feocromocitoma “ maligno ” : gestione clinica e nuove terapia torino 22 giugno 2011
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FEOCROMOCITOMA “MALIGNO”:
gestione clinica e nuove terapia
Torino 22 giugno 2011
Malignant ACC
Malignant Pheocromocytoma
FEO: malattia rara: incidenza 2-8 casi milione/anno
0.1- 0.2 % nei pazienti ipertesi
10% degli incidentalomi surrenalici
FEO maligno: 10% dei casi
Feo + Paraganglioma: 35% dei casi
FEO: malattia rara: incidenza 2-8 casi milione/anno
0.1- 0.2 % nei pazienti ipertesi
10% degli incidentalomi surrenalici
FEO maligno: 10% dei casi
Feo + Paraganglioma: 35% dei casi
Sopravvivenza a 5 anni:
34 - 60 %
Sopravvivenza a 5 anni:
34 - 60 %
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
CASO CLINICO
Uomo di 49 anni
• Familiarità: positiva per tumori maligni; negativa per endocrinopatie ed ipertensione
• Fumatore (20 sigarette die)
• Nel 2000 ricovero per: perdita di peso, algie in ipocondrio dx e rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo. ECT e poi CT/RMN addome: massa surrenalica dx di 10 cm, disomogenea
• Diagnosi biochimica di feocromocitoma:
– pNE=7050 ng/l (n.v. < 500) uNE=2700 g/24h (n.v. <120) CgA=1190 ng/ml, (n.v. 20-98)
123 I-MIBG: positiva 123 I-MIBG: positiva
Post-intervento: benessere soggettivo, normalizzazione delle catecolamine e dei livelli tensivi
Intervento (accesso laparotomico): asportazione radicale di voluminosa massa retroperitoneale ad estensione retrocavale
Intervento (accesso laparotomico): asportazione radicale di voluminosa massa retroperitoneale ad estensione retrocavale
Terapia medica: doxazosina Terapia medica: doxazosina
Istologia: Feocromocitoma. Ki-67= 1 %Istologia: Feocromocitoma. Ki-67= 1 %
Il paziente è guarito ? Il paziente è guarito ?
Test genetici (SDHB, SDHD, SDHC, RET, VHL)= negativiTest genetici (SDHB, SDHD, SDHC, RET, VHL)= negativi
Ki-67= 1%Ki-67= 1%
Che tipo di feocromocitoma è stato asportato?
Benigno Maligno
A rischio di malignità ?
Criteri di definizione “Feo maligno”
Grogan RH, Cancer Control 2011Grogan RH, Cancer Control 2011
The 2004 WHO criteria define malignancy by the The 2004 WHO criteria define malignancy by the presence of metastases, not local invasionpresence of metastases, not local invasion. Even extensive invasion—although potentially lethal—is a poor predictor ofmetastases, and a lack of apparent invasion does not preclude the development of metastases.
PacaK K, Nat Clin Practice 2007PacaK K, Nat Clin Practice 2007
Fattori clinici di rischio per malignità
SEDE
Pgl vs FeoMediastino/ area paraaortica
DIMENSIONI
Ayala-Ramirez M. et al JCEM 2010
FEO
PGL
VHLRET
NF1
Mutazioni genetiche (FEO/PGL)
SDHCSDHB
PGL 1
PGL 3PGL 4
von HIPPEL LINDAUMEN2
NEUROFIBROMATOSI 1
SDHx
SDHDPGL 2SDHAF2
TMEM127 FEO
SDHA sPGL (5 ?)
KIF1Bbeta (PGL simpatico + eritrocitosi)
PHD2 (PGL simpatico):
KIF1Bbeta (PGL simpatico + eritrocitosi)
PHD2 (PGL simpatico):
Nuove sindromi
Nuove sindromi
Pheos
PGLs
VHLRET
NF1
Mutazioni genetiche (FEO/PGL)
SDHC
SDHB
PGL 1
PGL 3
PGL 4
VHLMEN2
NF 1
SDHx
SDHD
PGL 2SDHAF2
TMEM127 PHEOs
SDHA sPGL
3- 4%3- 4%
5% 5%
Rischio malignità %Rischio malignità %
< 5%< 5%
5 - 10% 5 - 10%
5 % ?5 % ?
50 % 50 %
??
??
--
Fattori genetici e malignitàFattori genetici e malignità
• Localizzazione extra-surrenalica
• Dimensioni: > 5 cm
Marcato incremento dei livelli di CgA e/o di VMA e/o DA
Caratteristiche istologiche: a) nodularietà “grossolana”, necrosi confluente ed assenza di corpi ialini b) Atipie cellulari con alto indice mitotico (>10 mitosi/ mm2) ed elevato indice proliferativo (Ki- 67 > 10%) c) Invasione vascolare o capsulare.
Fattori predittivi di malignitàFattori predittivi di malignità
Familiarità per neoplasie maligne extra-surrenalicheFamiliarità per neoplasie maligne extra-surrenaliche
Mutazioni genetiche (es. SDH B)Mutazioni genetiche (es. SDH B)
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Caso Clinico
Nel 2001 (6 months post-adrenalectomy):
• Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali
• Cromogranina A= normale
• TC surreni: negativa per recidive
Nel 2002 (18- 24 mesi post- intervento):
• Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali
• Cromogranina A: normale
• 2003 (dopo 3 anni dall’intervento):
Rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo e algie al fianco dx
EO: PA=160/100 mmHg, FC= 98/min R
Emaochimici di routine= nella norma
Fundu oculi: RI 2° grado, ECG, Ecocardiogramma= nn
Eco addome: negativa salvo colelitiasi
Caso Clinico
Esami ormonali: diagnosi di recidiva FeoEsami ormonali: diagnosi di recidiva Feo
ESAMI ORMONALI Valori Range
Plasma norepinefrina (ng/L) 2844 50 - 500
Plasma epinefrina (ng/L) 70 10 - 100
Plasma normetanefrina (pg/ml) 330 < 200
Plasma metanefrina (pg/ml) 83 < 90
Urine: norepinefrina (g/24h) 380 0 - 120
Urine: epinefrina (g/24h) 3 0 - 15
Urine: dopamina (g/24h) 222 100- 300
Urine: normetanefrine (g/24h) 1863 < 600
Urine: metanefrine (g/24h) 91 < 350
Cromogranina A (ng/ml) 1480 20-98
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Localizzazione recidiva Feo TERAPIA
Imaging morfologico (TC/RMN)Imaging morfologico (TC/RMN)
Imaging funzionaleImaging funzionale
SPECIFICO: marcatori del metabolismo delle catecolamine
NON SPECIFICO: marcatori recettori NET; studio metabolismo del glucosio
Scintigrafia / SPECT /SPECT-TCScintigrafia / SPECT /SPECT-TC
PET / PET-TCPET / PET-TC
Scintigrafia / SPECT /SPECT-TCScintigrafia / SPECT /SPECT-TC
PET / PET/TCPET / PET/TC
¹³¹I / ¹²³I- MIBG¹³¹I / ¹²³I- MIBG
18F- DA (dopamina)1818F -DOPA F -DOPA (diidrossifenilalanina)(diidrossifenilalanina) 11C-HED (idrossiefedrina)11C-E (epinefrina)
18F- DA (dopamina)1818F -DOPA F -DOPA (diidrossifenilalanina)(diidrossifenilalanina) 11C-HED (idrossiefedrina)11C-E (epinefrina)
¹¹¹In-Pentetreotide (Octreoscan)¹¹¹In- DOTA-TOC¹¹¹In- DOTA-NOC, DOTA-TATE177Lu o 90Y DOTA-TOC...
¹¹¹In-Pentetreotide (Octreoscan)¹¹¹In- DOTA-TOC¹¹¹In- DOTA-NOC, DOTA-TATE177Lu o 90Y DOTA-TOC...
68Ga - DOTA-TOC 68Ga - DOTA-NOC….
68Ga - DOTA-TOC 68Ga - DOTA-NOC….
18F-FDG18F-FDG
Tomo TC- MIBG
Bernini, 2010Bernini, 2010
Tomo TC- Octreoscan
Bernini, 2010Bernini, 2010
Localizzazione Feocromocitoma
+CT/MRI
123I MIBG or
18F-fluorodopamine
OctreoscanFDG PET scan
Venous Sampling
PHEO Localized
THERAPY+
Observation and repeat work-up in 2-6 months
Pacak, ENDO meeting 2004
Localizzazione Feocromocitoma- 2011
+CT/MRI
123I MIBG or
18F- DA PET
Octreoscan 18 FDG -PET scanVenous Sampling
PHEO Localized
THERAPY+
Observation and repeat work-up in 2-6 months
177Lu DOTA-TOC scintigrafia
68Ga - DOTA-TOC-PET
Caso Clinico
Nel 2004:
• TC collo, torace, addome= negativa
• Scinti MIBG= negativa
• Octreoscan: negativo
• 18 FDG- PET / TAC: risultato dubbio (focale
captazione in ipocondrio dx, in corrispondenza di clips
chirurgica)
• Sampling vena cava: suggestivo per recidiva in loggia
renale dx
18 FDG -PET
Venous Sampling
NE=1825 F=8.2
NE=2719 F=20
L. Adrenal vein NE=4080 ng/L F= 710 mg/dl
R. Renal vein NE=14944 ng/L F= 184 mg/dl
NE=3988 F=10
NE=3641 F=11
NE=1935 F=9.6
NE=1935 F=9.6
R. Kidney
=Inferior Vena cava
Caso Clinico
• Aprile 2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1 cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma.
• Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno
• Immunoistochimica: positiva per CgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10%
Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi
SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo
Quale terapia ?
Terapia medica
sintomatica
CMT
Terapia radiometabolica ?
Caso Clinico
• Aprile 2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma.
• Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno
• Immunoistochimica: positiva per CgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10%
Recettori somatostatina:
SSTR1 e SSTR2: positivi
SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo
TERAPIA
MEDICA RADIOMETABOLICA
doxazosina 177Lu- DOTATATE
nebivololo (c/o IEO, Milano)
amlodipina
octreotide LAR im
TERAPIA
MEDICA RADIOMETABOLICA
doxazosina 177Lu- DOTATATE
nebivololo (c/o IEO, Milano)
amlodipina
octreotide LAR im
Management of malignantManagement of malignantpheochromocytomas/paragangliomaspheochromocytomas/paragangliomas
SURGERY
Radical Non Radical
Radionuclide therapy(MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms+ Embolization
Progression
Follow-up
ChemotherapyCVD, cisplatin containing schemes
Consider clinicaltrials
Local regionaltherapies andWait and see policy
EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011 EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011
Management of malignantManagement of malignantpheochromocytomas/paragangliomaspheochromocytomas/paragangliomas
SURGERY
Radical Non Radical
Radionuclide therapy(MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms+ Embolization
Progression
Follow-up
ChemotherapyCVD, cisplatin containing schemes
Consider clinicaltrials
Local regionaltherapies andWait and see policy
EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011 EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011
Rx therapy (cyberknife) Radiofrequency ablation
TAE/ TACE
Rx therapy (cyberknife) Radiofrequency ablation
TAE/ TACE
Surgery
Surgery is the main treatment for both benign and malignant pheochromocytoma. For malignant disease, a regimen of resection and debulking is recommended to reduce the tumor burden and symptoms of catecholamine excess, but recurrence rates are high.
Surgery is the main treatment for both benign and malignant pheochromocytoma. For malignant disease, a regimen of resection and debulking is recommended to reduce the tumor burden and symptoms of catecholamine excess, but recurrence rates are high.
Grogan RH, Cancer Control 2011Grogan RH, Cancer Control 2011
Terapia radiometabolica
131I- MIBG terapia: alcune segnalazioni di risposte complete
- risposte obiettive circa 30%
- risposta biochimica 45%; sintomatica= 76%
131I- MIBG terapia: alcune segnalazioni di risposte complete
- risposte obiettive circa 30%
- risposta biochimica 45%; sintomatica= 76%
131I- MIBG ad alte dosi: studio di fase II
- risposte obiettive (CR+PR + MR)= 57%
- risposta biochimica del 74 %
- sopravvivenza a 5 anni= 64%
NB: prelievo cellule staminali pre-terapia
131I- MIBG ad alte dosi: studio di fase II
- risposte obiettive (CR+PR + MR)= 57%
- risposta biochimica del 74 %
- sopravvivenza a 5 anni= 64%
NB: prelievo cellule staminali pre-terapia
Grogan RH, 2011Grogan RH, 2011
Gonias S, J Clin Oncol 2009Gonias S, J Clin Oncol 2009
NB: trattamento con MIBG è inefficace se il tumore viene irradiato NB: trattamento con MIBG è inefficace se il tumore viene irradiato
Terapia radiometabolica
Trials in corso con analoghi somatostatina + lutezio o yttrio
- 177Lu - DOTATOC 177 Lu- DOTANOC 177Lu- DOTATATE
- 90 Y - DOTATOC 90 Y- DOTATATE
Trials in corso con analoghi somatostatina + lutezio o yttrio
- 177Lu - DOTATOC 177 Lu- DOTANOC 177Lu- DOTATATE
- 90 Y - DOTATOC 90 Y- DOTATATE
Prospettive future terapia radiometabolica con MIBG/ analoghi SMS:
valutazione timing e dosi
- Meglio piccole dosi ripetute o terapia ad alte dosi?
- Meglio da sola o in associazione con CMT?
Prospettive future terapia radiometabolica con MIBG/ analoghi SMS:
valutazione timing e dosi
- Meglio piccole dosi ripetute o terapia ad alte dosi?
- Meglio da sola o in associazione con CMT?
Valutazione risposta: criteri RECIST e criteri SUVValutazione risposta: criteri RECIST e criteri SUV
Chemioterapia
Pochi studi prospettici. Schema CVD scelto per l’efficacia nel neuroblastoma
Risposte obiettive nel 50 % dei casi, ma di breve durata.
Preferibile in casi MIBG/octreoscan negativi, rapidamente evolutivi
Ruolo come terapia neoadiuvante, es. in caso di tumore molto esteso?
Pochi studi prospettici. Schema CVD scelto per l’efficacia nel neuroblastoma
Risposte obiettive nel 50 % dei casi, ma di breve durata.
Preferibile in casi MIBG/octreoscan negativi, rapidamente evolutivi
Ruolo come terapia neoadiuvante, es. in caso di tumore molto esteso?
Grogan RH, 2011
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Cancer Control April 2011; Vol 18, No 2Cancer Control April 2011; Vol 18, No 2
Meccanismi tumorigenesi:
Angiogenesi, proliferazione cellulare, apoptosi Angiogenesi, proliferazione cellulare, apoptosi
VEGF = vascular endothelial growh factorVEGF = vascular endothelial growh factor
HIF=hypoxia -inducible factor
FEO/ PGLs: alto grado di vascolarizzzioneFEO/ PGLs: alto grado di vascolarizzzione
Meccanismi di tumorigenesi nel FEO/PGL ereditario
Grogan RH, Cancer Control 2011Grogan RH, Cancer Control 2011
HIF= fattore ipossia-inducibile; è regolato dalla tensione di O2 nella cellula
HIF= fattore ipossia-inducibile; è regolato dalla tensione di O2 nella cellula PHD= prolyl hydrossilasi, idrossila HIF HIF-OH è degradato da un processo VHL-mediatoPHD= prolyl hydrossilasi, idrossila HIF HIF-OH è degradato da un processo VHL-mediato
condizioni normalicondizioni normali Mutazione VHLMutazione VHL
Mutazione SDHMutazione SDH
condizioni ipossiacondizioni ipossia
Meccanismi tumorigenesi:
HIF attivato
HIF attivato
sintesi VEGF...
sintesi VEGF...
Meccanismi d’azione di alcuni farmaci antiangiogenetici
Boehm S. et al. Gerontology; 56: 303-39, 2010
Ab anti-recettore
Inibitori attività TK Inibitori m-TOR
Inibitori HIF
RAD001RAD001
TK-InibitoriTK-Inibitori
“Targeted” terapia
VHL, SDHB e D= alterata degradazione HIFVHL, SDHB e D= alterata degradazione HIF
RET, NF 1 = anormale attivazione RAS MAPK RET, NF 1 = anormale attivazione RAS MAPK
KIF1Bbeta= alterata regolazione mTOR ?KIF1Bbeta= alterata regolazione mTOR ?
Ongoing clinical trials in malignant pheochromocytomas/paragangliomasOngoing clinical trials in malignant pheochromocytomas/paragangliomas
RAD001 in Pheochromocytoma or Nonfunctioning Carcinoid Phase: Phase IIType: TreatmentStatus: ActiveAge: 18 and overSponsor: OtherProtocol IDs: H-0710-049-223, NCT01152827PI Yung-Jue Bang Seoul National University Hospital
Study Of Sunitinib In Patients With Recurrent Paraganglioma/PheochromocytomaPhase: Phase IIType: TreatmentStatus: ActiveAge: 18 and overSponsor: OtherProtocol IDs: SNIPP, NCT00843037PI Cristina Palmieri, Toronto Western Hospital
ClinicalTrials.gov
EORTC ENDOCRINE TUMOUR TASK FORCE - Brussel, marzo 2011
Disegnato studio FIRSTMAPP
studio internazionale multicentrico randomizzato di fase II,
doppio cieco con crossover (sunitinib versus placebo)
Disegnato studio FIRSTMAPP
studio internazionale multicentrico randomizzato di fase II,
doppio cieco con crossover (sunitinib versus placebo)
Coordinatore Internazionale E. BaudinCoordinatore Europeo G. EisenhoferCoordinatore Nord America c. Jimenez
Coordinatori nazionali: Francia PF PlouinGermania G. EisenhoferItalia M. MannelliSvezia B. SkogseidOlanda H. TimmersUK A. Grossman
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Fattori prognostici/Follow-up
Strategie terapeutiche
Trials in corso
Prospettive future
Prospettive future
GeneticaGenetica
Scelta terapeutica “mirata” Scelta terapeutica “mirata”
Biologia molecolareBiologia
molecolare
Individuazione markers prognosticiIndividuazione markers prognostici
Caratterizzazione genotipo-fenotipoCaratterizzazione genotipo-fenotipo
GeneticaGenetica
Target Therapy Target Therapy
Follow-up Follow-up
FamiliaritàFamiliarità
Forme sindromiche
Forme sindromiche
Prospettive future
Endocrinology, June 2011, 152: 2133–2140Endocrinology, June 2011, 152: 2133–2140
Linee Guida 2006 europee: - test in tutti i pazienti con FEO o PGL Linee Guida 2006 europee: - test in tutti i pazienti con FEO o PGL
Linee Guida 2006 USA: - test in pz di età < 20anni
- nei pz con Feo bilat. o extrasurrenalico
Linee Guida 2006 USA: - test in pz di età < 20anni
- nei pz con Feo bilat. o extrasurrenalico
Posizione intermedia: - test in tutti i pz di età < 20 anni
(analisi completa 1700 € ) - raccomandato in pz di età < 50 anni
- non indicato nei pz di età > 50 anni
Forme bilaterali PGL
AP Gimenez-Roqueplo
RF Gagel
TMEM127TMEM127
FEO maligno: gestione multidisciplinare
Radiologo Radiologo
interventistainterventista
Radiologo Radiologo
interventistainterventista
ChirurgoChirurgoChirurgoChirurgo
GenetistaGenetistaGenetistaGenetistaOncologoOncologoOncologo
Oncologo
Medico NucleareMedico NucleareMedico NucleareMedico Nucleare
RadioterapistaRadioterapistaRadioterapista
Radioterapista
PatologoPatologoPatologoPatologo
EndocrinologoEndocrinologoEndocrinologo
Endocrinologo
Trial multicentrici internazionali
Messaggi
Unico criterio certo di malignità è la presenza di MTS. Necessario follow-up a lungo termine.
In caso di FEO apparentemente sporadico utile valutazione genetica. Scelta dei test (SDX, TMEM127, VHL, RET..) in base a:
1) Età
2) Modalità di presentazione (surrenalico/bilaterale/ PGL)
L’approccio terapeutico in caso di feo maligno deve considerare l’imaging funzionale. In corso trial clinici con “targeted therapy”. Indispensabile un approccio multidisciplinare e studi multicentrici
SHDx e S. Paraganglioma / Feocromocitoma
SDH-D SDH-C
SDH- ASDH-B
PGL
FEO
PGL
FEO
altre neoplasie
PGL
Forma di FEO e PGL familiare associato a mutazioni germinali nei geni che codificano per le subunità dell’enzima succinato deidrogenasi (SDH), complesso mitocondriale II
Mutazione germinale responsabile di disordine neurologico ereditario (Leigh syndrome), atassia, miopatia….
SDH-D (PGL-1)
SDH-B (PGL-4)
SDH-C (PGL-3)
GENE 11q23 1p36 1q13
SEDE > PGL testa e collo Multifocali
> PGL addominali e toracici
PGL testa e collo
FEO SI
SI
Rara
Malignità Rara Frequente NO
Altre neoplasie
GIST GIST, Ca rene Ca papillare tiroide
GIST
S. Paraganglioma (PGL) e/o Feocromocitoma
NB: Mutazioni SDH-D e SDH- B possono presentarsi inizialmente con PGL testa/collo o con Feocromocitoma surrenalico o extrasurrenalico
Rischio di FEO in pazienti SDHD e B +: ~ 20%
Quali test genetici considerare ?
Modificato da Bryant et al, 2003
Malignità
MEN 2 = < 4%
VHL= 5%
SDHB= 60-83%
SDHD= 0- 4%
SDH- C: non richiedere in caso di feo surrenalico
Normeta/DA
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