ストレスの生化学 - tokushima u...xbp1 mrna splicing eif2 α eif2 α p タンパク質合成...
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ストレスの生化学
環境変化に対する生物の適応反応
応答形式 対象 時間 調節機構
進化 種・属 年~億年 遺伝子の突然変異
免疫応答 個体 日~年 遺伝子の再構成
ストレス反応(狭義) 細胞・個体 分~時間 遺伝子の発現
(矢原一郎)
細胞のストレス応答
熱ショック応答
小胞体ストレス応答
低酸素応答(HIF, hypoxia inducible factor)
炎症反応(NF-κB, Nuclear factor κB)
酸化ストレス応答(NRF2,Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2)
DNA damage response
Immediate early gene response転写因子(c-Fos, c-Jun, c-Myc, AP-1, SP-1 etc.)
代表的な細胞のストレス応答
熱ショックタンパク質(Heat Shock Protein; HSP)
・ 細胞が熱、化学物質、虚血などのストレスにさらされた際に発現が上昇して
細胞を保護する一群のタンパク質。
・ 分子シャペロンとして機能し、ストレスタンパク質とも呼ばれる。
・ HSPはその分子量によりHsp60、Hsp70、Hsp90などのファミリーに分類。
・ HSPは細菌からヒトまで広く似た機能を持つことが知られており、
そのアミノ酸配列は生物の進化の過程においてよく保存されている。
hyperthermia/hypothermia
ischemia-reperfusion
hypoxia/hyperoxia
energy depletion
acidosis viral infection
reactive oxygen and nitrogen species
HSEstress-denaturedprotein
HSP
HSP mRNA
inactive HSP-HSF1complex
HSP HSF1
HSF1
HSF1
HSP
P
P
Nucleus
refoldedprotein
transactivation domain
leucine zipper
Hsp90
denaturedprotein
nGAAnnTTCnnGAAn(nTTCnnGAAnnTTCn)
HSEtranscription
HSEHsp70Hsp40
HSF1
DNA-binding domainnuclear localization domain
stress
nuclear membrane
HSF1 regulates heat shock response
HSF1; heat shock transcription factor1
HSE; heat shock element
分子シャペロン: 細胞内タンパク質の品質管理
新生タンパク質の折り畳み:
変性タンパク質の再折り畳み:
障害タンパク質の分解:
タンパク質の膜輸送:
100
80
60
40
20
00 5 10 15 20 (%)
Heat-treated cells
Control cells
Heat- and cycloheximide-
treated cells
Survival rate (%)
Concentrations of ethanol
Overexpression of HSP induces resistance to irritants
(Gastroenterology 1991)
Overexpression of HSP (Molecular Chaperones)
Hsp70, Hsp27, and Hsp90 can bind and modifyactivities of apoptosis-regulating molecules
Suppression of irritant-induced apoptosis
Stress resistance
How HSP protects cells ?
EGF receptor
RAF-1
MKK4MEK
ERK JNK
MKK3/6
p38
ASK1
MAPKAPK2
TRXSH SH
S S
Hsp 90
Hsp 70Hsp 70
Hsp 70
Hsp 27
Hsp 27
P
MAPKKK
MAPKK
MAPK
GROWTH, SURVIVE APOPTOSIS
ASK1
STRESS
TRX
HSP modulates MAP kinase cascade
cytochrome c
AIF
Apaf-1
procaspase 9
caspase 3
caspase 9
cytochrome closs of membrane
potential, swelling, PTP pore opening
Hsp 90
Hsp 60 Hsp 10Apaf-1
Hsp70Hsp 70
Hsp 70
DNA fragmentation
APOPTOSIS
APOPTOSOME
mitochondria
procaspase 3Smac/DIABLO
inhibition of apoptotic factors
Hsp 27 Hsp 27
Hsp 27Hsp 27
Inhibition of mitochondria-mediated apoptosis by HSP
release of proapoptotic
factors
Death Signals
Bip
p p
IRE1α / IRE1β
Bip
kinase domainribonucleasedomain
ATF 6denatured
protein
Bip
Bip
PERK
pp
CCAAT-N9-CCACGendoplasmic reticulum stress response element
(ERSE)
小胞体シャペロンの誘導
XBP1
mRNA splicing
eIF2α eIF2α p
タンパク質合成の抑制
小胞体(ER)ストレス反応
protease
denatured protein
BipHsp78(grp78)
kinase domain
核
細胞質
Bip
S1P/S2P
傷害タンパク質の分解と修復
ユビキチン・プロテアソーム
分子シャペロンストレス応答遺伝子
代謝・解毒関連遺伝子
抗酸化酵素遺伝子
抗ガン・解毒
細胞生存
抗酸化ストレス
NRF2依存性遺伝子 機能
NRF2を介する酸化ストレス応答
生体のストレス応答
視床下部海馬
下垂体
ACTH
サイトカイン
(-)
糖質コルチコイド
免疫細胞
ストレス反応は神経・内分泌・免疫系すべての反応
GR
副腎
交感神経中枢
CRH/AVP
カテコラミン
糖質コルチコイド
カテコラミン
(-) (-)
(-) (+)
扁桃体脳室周囲器官
ペプチド アミノ酸配列 アミノ酸数 相同性
CRH (ヒト) SEEPPI SLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLME I I 41 100%
CRH (ウシ) SQEPPI SLDLTFHLLREVLEMTKADQLAPQAHSNRKLLD IA 41 83%
ウロコルチン(UCN) DNPSLSI DLTFHLLRTLLE LARTQSQRERAEQNRI I FDSV 40 43%(ヒト)
ストレスコーピン関連ペプチド I VLSLDVPI GLLOI LLEQARARAAREQATTNARI LARV 38 34%(SRP) (ヒト)
ウロコルチン2(UCN2) V I LSLDVPI GLLRI LLEQARYKAARNQAATNAQI LAHV 38 34%(マウス)
ストレスコーピン(SCP) FTLSLDVPTN IMN LLFNIAKAKNLRAQAAANAHLMAQI 38 32%(ヒト)
ウロコルチン3(UCN3) FTLSLDVPTNIMN I LFN IDKAKNLRAKAAANAQLMAQI 38 26%
(マウス)
哺乳類のCRH様ペプチド
CRH ウロコルチン
(UCN, urocrtin)
ストレスコーピン
(SCP, stresscopin)ストレスコーピン関連ペプチド(SRP, stresscopin-related peptide)
1型CRHレセプター 2型CRHレセプター
視床下部・下垂体・副腎系活性化不安うつ食欲低下炎症反応
食欲亢進胃運動低下抗不安抗うつ血管拡張、血圧低下
CRH様ペプチドによるCRHレセプターの刺激とその作用
ストレス反応
グルココルチコイドレセプターミネラルコルチコイドレセプター
CRH-CRHR1, AVPウロコルチン-CRHR2
POMCACTHオピオイドメラノコルチン
副腎 コルチゾル
(早期のストレス惹起反応)CRH, CRHR1“闘争あるいは逃走”行動交感神経緊張ミネラルコルチコイドレセプター
(遅い終息反応)ウロコルチン, CRHR2コーピング、適応反応副交感神経グルココルチコイドレセプター
グルココルチコイド受容体(GR)とミネラルコルチコイド受容体(MR)によるストレス応答の調節
からだの問題40~70%
こころの問題20~39%
不明25%
一般診療における健康問題
(名古屋大学附属病院総合診療部)
ストレス
ストレスの評価方法
ストレッサー
個人の特性(生物学的特性)
ストレス反応
・ライフイベントの調査・日常苛立ちごとの調査
・心理テスト・性格判定テスト
・生理・生化学検査・臨床医学的検査
周りの支援質問紙による心理・行動解析
自律神経機能、血液や唾液のストレスマーカーの測定
(社会環境要因の解析)
生理反応(←
)
時間(→)
正常反応
活性期 回復期
ストレス
③反応不全
生理反応(←
)
②ネガテイブフィードバック不全
回復期なし
生理反応(←
)
時間(→) 時間(→)
①適応不全
生理反応(←
)
時間(→)
病気に結びつく病的ストレス反応
遺伝的因子と環境因子に基づく病的なストレス反応がある(McEwen BS. NEJM 1998)
視床下部 (PVN)海馬
下垂体
(-)
glucocorticoids
ACTH
IL-1, IL-6TNF-α, LIF
(+)
(-)(-)
(-)
(+)
glucocorticoids
免疫細胞
病的ストレス反応
GR
IL-18
生理反応(←
)
時間(→)
正常反応
活性期 回復期
ネガテイブフィードバック不全
回復期なし
生理反応(←
)
時間(→)反応不全
生理反応(←
)
時間(→)
ストレス
ストレス
ストレス
副腎
自律神経中枢
IL-6, IFN-γ
CRH/AVP
CA, Ach
ストレスに起因する疾患の発症
遺 伝 的 素 因
養 育 環 境
ストレッサー ストレス応答
病的ストレス応答
うつ病慢性疲労症候群喘息アトピー過敏性大腸炎その他
出生時体重胎内環境
(パーソナリテイ)
生物学的特性
個人の
進化がもたらしたヒトの特徴
• 人間の進化は胎児化の方向へ進んだ
• 幼形成熟:幼児形質を保持して
ゆっくりと成熟する
霊長類の脳の形成は養育環境に左右される
扁桃体前頭葉眼窩皮質 上側頭回
社会脳:社会知能(social intelligence)
を司る脳部位
(九州大学 神庭先生より)
3 15 24 (M)
・神経細胞は胎内で過形成2歳頃から減少
・シナプスの過形成は出生後に、視覚野では9ヶ月でピーク前頭葉では5歳でピーク
・神経の髄鞘化は胎生5ヶ月に始まり生涯続く
一過性の重複配置
自発性・誘導性神経活動
安定した神経回路
精神分析学 → 精神生物学
• (社会性動物である)霊長類の脳は、初期の愛着および後の社会化の結果として、行動制御が可能となる機構を獲得する。
• この方法以外に、(社会的な)脳を作り上げることはできない。
脳を作るもの=遺伝子G X 環境E
進化が書き上げた遺伝子と遺伝子と交互作用する環境
可塑性 と その感受性(臨界期)が問題
γGE
HPA軸 プログラミング 分化 防御/ 維持/修飾 維持/修飾インキュベーション
グルココルチ ↑ 母親との隔離 ↑ ↑↑ うつ病 ↑ 認知障害 ↑コイド(GCs) 虐待 ↓ ↓↓ PTSD ↓ PTSD ↓
(Nature Rev Neurosci 2009)
ライフステージにおけるストレスと脳
胎児期 新生児・幼児期 思春期 成人 老年
自閉症 統合失調症・うつ病 認知症
こころの発達 生活習慣 サクセスフルエージング
神経細胞の増殖、ニューロンネットワーク形成、刈り込み、可塑性
・ セロトニントランスポータ―遺伝子(5HTT)-linked polymorphic region (5HTTLPR)のs型とl型:
S型はライフイベントストレスに高感受性 (Caspi A et al. Science 2003)
・ ドーパミンレセプター(DRD4とDRD2)の多型:両方を持っている場合には新規探求傾向
(Noble et al. Am J Med Genetics 1998)
・ モノアミンオキシダーゼA(MAOA)プロモーターの低活性型多型(男子):悪い養育環境に高感受性、大人になってから反社会的行動
(Caspi A et al. Science 2002)
・胎児期と幼児期のストレス:思春期や大人になってからの視床下部・下垂体・副腎(HPA)軸の異常
(Welberg & Seckl. J Neuroendocrinol 2001)
遺伝子と環境の相互作用
CCCCCC AGCAT CCCCCC TGCA GCCCCCCC AGCAT CTCCCC TGCA l alleles allele
h5-HTT-linked polymorphic region
l 対立遺伝子の機能:転写活性が高い
l/l遺伝子型の特徴 ① 5-HTT再取り込みが高い② 5-HTT結合部位が多い③ 5-HTTmRNA濃度が高い
*いずれもin vitroの研究
528 bp484 bp
Exon 1
Fig. 1. Results of multiple regression analyses estimating the association between number of stressful life events (between ages 21 and 26 years) and depression outcomes at age 26 as a
function of 5-HT T genotype.
A Caspi et al. Science 2003;301:386-389
Published by AAAS
Fig. 2. Results of regression analysis estimating the association between childhood maltreatment (between the ages of 3 and 11 years) and adult depression (ages 18 to 26), as a
function of 5-HT T genotype.
A Caspi et al. Science 2003;301:386-389
Published by AAAS
従来の神経症概念:心因性に生じる精神的あるいは身体的症状
生物学的な研究の進歩・生物学的治療の有効性
現在:心理的な要因や性格素因に加えて脳における形態、機能の変化が病態に影響しているのではないか?
OCD前頭眼窩面・前帯状回尾状核・視床の機能亢進
パニック障害側頭葉形態異常海馬、側頭葉の機能亢進
PTSD海馬の体積減少扁桃体の機能亢進前帯状回の機能低下
神経症性障害の画像研究
PTSDにおける海馬の体積減少
外傷体験の結果?生来の脆弱性か?Negative studyも多い
アルコール乱用・うつ病の合併の影響
VBM(voxel-based morphometry)法や機能画像研究による追試の必要性
PTSDのMRI所見(Lindauer et al)
ストレスが脳を傷つける
ストレスで死亡したミドリザルの海馬CA3錐体細胞の脱落
Uno et al., J Neurosci 89
ストレスで萎縮する神経細胞
Magarinos et al., J Neurosci 96
優位サルの威喝というストレス
ストレスによる神経新生の抑制
Tanapat et al., Int J Dev Neurosci 98
Stress, Inflammation, and Depression
”Inflammation and depression” theory・ The striking co-morbidity between major depression and diabetes, IHD, or cancer・ Therapeutic administration of IFN-α leads to depression in up to 50% of patients
Microbiota-Gut-Brain Axis
Gut–brain axis: how the microbiome influences anxiety and depressionCell, Volume 36, Issue 5, 2013, 305 - 312
Bidirectional communication between gut microbiotaand components of the gut–brain axis
ヒトの腸内には生体を構成する細胞の10倍の微生物が常在
常在細菌の全てのゲノムを合わせるとヒトゲノムの150倍
腸内微生物相は“忘れられた臓器”
barrier function
fat storage/energy balance
low-gradeinflammation
Microbiota-Gut-Brain Axis
behavior
stress reactivity
“mind-altering microorganisms”Nat Rev Neurosci, 2012
Mirobiota modulates bidiretional communication between Gut and Brain.
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