Primer Paso y Aumento enla biodisponibilidad
ClometiazolLabetalol
MeperidinaMetoprololVerapamilo
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Enfermedad Heptica.
Distribucin - Unin a Protenas.Hiperbilirrubinemia.Sntesis de Albmina.
Alfa 1-Glicoprotena.Afinidad por Albmina.
Frmacos ms Afectados.
Elevada Unin a Protenas. Bajo Volumen de Distribucin. Baja Tasa de Extraccin.
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Enfermedad Heptica.
Frmacos cuya Unin a Protenas est REDUCIDAen la Enfermedad Heptica
Ac. Valproico Salicilatos
Clonazepam SulfadiazinaFenilbutazona TolbutamidaFenitona VerapamiloPropranolol
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Modificacin de la distribucin:penetracin de cimetidina en el SNC
From Schentag JJ, et al. Clin Pharmacol Ther 1981;29:737-43
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Enfermedad Heptica.
Excrecin Renal.Retencin Agua y Sodio.Disminucin del Aclaramiento (No relac con Cr Srica).
MetabolismoFactores del Metabolismo Heptico:
Flujo Sanguneo.
Unin a Protenas.Masa Heptica.
Actividad Microsomal/Fraccin de Extraccin.
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Efecto de la enfermedad heptica enlas diferentes vas metablicas
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Enfermedad Heptica.
Cambios en los factores que influyen en el Metabolismo de Frmacosen HepatopatasEnfermedad Flujo Sang. Masa Hep. Act. Microsom. Alb. Bil.
Cirrosis
Moderada N N N N Grave
Hepatitis
Vrica N N N N
Alcohlica N N N
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Cambios cinticos en la enfermedadheptica
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Cambios cinticos en la enfermedadheptica
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Enfermedad Heptica.
Excrecin Biliar.Frmacos con Excrecin biliar y Recirculacin Enteroheptica.
Excrecin Biliar de algunos Frmacos.Frmaco BILIS/PLASMA %Dosis/TiempoAcebutol 60-100 6%/24hAmpicilina 8.8Carbenoxolona 50-70%/24h
Cefamandol 6.4Cefoperazona 19-36%/24hCloramfenicol 2.0 2.7%/24hClortetraciclina 4.0Desmetilclortetraclina 20-30Digitoxina 7%/24hDigoxina 20.0 16%/24hDoxiciclina 8.8 4%/24hEstradiol 52%/12h
5-Fluoracilo 2.0Hidrocortisona 4%/24hIndometazina 15%/24hMetronidazol 1.3Nafcilina 19-60Pivampicilina 2.0Practolol 4.0 23-40%/24hRifampicina 25%/12hTerbutalina 3.0
Testosterona 13%/48hVincristina 22%/24h
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Enfermedad Heptica.
FarmacodinamiaAumento del Efecto sobre SNC.
Morfina.
Barbitricos.
Clorpromacina.IMAO.
Amitriptilina.
Aumento sensibilidad a Anticoag. Orales.
Disminucin Efecto Diurticos.
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Ajuste de dosis en la enfermedadheptica
El problema fundamental: no hay unaprueba de laboratorio o prueba
funcional que sea claramente til paraguiar en el ajuste de dosis en lainsuficiencia heptica.
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Hepatotoxicidad por frmacos
HEPATOTOXICIDAD AGUDA: Directa Idiosincrtica
1. Hepatocelular2. Mixta
3. Colestsica
HEPATOTOXICIDAD CRNICA: HCA Fibrosis/cirrosis Esteatonecrosis Lesiones vasculares Adenomas/Carcinomas
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Hepatotoxicidad por frmacos
HEPATOTOXICIDAD AGUDA: Hepatocelular
Directa Idiosincrsica
Metotrexato cido tienlicoParacetamol CimetidinaSalicilatos DisulfiramTetraciclinas Fenitona
HalotanoIsoniazidaKetoconazolMetildopa
PirazinamidaProgabidaPropiltiouraciloQuinidinaSalicilatosValproato
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Hepatotoxicidad por frmacos
HEPATOTOXICIDAD AGUDA: Mixta
Directa Idiosincrsica
Ciclosporina AlopurinolAmitriptilina
CaptoprilCarbamazepinaFenilbutazonaIbuprofenoImipramina
IndometacinaNaproxenoRanitidinaSulfamidas
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Hepatotoxicidad por frmacos
HEPATOTOXICIDAD AGUDA Colestsica (sin hepatitis)
Directa Idiosincrsica
Azatioprina ClorpromazinaaNovobiocina Clorpropamida
CloxacilinaDextropropoxifenoEritromicinaNitrofurantona
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Hepatotoxicidad por frmacos
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Mecanismos de eliminacin renal
I. Filtracin glomerular
Afecta a todos los frmacos y metabolitos de tamao molecularapropiado.
Influenciado por la unin a proteinas (f= fraccin libre)Tasa de filtracin = GFR x f x [Frmaco]
II. Secrecin tubularNo influido por la unin a proteinas.Puede estar influida por mecanismos de competicin con otras
sustancias. Ejemplos:
Frmacos activos:cidos: penicilinasBases: procainamida
Metabolitos: glucurnidos, hipuratos, etc.
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Mecanismos de eliminacin renal
III. Reabsorcin por difusin no-inicaAfecta a cidos bases y dbiles.Importante si la excrecin del frmacos libre es la
va de eliminacin principal.Ejemplos:
Acidos dbiles: fenobarbitalBases dbiles: quinidina
IV. Reabsorcin activa:Afecta a iones (no probado para otros frmacos)Ejemplos: iones fluoruro y bromuro, litio
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Cambios farmacocinticos en lainsuficiencia renal
Absorcin-Biodisponibilidad.
Distribucin-Unin a proteinas.
Metabolismo.
Eliminacin.
F i i i fi i i l
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Absorcin - Biodisponibilidad
Alt Eq. Acido-Base
Disminucin Sin Modificacin IncrementoD-xilosa Cimetidina DextropropoxifenoFurosemida Ciprofloxacino DihidrocodeinaPindolol Codeina Oxprenolol
Digoxina Propranolol
Labetalol SalicilatosTrimetroprmSulfametoxazol
Farmacocintica en insuficiencia renal
F i ti i fi i i l
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Distribucin - Unin a Protenas.
Albmina Plasmtica.Inhibidores Endgenos.
Competicin con metabolitos.
Unin a Protenas Frmacos AcidosAumento de Vd y Cl
-1-Glicoprotena
Unin a ProtenasFrmacos Bsicos
Unin TisularDigoxina
1) 2)
3)
Farmacocintica en insuficiencia renal
Vd
F i ti i fi i i l
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Cambios en la UP en pacientes urmicos
Frmacos cidos con UPdisminuida:
AINEs AEs:
Ac. Valprico DPH
Sulfamidas Cefalosporinas MTX
Frmacos bsicos con UPaumentada:
Aprindina Cimetidina Clonidina Disopiramida
Fentanilo Lidocana Morfina Moxaprindina Oxazepam Propafenona Propranolol Quinidina Zolpidem
Farmacocintica en insuficiencia renal
Farmacocintica en insuficiencia renal
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Metabolismo
La actividad enzimtica microsomal esmenor en la IRC. (Experimental).
El Aclaramiento NO RENAL de algunosfrmacos, en humanos, es menor en laIRC.
Farmacocintica en insuficiencia renal
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Efecto de la IRC sobre elAclaramiento No Renal .
Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal y sobre el
Aclaramiento Total de Algunos Frmacos.
Frmaco CL NO RENAL(%) CL TOTAL(%)
Aciclovir -55 -90Aztreonam -33 -74Bumetanida +57 -33Captopril -50 -65Cefotaxima -50 -71Cimetidina -62 -80Codeina -17 -27
Imipenem -85 -77Metoclopramida -66 -72Procainamida -60 -82Verapamil -54 -41
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Eliminacin y Excrecin
Tres Procesos:
Filtracin Glomerular.
Secrecin Tubular.
Reabsorcin Tubular.
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Frmacos con secrecin tubular
Acidos:
Acetazolamida Acetilsaliclico Penicilinas Cefalosporinas
Espironolactona Fenilbutazona Fenobarbital Furosemida
Probenecida Sulfamidas Sulfinpirazona Tiazidas
Bases:
Amitriptilina Anfetaminas Dopamina Etambutol
Meperidina Morfina Procainamida Quinidina
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Frmacos con reabsorcin tubular pasiva
Acidos:Fenobarbital
Salicilatos
Sulfamidas
Bases:Anfetaminas
Antidepresivostricclicos
AcebutololAtenolol
Fenciclidina
QuininaTocainida
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Frmacos eliminados por filtracinglomerular
Aminoglucsidos.
Vancomicina.
Cefalosporinas.
Metotrexate.Anfotericina B.
Digoxina.Atenolol.
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Principios de utilizacin de los frmacosen pacientes con IR
Necesidad del tratamientofarmacolgico.
Seleccin del frmaco ms adecuado:Evidencias adecuadas de usoEficaciaSeguridad en IR (evitar nefrotxicos)
Evaluacin de la funcin renal.Ajuste de la dosisMonitorizacin
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Ajuste de dosis en I.R. Se basa en la posibilidad de determinar el grado de
deterioro de la funcin renal mediante la
determinacin de un marcador: creatinina srica (ysu aclaramiento).
Creatinina es til como marcador de la filtracinglomerular.
Otros marcadores: cistatina. Recomendacin:
Fraccin excretada inalterada >30% Metabolito activo? Estrecho rango teraputico Inactivacin renal? (glucagon, imipenem) Alteracin farmacodinmica?
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Insuficiencia Renal.
Hiptesis de la NEFRONA INTACTA
La alteracin de la funcin renal podra cuantificarse medianteuna medida de la filtracin glomerular.
Sin embargo hay datos para suponer que diferentesEnfermedades Renales afectan a las 3 funciones de formadiferente.
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Clculo del Clcr en base a la cifra deCr srica y al peso ideal
Hombres:Clcr = (140 Edad) x Peso Ideal
72 x Crser
Mujeres:Clcr = (140 Edad) x Peso Ideal x 0,85
72 x Crser
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Ajuste de dosis en la I.R.
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Ajuste de dosis en la I.R.
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Ajuste de dosis en la I.R.
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Ajuste de dosis en la I.R.
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Cambio farmacodinmicos en la IR
Efecto de Anticoagulantes.
Riesgo de Hiperpotasemia con DiurticosAhorradores de Potasio.
Riesgo de Hipoglucemia con Sulfonilureas. Efectos anticolinrgicos de Clorpromazina.
Efectos depresores de Opiaceos y Sedantes.
Sensibilidad a Frmacos Nefrotxicos.
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Frmacos con metabolitos de eliminacin
renal
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Efecto de la Dilisis en la Eliminacin
de Frmacos
Hemodilisis.
Hidrosolubilidad. Tamao-Peso Molecular (>>Convencional). Unin a Protenas. Volumen de Distribucin.
Dilisis Peritoneal Continua. Aclaramientos bajos pero clnicamente significativos
(Aminoglucsidos, Cefalosporinas). Biodisponibilidad de frmacos administrados por va
peritoneal. Factores locales (Peritonitis).
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A. Atkinson and G. Susla
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Frmacos nefrotxicos
Tipos de nefrotoxicidad: Lesiones tubulares Glomerulonefritis agudas Nefritis intersticial Necrosis papilar Nefropata obstructiva
Frmacos con alto riesgo de nefrotoxicidad: Aminoglucsidos. Anfotericina B. Ciclosporina y Tacrolimus. IECAs AINEs Contrastes radiolgicos
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Toxicidad renal por frmacos
1. Insuficiencia renal
aguda AINE Dextranos de bajo peso
molecular
(si hay hipovolemia oshock)
Diazxido
Inhibidores de la ECA(hipovolemia) Opioides (dosis altas)
2. Lesin tubular
Aminoglucsidos Anfotericina B Cefalotina
Ciclosporina Cisplatino Colistina Contrastes radiolgicos
Litio Paracetamol Polimixina B
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Toxicidad renal por frmacos
3. Lesin glomerular(proteinuria, sndrome nefrtico glomerulonefritis)
Captopril Dapsona Fenoprofeno Halotano Herona
Hidralazina Indometazina Litio Oro Penicilamina
Piroxicam Probenecid Trimetadiona
4. Nefritis intersticial y vasculitis AINE Alopurinol Cefalotina Contrastes Fenandiona Meticilina Metoxiflurano Rifampicina Sulfamidas
5. Necrosis papilar Analgsicos (abuso crnico a altas
dosis)
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Toxicidad renal por frmacos
6. Alteraciones de la funcin
tubular Acetazolamida Anfotericina B Tetraciclinas caducadas
7. Nefropata obstructiva Aciclovir
Ciprofloxacino Metotrexato Sulfamidas
8. Nefrocalcinosis
Acetazolamida (usocrnico) Vitamina D (sobredosis
con hipercalciuria)
9. Nefropata por cido rico Citotxicos (en linfomas y
leucemias) Tiazidas (con bajos pHurinarios)
Sit i P t l i I fi i i
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Situaciones Patolgicas. Insuficiencia
Cardiaca.
Farmacocintica
Absorcin Disminucin Flujo Sanguneo y motilidad Intestinal.
EDEMA DE MUCOSA INTESTINAL
Disminucin de Cmax
Retraso en TmaxSin cambios en AUC
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Sit i P t l i I fi i i
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Situaciones Patolgicas. Insuficiencia
Cardiaca.
Eliminacin Renal.Bajo Gasto e Insuficiencia Renal Prerrenal.
Metabolismo Heptico.20-40% en el flujo Heptico y del aclaramiento
de los frmacos dependientes de este factor
.
Situaciones Patolgicas Insuficiencia
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Situaciones Patolgicas. Insuficiencia
Cardiaca.
Farmacodinamia.Hipoperfusin Tisular.Congestin y Edema.Alt. Hidroelectrolticas.Acidosis
.
Sensibilidad Arritmognica
Dx, Antiarrtmicos, L-Dopa,ADT.
Contractilidad Miocrdica
b-Bloq, Verapamilo,Disopiramida, Procainamida.
Situaciones Patolgicas
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Situaciones Patolgicas.
Obesidad.
Farmacocintica
ABSORCION:Sin datos Suficientes.
DISTRIBUCIONAumento Gasto Cardaco
Aumento Volumen Sanguneo.
Aumento masa de varios Organos.
Aumento de la masa Adiposa.
Modificacin en Proteinas de Transporte: Albmina
-1-Glicoprotena
Lipoprotenas
Liposolubilidad del Frmaco, Factor Determinante.
Situaciones Patolgicas
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Situaciones Patolgicas.
Obesidad.
METABOLISMO HEPATICO:
Fase I: Antipirina, Fenitoina, Cafeina, Alprazolam .Ibuprofeno, Nitrazepam, Prednisolona.Fase II: Glucuronacin (Lorazepam, Oxacepam) .
Sulfatacin (Paracetamol) .
Acetilacin (Procainamida) . ELIMINACION RENAL: Filtracin Glomerular:
Vancomicina, AMG.
Secrecin Tubular:Procainamida.
Cimetidina.
Cefotaxima.
Sit i P t l i
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Situaciones Patolgicas.Obesidad.
Otras Situaciones Patolgicas
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Otras Situaciones Patolgicas
Relevantes
Pacientes crticos.
Politraumatismos.
Pacientes post-quirrgicos.
Quemados.Fibrosis qustica.
Otros trastornos nutricionales.
Situaciones Patolgicas
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Situaciones Patolgicas.
El Paciente Crtico.
Aparato Digestivo
Alt. Motilidad Intestinal: Hipomotilidad:Postquirrgica.Sepsis, Fallo Multiorgnico.
Frmacos (opiaceos). Hipermotilidad
Alt. Medio Acido: Tratamiento con Antisecretores.
Disfuncin pancretica Exocrina. Alt. Dietticas: Malnutricindficit protenas de Transporte.
Situaciones Patolgicas
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Situaciones Patolgicas.
El Paciente Crtico.
HIGADO - METABOLISMO
Aproximadamente 50% de pacientes crticos tiene algn grado dedisfuncin heptica, con consecuencias sobre el aclaramiento deFrmacos.
Reduccin de la Act. Enzimtica Hepatocelular.
Hipoxemia. Inhibicin Act. CYP450: Sepsis, Fallo Multiorgnico. Interacciones con otros Frmacos.
Disminucin Flujo Sanguneo Heptico.
Aumento en Sntesis de Reactantes de FaseAguda hepticos.
Situaciones Patolgicas
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Situaciones Patolgicas.
El Paciente Crtico.
FALLO CARDIOVASCULAR
FARMACOCINETICA Disminucin del Flujo Renal y Heptico.
Reduccin de la Absorcin Enteral de Frmacos.
Aumento del Volumen de Distribucin, porretencin homeosttica de fluidos.
Alteracin de la Permeabilidad de MembranasBiolgicas.
Alteraciones de la Perfusin.
Situaciones Patolgicas
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Situaciones Patolgicas.
El Paciente Crtico.
FRACASO RENAL
FARMACOCINETICA Excrecin de Frmacos y Metabolitos, Activos o No.
Reduccin de la excrecin de lquidos y Aumento del
Volumen de Distribucin. Alteraciones del equilibrio Acido-Base que modifican
el paso a travs de Barreras Celulares ycondicionan la Distribucin de Frmacos en
compartimentos.
Situaciones Patolgicas.
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Situaciones Patolgicas.
El Paciente Crtico.
FRACASO RESPIRATORIO
Hipoxemia e incapacidad metablica Heptica.
Alteraciones del equilibrio cido-base renal y
alteraciones de la Eliminacin Pasiva Renal. Aumento del Volumen de Distribucin (Retencin de
fluidos, Bajo Gasto cardaco).
Alteraciones Farmacocinticas mediadas porOxigenacin Extracorprea.
Situaciones Patolgicas.
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Situaciones Patolgicas.
El Paciente Crtico.
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL SNC
No afectan directamente a los procesosFarmacocinticos.
Las alteraciones de la ventilacin pueden produciralteraciones del equilibrio cido-base.
Algunos frmacos (opiaceos, anticomiciales) puedenproducir efectos que afecten a otros.
Situaciones Patolgicas.
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Situaciones Patolgicas.
El Paciente Crtico.
RECOMENDACIONES
Evaluar cuidadosamente la Situacin Clnica.Revisin de la Literatura.
Aplicar los principios farmacolgicos generales de
eleccin de pauta y tratamiento.Utilizar la Monitorizacin Teraputica.
Monitorizar la respuesta Farmacodinmica.
Comparar los datos poblacionales con los delpaciente.
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