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アコアラン静注用 600 アコアラン静注用 1800

に係る医薬品リスク管理計画書

協和キリン株式会社

本資料に記載された情報に係る権利及び内容の責任は

協和キリン株式会社にあります。当該情報を適正使用

以外の営利目的に利用することはできません。

アコアラン静注用 600、アコアラン静注用 1800に係る

医薬品リスク管理計画書（RMP）の概要

販売名 アコアラン静注用 600

アコアラン静注用 1800 有効成分

アンチトロンビン ガンマ

（遺伝子組換え）

製造販売業者 協和キリン株式会社 薬効分類 876349

提出年月 令和元年10月

1.1. 安全性検討事項

【重要な特定されたリスク】 頁 【重要な潜在的リスク】 頁 【重要な不足情報】 頁

なし 4 ショック、アナフィラキシー 5 なし 8

抗凝固剤との併用による出血 6

出血 7

1.2. 有効性に関する検討事項

使用実態下における有効性 9

↓上記に基づく安全性監視のための活動

2. 医薬品安全性監視計画の概要 頁

通常の医薬品安全性監視活動 10

追加の医薬品安全性監視活動

使用成績調査 10

特定使用成績調査 11

3. 有効性に関する調査･試験の計画の概要 頁

使用成績調査 12

特定使用成績調査 12

↓上記に基づくリスク最小化のための活動

4. リスク最小化計画の概要 頁

通常のリスク最小化活動 13

追加のリスク最小化活動

なし

各項目の内容は RMP の本文でご確認下さい。

- 1 -

（別紙様式）

医薬品リスク管理計画書

令和元年 10月 31日

独立行政法人医薬品医療機器総合機構理事長 殿

住所：東京都千代田区大手町 1-9-2

氏名：協和キリン株式会社

代表取締役社長 宮本 昌志

標記について次のとおり提出します。

品目の概要

承 認 年 月 日 2015年 7月 3日 薬 効 分 類 876349

再 審 査 期 間 8年 承 認 番 号 ① 22700AMX00695000

② 22900AMX00951000

国 際 誕 生 日 2015年 7月 3日

販 売 名 ① アコアラン静注用 600

② アコアラン静注用 1800

有 効 成 分 アンチトロンビン ガンマ（遺伝子組換え）

含量及び剤型

① 1バイアル中にアンチトロンビン ガンマ（遺伝子組換え）600国際単位

を含有する用時溶解して用いる注射剤

② 1バイアル中にアンチトロンビン ガンマ（遺伝子組換え）1800国際単

位を含有する用時溶解して用いる注射剤

用法及び用量

本剤を添付の注射用水で溶解し、緩徐に静注もしくは点滴静注する。

1. 先天性アンチトロンビン欠乏に基づく血栓形成傾向

1日 1回 24～72国際単位/kgを投与する。

2. アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群（DIC）

通常、成人には、1日 1回 36国際単位/kgを投与する。

なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、1日量として 72国際単位/kg

を超えないこと。

効能又は効果 先天性アンチトロンビン欠乏に基づく血栓形成傾向

アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群（DIC）

承 認 条 件 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

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備 考

【初回承認以降の経緯】

2017 年 9 月 11 日に「アコアラン静注用 1800」の剤型追加に係る承認を追

加取得した。

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変更の履歴

前回提出日：

令和元年 7月 1日

変更内容の概要：

① 「1医薬品リスク管理計画の概要」の「1.1 安全性検討事項」の修正（軽微変更）。

変更理由：

① 添付文書新記載要領に基づいた記載整備のため。

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1 医薬品リスク管理計画の概要

1.1 安全性検討事項

重要な特定されたリスク

該当なし

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重要な潜在的リスク

ショック、アナフィラキシー

重要な潜在的リスクとした理由： 本剤の臨床試験においてショック、アナフィラキシーの発現は認められていないが、

本剤はチャイニーズハムスター卵巣細胞を宿主細胞として産生したタンパク製剤であ

り、一般的にショック、アナフィラキシーが発現する可能性が考えられることから、

重要な潜在的リスクとして設定した。

医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：

【内容】

• 通常の医薬品安全性監視活動

• 追加の医薬品安全性監視活動として、以下を実施する。

1.使用成績調査

2.特定使用成績調査

【選択理由】

製造販売後のショック、アナフィラキシーの発現状況をより詳細に把握するため。

リスク最小化活動の内容及びその選択理由： 【内容】

• 通常のリスク最小化活動として、添付文書の「2. 禁忌」の項に「本剤の成分に対

しショックの既往歴のある患者」、「9. 特定の背景を有する患者に関する注意」

の項に「本剤の成分又はハムスター細胞由来の生物学的製剤に対し過敏症の既往

歴のある患者」及び「他のアンチトロンビン製剤に対し過敏症の既往歴のある患

者」、「11.1 重大な副作用」の項に「ショック、アナフィラキシー」を記載して

注意喚起する。

【選択理由】

添付文書の記載内容について確実に情報提供を行い、適正な使用に関する理解を促す

ため。

- 6 -

抗凝固剤との併用による出血

重要な潜在的リスクとした理由： 国内で DIC 患者を対象として実施した臨床試験において、ヘパリン併用による出血関

連事象の副作用発現割合の上昇は認められなかったが（ヘパリン併用群：13.5%（7/52

例）、非併用群：22.4%（17/76 例））、DIC モデルラット（リポポリサッカライド誘

発凝固亢進モデル）において、ヘパリンとの併用により活性化部分トロンボプラスチ

ン時間（APTT）の延長傾向が認められた。抗凝固薬との併用により抗凝固作用が増強

するおそれがあることから、重要な潜在的リスクとして設定した。

医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由： 【内容】

• 通常の医薬品安全性監視活動

• 追加の医薬品安全性監視活動として、以下を実施する。

1.使用成績調査

2.特定使用成績調査

【選択理由】

製造販売後の抗凝固剤との併用による出血の発現状況をより詳細に把握するため。

リスク最小化活動の内容及びその選択理由： 【内容】

• 通常のリスク最小化活動として、添付文書の「10.2 併用注意」の項に「抗凝固剤

トロンボモデュリン アルファ（遺伝子組換え）製剤等」を記載して注意喚起す

る。

【選択理由】

添付文書の記載内容について確実に情報提供を行い、適正な使用に関する理解を促す

ため。

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出血

重要な潜在的リスクとした理由： 国内で DIC 患者を対象として実施した臨床試験において、出血症状に関連する重篤な

副作用が 2 例発現している。なお、対照群である pAT 製剤群と比較して、出血症状に

関連する有害事象及び副作用の発現割合、並びに発現した出血事象の種類に大きな違

いは認められていない。

本剤は抗凝固作用を有し、非臨床試験及び臨床試験において出血関連事象が認められ

たことから、重要な潜在的リスクとして設定した。

医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由： 【内容】

• 通常の医薬品安全性監視活動

• 追加の医薬品安全性監視活動として、以下を実施する。

1.使用成績調査

2.特定使用成績調査

【選択理由】

製造販売後の出血症状の発現状況をより詳細に把握するため。

リスク最小化活動の内容及びその選択理由： 【内容】

• 通常のリスク最小化活動として、添付文書の「7. 用法及び用量に関連する注意」

の項に出血管理について記載して注意喚起する。また、「11.2 その他の副作用」

の項に「消化管出血（胃腸出血、下血）、皮下出血、出血性脳梗塞、その他の出

血（血管穿刺部位血腫、血尿等）」を記載して注意喚起する。

【選択理由】

添付文書の記載内容について確実に情報提供を行い、適正な使用に関する理解を促す

ため。

- 8 -

重要な不足情報

該当なし

- 9 -

1.2 有効性に関する検討事項

使用実態下における有効性

有効性に関する検討事項とした理由： 使用実態下における有効性を検討するため。

有効性に関する調査・試験の名称： • 使用成績調査

• 特定使用成績調査

調査・試験の目的、内容及び手法の概要並びに選択理由： 本剤のベネフィット・リスクをより明確にするため、使用成績調査及び特定使用成績

調査にて、本剤の使用実態下での有効性及び有効性に影響を及ぼすと考えられる要因

を検討する。

- 10 -

2 医薬品安全性監視計画の概要

通常の医薬品安全性監視活動

通常の医薬品安全性監視活動の概要： 自発報告、文献・学会情報及び外国措置報告等の収集・確認・分析に基づく安全対策の検討及

び実行。

追加の医薬品安全性監視活動

使用成績調査

播種性血管内凝固症候群（DIC）を対象とした調査

【安全性検討事項】

ショック、アナフィラキシー、抗凝固剤との併用による出血、出血

【目的】

アンチトロンビン低下を伴う DIC に対して本剤を投与された患者、又は産科・外科領域

等の DIC で緊急処置的に本剤を投与された患者における使用実態下での（1）未知の副

作用の検出（2）副作用発生状況の把握（3）安全性及び有効性に影響を及ぼすと考えら

れる要因の把握 等を検討し、安全性及び有効性について確認する。

【実施計画】

• 実施期間：調査期間は 2016年 4月～2022年 3月（登録期間は 2016年 4月～2020年

3月）

• 目標症例数：

DICに対する調査：1500例とする。なお、1500例には産科・外科領域等の DICで

の緊急処置的使用で収集される症例を含めない。

産科・外科領域等の DICでの緊急処置的使用：設定しない（本剤の販売開始から登

録期間終了までに投与された症例を可能な限りすべて収集）。

• 実施方法：中央登録方式にて実施する。調査担当医師は、本剤の投与を予定した時

点から投与開始後 5日目までに症例を登録する。なお、産科・外科領域等の DICで

の緊急処置的使用については、投与開始後 5日以降も登録を可能とする。更に、医

薬情報担当者は、本剤が納入された施設での産科・外科領域等の DICでの緊急処置

的使用の患者の有無及び登録状況を確認し、未登録の症例を把握した場合には速や

かに当該症例の登録を依頼する。

1症例当たりの観察期間：本剤の投与開始から 28日間とする。

【実施計画の根拠】

• 1症例当たりの観察期間は、治験時に本剤投与開始から 28日目の転帰を調査項目と

して設定したため、同様に 28日間とした。

• DICの目標症例数は、発現頻度 0.2%の副作用が 95%以上の確率で 1例以上観測可能

となること（副作用発現例数は二項分布に従うと仮定）、及び安全性検討事項の一

つとして設定した「出血」についても観測可能と考えることから、1500 例に設定し

た。

• 産科・外科領域等の DIC での緊急処置的使用の目標症例数は、産科領域 DIC にお

いて緊急処置的に本剤を投与される年間推定最大患者数が少ないこと、外科領域

DIC においては緊急処置的使用の対象となる患者数が予測不能であることから、目

標症例数は設定しないこととした。

- 11 -

使用成績調査

【節目となる予定の時期及びその根拠】

安全性定期報告時及び再審査申請時。安全性について包括的な検討を行うため。

【当該医薬品安全性監視活動の結果に基づいて実施される可能性のある追加の措置及びそ

の開始の決定基準】

節目となる時期に、以下の内容を含めた医薬品リスク管理計画書の見直しを行う。

• 安全性検討事項に設定したリスクについて、その発生時期やリスク要因等が明らか

になった場合には、添付文書等の改訂の要否を検討する。

• 新たな安全性検討事項の設定の要否、設定に伴う本調査計画・リスク最小化策の見

直し・追加を検討する。

特定使用成績調査

先天性アンチトロンビン欠乏症（CAD）を対象とした調査

【安全性検討事項】

ショック、アナフィラキシー、抗凝固剤との併用による出血、出血

【目的】

CAD に基づく血栓形成傾向に対して本剤を投与された患者における使用実態下での

（1）未知の副作用の検出（2）副作用発生状況の把握（3）安全性及び有効性に影響を

及ぼすと考えられる要因の把握 等を検討し、安全性及び有効性について確認する。

【実施計画】

• 実施期間：調査期間は 2016年 4月～2022年 3月（登録期間は 2016年 4月～2020年

3月）

• 目標症例数：設定しない（本剤の販売開始から登録期間終了までに投与された症例

を可能な限りすべて収集）。

• 実施方法：中央登録方式にて実施する。調査担当医師は、原則、本剤の投与を予定

した時点から投与開始後 5 日目までに症例を登録する（投与開始後 5 日以降も登録

は可能とする）。更に、医薬情報担当者は、本剤が納入された施設での CAD 患者

の有無及び登録状況を確認し、未登録の症例を把握した場合には速やかに当該症例

の登録を依頼する。

• 1症例当たりの観察期間：本剤投与開始から投与終了 28日後、または本剤投与開始

後 12ヵ月のいずれか早い時点まで

【実施計画の根拠】

• 1症例当たりの観察期間：症例ごとに投与期間が異なるため、本剤投与終了後 28日

までとした。なお、産科では長期投与が予想されるため、観察期間の上限を 12 ヵ

月間に設定した。

• 目標症例数：国内の CAD 患者における本剤の年間推定最大患者数が極めて少ない

ことから、目標症例数は設定しないこととした。

【節目となる予定の時期及びその根拠】

• 安全性定期報告時及び再審査申請時。安全性について包括的な検討を行うため。

【当該医薬品安全性監視活動の結果に基づいて実施される可能性のある追加の措置及びそ

の開始の決定基準】

節目となる時期に、以下の内容を含めた医薬品リスク管理計画書の見直しを行う。

• 安全性検討事項に設定したリスクについて、その発生時期やリスク要因等が明らか

になった場合には、添付文書等の改訂の要否を検討する。

• 新たな安全性検討事項の設定の要否、設定に伴う本調査計画・リスク最小化策の見

直し・追加を検討する。

- 12 -

3 有効性に関する調査・試験の計画の概要

使用成績調査

2．医薬品安全性監視計画の概要の項の使用成績調査を参照。

特定使用成績調査

2．医薬品安全性監視計画の概要の項の特定使用成績調査を参照。

- 13 -

4 リスク最小化計画の概要

通常のリスク最小化活動

通常のリスク最小化活動の概要： 添付文書による情報提供。

- 14 -

5 医薬品安全性監視計画、有効性に関する調査・試験の計画及びリ

スク最小化計画の一覧

5.1 医薬品安全性監視計画の一覧

通常の医薬品安全性監視活動

自発報告、文献・学会情報及び外国措置報告等の収集・確認・分析に基づく安全対策の検討及び

実行。

追加の医薬品安全性監視活動

追加の医薬品

安全性監視活動の名称

節目となる

症例数／目標症例数

節目となる

予定の時期 実施状況

報告書の

作成予定日

市販直後調査 該当せず 販売開始から

6ヵ月後

終了 作成済み

（2016 年 4

月提出）

使用成績調査（DIC を対

象とした調査）

DIC：1500例/1500例

産科・外科領域等の

DIC での緊急処置使

用：設定しない

・安全性定期報

告時

・再審査申請時

実施中 ・安全性定

期報告時

・再審査申

請時

特定使用成績調査（CAD

を対象とした調査）

設定しない ・安全性定期報

告時

・再審査申請時

実施中 ・安全性定

期報告時

・再審査申

請時

5.2 有効性に関する調査・試験の計画の一覧

有効性に関する調査・試

験の名称

節目となる

症例数／目標症例数

節目となる

予定の時期 実施状況

報告書の

作成予定日

使用成績調査（DIC を対

象とした調査）

DIC：1500例/1500例

産科・外科領域等の

DIC での緊急処置使

用：設定しない

・安全性定期報

告時

・再審査申請時

実施中 ・安全性定

期報告時

・再審査申

請時

特定使用成績調査（CAD

を対象とした調査）

設定しない ・安全性定期報

告時

・再審査申請時

実施中 ・安全性定

期報告時

・再審査申

請時

- 15 -

5.3 リスク最小化計画の一覧

通常のリスク最小化活動

添付文書による情報提供。

追加のリスク最小化活動

追加のリスク最小化活動

の名称 節目となる予定の時期 実施状況

市販直後調査 販売開始から 6ヵ月後 終了