genetisk udredning af det syge foster -...
Post on 11-Mar-2019
246 Views
Preview:
TRANSCRIPT
1
Susanne Kjærgaard Overlæge, dr.med.
Kromosomlaboratoriet Klinisk Genetisk Afdeling
Genetisk udredning af det syge foster
Kursus i Føtal Medicin 2014
Udredning af det syge foster
• Anamnese • Familieanamnese • Klinisk undersøgelse • Laboratorieundersøgelser • Syntese
2
Familiehistorie • Stamtræ (3 generationer)
• Beslægtede? • Etnisk baggrund • Lignende tilfælde i familien? • Dødfødte? • Spontane aborter?
• Misbrug i graviditet ? (ex. Føtalt alkohol syndrom)
• Virusinfektioner under graviditet ? • Sygdom hos moderen ?(ex. Diabetes) • Medicinindtagelse under graviditet ? (ex.
Valproat syndrom)
Graviditet
3
Fund ved prænatal UL
• Malformationer • Nakkefold, næseben etc. • Mål • Vækst • Køn • Fosterbevægelser og -stilling • Fostervandsmængde • Amnionbånd • Sensitivitet? Hvad kan ikke påvises?
Føtal patologisk undersøgelse
• Ydre træk og proportioner • Mål og vægte • Makroskopisk og mikroskopisk us. af
diverse organsystemer incl. CNS • Placenta og navlesnor
4
Patogenese ?
Malformation
Deformation
Deformationssekvens
Afbrydelse Afbrydelsessekvens
Malformationssyndrom Isoleret malformation Malformationssekvens
F.eks. UK sekvens
Oligohydramnionsekvens
F.eks. Amnionbånd
Polands sekvens
F.eks. Neuralrørsdefekt Robin sekvens
Modificeret efter ”Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation”
Prænatal array CGH
5
Prænatal array CGH
Fænotypisk karakterisering af fosteret er ringe Tidspres pga fremskreden GA Sikker evidens for klinisk betydning
2014 Feb;43(2):139-46.
Diagnostisk udbytte ved array CGH hos fostre med normal konventionel kromosomanalyse og anomali i et organsystem: 5,6% (3.1-7.9%) multiple anomalier: 9,1% Uventede fund: 1:1500
6
På hvilke indika-oner kan prænatal array CGH -lbydes? Føtal misdannelse uanset gesta/onsalder Nakkefold ≥ 3.5 mm Små biometrier: Hovedomfang, femur-‐ og eller humeruslængde ≤ 3 SD
DFMS guideline 2013
Hvad kan prænatal array CGH påvise? Ubalancerede kromosomafvigelser som:
Trisomi og monosomi
Dele/oner og duplika/oner -‐ både mikroskopisk synlige og submikroskopiske Triploidi (hvis array CGH plaMormen indeholder SNPs) Lær din array CGH plaMorm at kende
7
Hvad kan prænatal array CGH ikke påvise? Balancerede kromosomale rearrangementer: • transloka/oner, • inversioner • inser/oner Triploidi (hvis array plaMormen ikke indeholder SNPs) Lav grad af mosaicisme Fragilt X syndrom Uniparental disomi Muta/oner i specifikke gener (ex. CF, Noonan, skeletdysplasi)
Resultatet af array CGH analysen kan være ét af følgende:
– Normal (ca. 90 %)
– Patogen/sandsynligvis patogen betydning for føtal sygdom (5-‐10 %)
– Kromosomafvigelse med ukendt/usikker betydning for føtal sygdom (ca. 1 %)
– Kromosomafvigelse uden rela/on /l indika/onen for analysen, men som kan
have helbredsbetydning for fosteret/parret/familien (ca. 0,1 %)
8
Ved GA < 19+6 uger: aneuploidi test først
prænatal arrayCGH uden forældre
Ved GA ≥ 19+6 uger: Ingen aneuploidi test først
prænatal arrayCGH med forældre
Prænatal array-CGH Set-up
22q11deletion/DiGeorge syndrom/Velocardiofacialt syndrom
• Ganespalte eller velopharyngeal insufficiens • Særlige ansigtstræk • Hjertemisdannelse (75%) • Nyremisdannelse (36 %) • Indlæringsvanskeligheder • Adfærdsforstyrrelse og psykiatriske lidelser hyppige • Postnatal væksthæmning • Immundefekt • Stor klinisk variation • Hyppighed: 1:4000 levendefødte
9
Prader Willi Syndrom
• Udtalt hypotoni • Spiseproblemer i 1. leveår • Ansigtsdysmorfi • Små genitalier, hænder og fødder • Væksthæmning • Mental retardering og adfærdsforstyrrelse • Abnorm spiseadfærd og fedme
Variabel ekspressivitet Nedsat penetrans
10
Rekurrent distal 1q21 microduplication nedarvet fra den gravide
Indikation: Dilateret navlevene, iøvrigt i.a. incl. hjertescanning, GA 21
Duplikationen ses hyppigere hos personer med mild/moderat udviklingshæmning, adfærdsforstyrrelse og macrocefali og hjertemisdannelse. Duplikationen ses også hos raske.
Konventionel kromosomanalyse
Fordele
• Kan påvise balancerede kromosomafvigelser (translokationer/inversioner)
• Kan påvise triploidi
Ulemper/begrænsninger
• Lang svartid pga dyrkning • Lav opløselighed • Dyrkningsartefakter • Analyse aCænger af øjnene der
ser • Manglende vækst forekommer
(især post abortem)
11
Prænatal array CGH
Fordele
• Større diagnos/sk udbyfe • Kortere svar/d • Mere objek/v • Bedre karakterisering af
kromosomafvigelser • Udføres på udyrket materiale
(ingen dyrkningsartefakter) • Automa/sering mulig
Begrænsninger
• Kan ikke påvise balancerede kromosomafvigelser
• Triploidi +/-‐ • AC skal være ublodig • Fund af ukendt betydning • Uventede fund (meget sjældent)
Eksempler på uventede fund ved postnatal array CGH analyse
• Pige: Anlægsbærer for Duchennes muskeldystrofi
• Dominant arvelig cardiomyopati
• Hereditær trykbetinget neuropati
• Early onset Parkinsonisme
• Dominant arvelig disposition til non-polypøs coloncancer
12
Genetisk rådgivning er essentielt før og efter prænatal array CGH
Mosaik-lstande Konven/onel kromosomanalyse versus array CGH
Hyppighed ved konven/onel kromosomanalyse:
CVS: 1-‐2 %
AC: 2 ‰
13
Mosaik Cellelinier med forskellig kromosombesætning
GA: 13w+2d
Nakkehygrom Dandy-‐Walker malforma/on
Ul: Karin Sundberg, RH
16
Forældre danske, raske og ubeslægtede. Ingen disp.
• 2004: dødfødt dreng GA 23, hydrops • 2005: rask dreng • 2009: ab. pro. i uge 17 pga hydrops (pige)
Hydrops føtalis Definition
Ødem >5mm over kraniet associeret med serøst eksudat og/eller
polyhydramnion og/eller øget tykkelse af placenta
Årsager (non-immun)
• Cardiovaskulære sygdomme
• Kromosomafvigelser
• Thoracale sygdomme
• Anæmi
• Infektion (f.eks. parvovirus B19)
• Metaboliske sygdomme
17
Undersøgelser
UL: Ingen malformationer. Normale flow
Genetiske: Karyotype, Kromosom CGH, syndrom+subtelomer MPLA normal
Serologiske: Negativ toxoplasmose, CMV og rubella. Positiv parvovirus (IgM+IgG), men negativ PCR ⇒ falsk positiv
Obduktion giver mistanke om aflejringssygdom => us. af lysosomale enzymer
Bestemmelse af β-glukoronidase i føtale fibroblaster er svært nedsat =>
Fosteret har mukopolysakkaridose type VII (Sly syndrom).
Autosomal recessiv sygdom => gentagelsesrisiko 25%
Mutationsundersøgelse af GUSB genet i Tyskland påviser to mutationer => Prænatal diagnostik mulig
18
Ved DNA sekventering læser man rækkefølgen af basepar (koden) i et bestemt gen
normal mutation
Case • Ubeslægtet rask dansk par • 1. grav: UL: Knogledysplasi • GA 20 uger: ab. prov.
• 2. graviditet: UL: Knogledysplasi • GA 23 uger: ab. prov.
19
• Diagnoseforslag: Perinatal letal hypofosfatasia • Svar på genundersøgelse i Frankrig:
mutationer i ALPL genet • Autosomal recessiv arvegang • Gentagelsesrisiko 25% • Specifik DNA us. af CVS mulig
Sjældent syndrom
• Søgning i litteratur
• Søgning i databaser: London Dysmorphology database
(www.lmdatabases.com) og POSSUM
(www.possum.net.au)
• Konferencer med kolleger i ind- og udland
• Nyt syndrom?
20
Prænatal genetisk diagnostik Hvad er næste skridt?
Hum Mol Genet. 2014 Jun 15;23(12):3269-77
Whole Exome Sequencing (trio) 30 foster med strukturel misdannelse påvist ved prænatal UL
Thanatofor dværgvækst
Skeletdysplasi (collagendefekt) Orofaciodigitalt syndrom
Sikker diagnose: 3/30 = 10%
21
Vores tekniske muligheder for at påvise genetiske afvigelser overstiger i kolossal grad, hvad vi kender til deres kliniske betydning
22
Genetisk rådgivning
• en kommunikationsproces, hvorved en person informeres om sin risiko for at udvikle en genetisk sygdom og/eller føre den videre til sine børn, samt mulighederne for undersøgelse, forebyggelse og behandling
• rådgivningen er non-direktiv • rådgivningens formål er, at give personen
mulighed for at træffe kvalificerede beslutninger ang. f.eks reproduktion
Fætter har muskelsvind
top related