genetica 2011 parte ii: herencia teórica 8. genetica del cÁncer

GENETICA2011

PARTE II: HERENCIA

Teórica 8

GENETICA

DEL CÁNCER

Individuo unicelularLa célula:

•Crece

•Multiplica

•Compite con vecinas

Individuo pluricelularLa célula:

•Crece

•Se diferencia

•Se multiplica favoreciendo la supervivencia del organismo

Control social

COOPERACIÓN

CÁNCER.....

ES UNA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA DE CÉLULAS

Normales

Tumorales

Comienza con una célula “egoísta”, que:

•NO coopera

•NO respeta controles sociales

•compite con las vecinas

Esto es UNA molécula de ADN-osea un cromosoma- desenrollada.

Una célula normal se divide cuando es NECESARIO

Las células proliferan a través de un sistema: CICLO CELULAR

APOPTOSIS

APOPTOSIS

APOPTOSIS

KINASAS

FOSFATASAS

PO4TF

M

S

G1G2

CÓMO PROGRESA EL CICLO?

CDK

ciclina

En distintas fases, intervienen distintas CICLINAS-CDkinasas

EJEMPLO: Rb INTERVIENE EN EL PASO DE G1 A S.

•Las Ciclinas-CDK de S deben regular la activación de genes que expresen enzimas para la replicación del ADN.

•Deben condensar los cromosomas

•Deben desintegrar la membrana nuclear

•Formación del huso mitótico

•Deben formar el MPF(factor promotor de la mitosis) formado por CD y CDK

LAS CICLINAS DE LA FASE S y G2

EQUILIBRIO

PROLIFERACION Y APOPTOSIS

CICLINAS-CDK Y CASPASAS

MOTOR Inhibidores

Controles negativos

Aceleradores

Controles positivos GENES

TUMORSUPRESORESPROTO-ONCOGENES

Inhibidores

Controles negativos codificados por: GENES TUMORSUPRESORES

CHECKPOINTS

P53

P53

La “vedette” de los tumores: p53, actúa como factor de transcripción arrestando en G1 o G2 si hay DNA dañado

“el guardián del genoma”

1 2 4 6

La proteína Rb, relacionada con Retinoblastoma

Retrocontrol positivo

Interacción entre p53 y Rb

Si no hay arreglo APOPTOSIS

Tumores con ambos alelos p53 mutados resisten radioterapia porque no van a APOPTOSIS

EQUILIBRIO

PROLIFERACION Y APOPTOSIS

CICLINAS-CDK Y CASPASAS

MOTOR Inhibidores

Controles negativos

Aceleradores

Controles positivos

Aceleradores

Controles positivos codificados por PROTO-

ONCOGENES

SEÑALES QUE LLEGAN DE AFUERA

RECEPTORES DE MEMBRANA A LAS SEÑALES EXTERNAS

EJEMPLO DEL RECEPTOR RET, RELACIONADO CON MEN 2A

UNA VEZ RECIBIDA LA SEÑAL, SE TRANSDUCE ADENTRO MEDIANTE PROTEINAS G

EJEMPLO DEL CAMINO COMPLETO

MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” :

hagamos unas cuentas......

• supongamos que el índice de mutaciones = cte.

• > edad, > probabilidad de tener cáncer

hace falta más de una mutación para formar tumor

1. > VELOCIDAD

3. > INMORTALIDAD

Clon celular de 10 9 células

4. METÁSTASIS

2. > Inestabilidad genómica“la justa y necesaria” NO ES ADAPTATIVA,

PERO EVITA APOPTOSIS

En HNPCC

1ra mutación somática

Célula precursora

Célula tumoral

Célula normal

2da mutación somática

Gracias a la identificacion de un numero creciente de genes relacionados con el desrrollo del cancer, distintas

alternativas preventivas estan en desarrollo.

•Desde el diagnostico presintomatico

•Desde la inhibicion de factores que favorecen la tumrigenesis.

OBJETIVOS TERAPÉUTICOS:

ONCOGENES DOMINANTES: inhibir la expresión de los “descontrolados”

•atacar la expresión excesiva del receptor Her2 en tumor de mama con anticuerpos monoclonales

•Anticuerpos monoclonales contra factores de

crecimiento o receptores. (EGFR)

•Suramin, inhibidor de la interacción de factores de crecimiento y receptor;

en cáncer renal y de próstata

• Quercetin,

genistein, lavendustin A,

erbstatin, and herbimicyn A, inhibidores de

proteínas tirosin-kinasas

http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/

Historia de la Investigación de KRAS

Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) y KRAS

Cetuximab

ONCOLOGIST PATHOLOGIST

WT

c.G35A

Tissue

InformationCycle: 5 days

minimum for test

Workflow

fin