genotipul uman patologic

Capitolul III Citogenetica:

Datorita complexitatii morfostructuralea aparatului dentomaxilar acesta este rezultatul interactiunii complexe si coordonate intre mai multe gene si factori ambientali.

1. Bolile genice: sunt determinate de mutatii ale unei gene si sunt denumite boli monogenice. Acestea se transmit din generatie in generatie. Un character poate fi determinat de o singura gena mutanta sau de o pereche de gene alele care prezinta mutatia. Mutatia genica este rezultatul perturbarii secventei de nucleotide a AND-ului. Exista boli monogenice cu transmitere: dominant autozomala, recesiva autozomala, dominant legate de cromozomul X si recesiv legate de cromozomul X.

2. Bolile cromozomiale: sunt determinate de castigul, pierderea sau reanjamentul anormal al unuia sau mai multor cromozomi. Pot fi numerice sau structurale sau implicate in cromozomi autonomi sau gonozomi. Aberatiile cromozomiale pot fi constitutionale(se mostenesc de la parintii sanatosi dar purtatori) si dobandite care pot aparea in perioada fetala dar in general mai tarziu post-natal.

3. Bolile mitocondriale: sunt defecte prin alterarile mutationale ale genomului mitocondrial. Mutatiile genelor mitocondriale sunt de 5-10 ori mai frecvente decat cele din AND-ul nuclear.

4. Bolile genomice: se datoreaza unei arhitecturi speciale in cadrul unui cromozom. In present se descriu tot mai multe afectiuni datorate rearanjamentelor recurente ale AND-ului. Atat rearanjamentele inter cromozomiale cat si cele intra cromozomiale sunt datorate alinierii gresite dar si o recombinare inegala.

5. Bolile partial genetice: sunt determinate de actiunea combinata a mai multor gene care functioneaza in interactiune cu factorii de mediu. Se mai numesc si boli poligenice multi factoriale.

6. Bolile epigenetice: sunt boli aparent fara determinism genetic. Sunt datorate unor agenti fizici, chimici si biologici(intoxicatii, boli de iradiere). Patologia oro-faciala este majoritar genica si multifactoriala.

7. Cariotipul: reprezinta totalitatea cromozomilor unei celule ordonati in funtie de criterii bine precizate. Este studiat in limfocitele sangvine, fibroblastelor, celulele fetale din lichidul amniotic, maduva osoasa, etc.

8. Cromozomii si cromatina: in functie de lungimea cromozomului, de pozitia centromerului si de raportul intre brate, centromerul imparte cromozomul in doua parti cu lungimi fie egale fie inegale. In funtie de pozitia centromerului cromozomii sunt clasificati astfel: - metacentrici(cu centromer median)

- submetacentrici(brate scurte p si lungi q)

- acocentrici(brate p foarte mici)- telecentrici(centromer terminal)

Cele 23 de perechi de cromozomi umani au fost impartiti in 7 grupe de la A la G: grupa A: cuprinde perechile 1,2 si 3 (1 si 3 metacentrici iar 2 submetacentrici)grupa B: cuprinde perechile 4 si 5 (submetacentrici) grupa C: cuprinde perechile 6,7,8,10,11,12 (submetacentrici) grupa D cuprinde perechile 13,14,15(acrocentrici) grupa E cuprinde perechile 16,17,18 (16 cu centromer median, 17,18 submetacentrici) grupa F cuprinde perechile 19,20 (centromer median) grupa G cuprinde perechile 21,22 (acrocentrici)Cromozomii din perechea 9 pot prezenta o constrictie secundara in regiunea bratului q.Fiecare brat cromozomial este divizat in regiuni si fiecare regiune in benzi:

- Benzile Q se obtin dupa colorarea cromozomilor cu un fluorocrom si observarea lor in lumina ultravioleta.

- Benzile G se obtin prin colorare cu giemsa si tripsina- Benzile R se obtin prin colorare cu fluorocrom sau giemsa

9. Cromatina: este substanta contutiva a cromozomilor. Se deosebesc 2 tipuri de cromatina: - eucromatina sau segmentele cromozomiale(este condensata in timpul diviziunii celurare)

- heterocromatina (condensata in interfaza dar si in timpul diviziunii celulare) si este de 2 tipuri: constitutiva si facultativa(cromatina sexuala X sau corpuscului BARR).

10. Polimorfismul cromozomial: Fiecare specie se distinge print-un numar caracteristic de cromozomi, dar aceasta nu inseamna ca mai multe specii nu pot avea acelasi numar de cromozomi. Desi toti indivizii unei specii au acelasi numar si aceleasi caracteristici morfologice apar variatii indiviluale morfologice implicat cromatina constitutiva, proces numit polimorfism cromozomial. 11. Nomenclatura cromozomiala: aceasta permite intelegerea imediata a absentei sau prezentei unei anomalii cromozomiale. Simbolurile folosite sunt: Ace. = acentricDel. = deletieDup. = duplicatieTer. = terminalP = brate scurteQ = brate lungi+ = cromozomi supranumerali- = cromozomi lipsa: = rupturaFormula include: nr. total de cromozomi cromozomi de sex virgula tipul de anomalie cromozomi implicati. Ex: 45,X/46,XX sindrom turner 45,X/46,XY/47,XXY barbati cu sindrom klinefelter

11. Frecventa anomaliilor cromozomiale: anomaliile cromozomiale sunt impartite in anomalii structurale si numerice. Cele cromozomiale numerice sunt frecvente in embrionii si fetii avortati spontan (trisomii, monosomii) cele cromozomiale structurale sunt mai frecvente in cuplurile sterile. Cariotipul uman normal este diploid adica 2N=46. spermatozoizii si ovocitele au doar 23 de cromozomi deci celule haploide. Prin fecundatie se restabileste numarul diploid de cromozomi, datorita unor mecanisme zigotul poate avea un multiplu exact al numarului haploid(3N-triploid, 69 de cromozomi). Daca un cromozom lipseste se numeste monosomie, daca un cromozom e in triplu exemplar se numeste trisomie.

12. Mozaicurile: prin mosaic se intelege un organism compus din linii celulare diferite, toate derivand dintr-un singur zigot. Exista insa si organisme rezultate din fuziunea a 2 zigoti adica dubla fecundatie. Mozaicurile sunt consecinta unei erori care a avut loc in timpul primelor diviziuni ale embrionului.

13. Indicatiile investigatiilor citogenetice: in erorile de metabolism cariotipul este normal. Diagnosticul catorva tulburari caracterizate prin rupturi si schimburi de cromatide: sindromul Bloom, anemia Fanconi, etc.Anomalii cromozomiale castigate: in leucimia mieloida cronica apare cromozomul Philadelfia.Tulburarile genetice afecteaza in special SNC dar si aparatul dentomaxilar.

14. Descrierea anomaliilor cromozomiale: mecanismele de producere sunt nondizjunctia sau reanjamentele structurale a cromozomilor. Aberatiile cromozomiale pot fi mostnite de la unul din parinti sau pot aparea in timpul gametogenezei sau embriogenezei timpurii. Aberatia este intalnita in celulele germinale. Acestea au fost descriese in unele leucemii si tumori solide. In funtie de mecanismul de producere pot fi numerice si structurale.

15. Anomalii cromozomiale numerice: sunt reprezentate de un numar deviant de cromozomi fata de normal.Numarul normal de cromozomi in celulele somatice este 46.(numar diploid de cromozomi)Gametii contin 23 de cromozomi.(numar haploid)Celulele cu un multiplu exact al numarului haploid de cromozomi se numesc euploide, iar celulele cu multiplu mai mare de 2 al numarului haploid se numesc poliploide, iar celulele cu deviatii de la numarul euploid sunt aneuploide. (trisomia si monosomia).

15. Anomalii cromozomiale structurale: sunt impartite in 2 mari tipuri: echilibrate si dezechilibrate. Pentru anomaliile echilibrate nu exista pierdere sau castig de material genetic, aceasta determinand la nivel morfologic schimbarea doar a pozitiei genelor in cadrul aceluiasi cromozom sau de pe un cromozom pe altul. Din aceasta categorie fac parte inversia si translocatia.

Inversia este rezultatul unei rupture duble in cadrul unui cromozom. Ea poate fi pericentrica daca implica centromerul si paracentrice daca nu implica centromerul.(ex. Inversia genei ce produce factorul 8 al coagularii determina hemofilia A)Translocatia este cea mai frecventa aberatie cromozomiala si reprezinta schimbul de material genetic intre 2 segmente cromozomiale neomoloage. Ea poate fi reciproca, robertsoniana si insertionala. Translocatia reciproca presupune schimb de material genetic intre 2 cromozomi neomologi. Translocatia robetsoniana reprezinta situatia in care bratele scurte a 2 cromozomi acrocentrici sunt deletate si bratele lungi fuzioneaza pentru a forma un singur cromozom (specific cromozomilor 13,14,15,21,22). Translocatia insertionala preupune aparitia a 3 rupturi, 2 intrun cromozom si una in cromozomul cu care se realizeaza schimbul.Pentru anomaliile dezechilibrate exista intodeauna manifestariin fenotip. Aceasta cuprinde: delatiile, duplicatiile si izocromozomii.Deletiile cromozomiale rezulta din ruperea si pierderea materilului genetic. Ea poate fi terminala cu o singura rptura sau interstitiala cu 2 rupturi. Tot din aceasta categorie fac parte si microdeletiile care sunt reprezentatede deletii care au dimensiuni sub limita rezolutiei optice si pot fi repreprezentate prin tehnica fish. Duplicatia apare atunci cand o portiune a unui cromozom este prezenta in 2 copii. Aceasta parte din cromozom poate fi libera sau atasata de acesta. Daca fragmentul duplicat este orientat in pozitia initiala fata de centromer duplicatia este directa, iar daca acesta este orientat invers fata de normal duplicatia este inverse. Tot din aceasta categorie fac parte si microduplicatiile care sunt reprezentate de duplicatii cu dimensiuni sub limita rezolutiei optice putand fi detectate prin tehnica fish. Izocromii apar prin separarea bratului p de bratul q. acestia prezinta 2 copii ale unui singur brat fie bratul q fie bratul p. Mai frecvent sunt izocromii ai cromozomului X. Recunoasterea fenotipica a unei anomalii cromozomiale se bazeaza pe urmatoarele criterii:

- retard de dezvoltare intrauterin- retard de crestere post-natal- retard mintal - dismorfie faciala- anomalii ale membrelor- malformatii viscerale

16. Efectele aberatiilor gonozomale: Fenotip feminin = hipotrofie staturala, gat scurt, torace larg, inapoiere mintala, menopauz timpurie, amenoree primara, hipogonadism.Fenotip masculin = hipogonadism, testicole mici si dure, inaltime mare peste 1,84 cm si tulburari de comporatent.

17. Consecintele anomaliilor autozomale: - retard mintal - dismorfie cranio=faciala- intarziere psihomotorie- malformatii viscerale- hipotonie sau hipertonie

18. Anomalii cromozomiale numerice(aneuploidii cromozomiale numerice autozomale):

Trisomia 21 – sindromul Down: - este cea mai frecventa boala cromozomiala cu o frecventa de 1 la 700 de

nasteri - la 28 de ani se inregistreaza o frecventa crescuta, riscul creste cu varsta

materna.- Fata rotunda, mici pete rotunde albicioase la nivelul irisului nas si urechi

mici, gat si maini scurte si late, gura intredeschisa, spatiu largit intre degetele 1 si 2 la picior, retard mintal, hipotomie musculara, pelvis displazic, malocluzie, absenta luetei, eruptia intarziata a dentitiilor, caderea tardiva a dentitiei primare, incisive laterali superiori mici, anomalii de eruptie si structura.

- Sunt predispusi la infectii ale cailor respiratorii- Femeile pot fi infertile, iar barbatii sterili- Cariotip 47,XX,+21

Trisomia 18 – sindromul Edwards:- este a 2-a trisomie autozomala dupa sindromul Down ca frecventa- aprozimativ 95% dintre produsii de conceptie cu trisomia 18 sunt

eliminate in cursul vietii intrauterine- aproximativ 80% din noii nascuti cu acest sindrom sunt fetite - majoritatea mor in primul an- greutate mica la nastere nas drept proeminent, urechi jos inserate, gat scurt

cu exces de piele, gura mica, indexul acopera degetul 3, iar degetul 5 acopera degetul 4, retard sever, malformatii renale, cardiace si gastrointestinale

- cariotip :47,XX,+18 sau 47,XY,+18Trisomia 13 – sindromul Patau

- este cea mai putin comuna dar cea mai severa prezentand anomalii multiple care sunt incompatibile cu viata

- este mai fregvent intalnita la fetite, datorita supravietuirii reduse a baietilor- doar 10% supravietuiesc varstei de 1 an- greutate mica la nastere, nas scurt si lat, urechi jos inserate, surditate,

retard mintal sever, convolsii, anomalii renale, maxilar scurt, despicatura labiala, palatina uni sau bilaterala

- anomaliile dentare nu au fost observate deoarece majoritatea mor naintea eruptiei dentitiei primare.

- Cariotip 47,XX,+13 sau 47,XY,+13

19. Aneuploidii cromozomiale numerice gonozomale:sindromul Turner: - monosomia X

- este definit prin prezenta unui singur cromozom X- 98% din produsii de conceptie sunt eliminate pe parcursul dezvoltarii

intrauterine- Greutate mica la nastere gat scurt si latit, urechi jos inserate, anomalii

oculare, torace in forma de scut, mameloane departate, malformatii cardiace si renale, tulburari vizuale si auditive, statura mica, dezvoltare psihica normala uneori retard moderat, neinstalarea pubertatii, maxilar ingust, eruptie intarziata a ambelor dentitii, dinti supranumerali

- Cariotip 45,XSindromul Klinefelter

- este un grup heterogen de anomalii cromozomiale gonozomale in care exista cel putin un cromozom X in plus fata de cariotipul normal la sexul masculin

- este cauza cea mai frecventa de hipogonadism la sexul masculin - studiile au aratat ca in 50% din cazuri eroarea se produce in meioza

primara paterna- In copilarie nu exista nici un semn clinic, acestea devin evidente dupa

pubertate prin testicole mici, pilozitate corporara redusa, statura inalta, retard mintal usor, infertilitate, si prognatism

- Cariotip 47,XXY

20. Anomalii cromozomiale structurale:Sindromul Wolf-hirschhorn – monosomia partiala 4p

- mortalitatea este de 34% in primii 2 ani de viata - greutate mica la nastere, glabela proeminenta, sprancene slab dezvoltate,

nas cu baza largita, buza superioara subtire, urechi jos inserate, despicatura buzei sau palatului, retard mintal, anomalii genitale si dentomaxilare, malformatii cardiace, gura de peste, eruptie intarziata si dinti in forma de tarus

- cariotip 46,XX,4p- sau 46,XY,4p-sindromul cri du chat

- mortalitatea este de 6-8% - greutate mica la nastere, dismorfie craniofaciala, cu fata rotunda, radacina

nasului infundata, strabism, urechi jos implantate, tipat characteristic asemanator mieunatului pisicii(sispare pana la varsta de un an), retard mintal sever, mandibula mica, menton retras, lueta bifida si malocluzii dentare

- cariotip 46,XX,5p- sau 46,XY,5p-monosomia 18 p-

- este o anomalie cromozomiala rara in care bratul p al cromozomului 18 sau doar o parte a lui este deletat

- statura mica, retard mintal cu intarziere a limbajului radacina nasului aplatizata, urechi mari jos implntate, gat scurt si palmat , maini ca butucul,

torace latit cu mameloane distantate, gura de peste, eruptie intarziata, carii dentare frecvente si mandibula mica

- cariotip 46,XX,18p- sau 46,XY,18p-monosomia 18q-

- este o anomalie cromozomiala rara in care apare deletia bratului lung al cromozomului 18

- statura mica, dismorfie cranio faciala, hipoplazia etajului mijlociu al fetei, baza nasului aplatizata, urechi malformate, surditate, retard mintal sever, anomalii scheletice, anomalii SNC, gura de peste, lueta bifida, malformatii cardiace si genitale

- cariotip 46,XX,18q- sau 46,XY,18q-

21. Microcinogenetica: este definite ca pierdere de material genetic, respective cromozomial de dimensiuni sub limita rezolutiei optice. Caracteristica acestuia este microdeletia care antreneaza abolirea functiei genei si tulburari fenotipice usor de recunoscut. Mutatiile genice in cadrul sindroamelor cu microdeletie sunt aparute in genere de novo in gametogeneza. Surplusul de material ereditar determina o crestere a expresiei genei in fenotip si antreneaza o stare patologica denumita sindrom cu microduplicatie. Atat microdeletia cat si microduplicatia pot fi observate la nivel cromozomic prin bandare de inalta rezolutie a cromozomilor si tehnica fish.

Sindroame cu microdeletie: prader-willi, angelman, rubintein-taybi si Williams.Sindroame cu microduplicatie: beckwith-wiedemann, Sindromul prader-willi

- 70% dintre pacienti prezinta microdeletie paterna - Statura mica, maini si picioare mici, obezitate, retard mintal, carii dentare,

malocluzie, secretie salivara scazuta, gura de peste, gingivita, - La pubertate se instaleaza diabetul zaharat- In general decesul intervine datorita afectiunilor cardiace- Cele mai frecvente simtome sunt: hipopigmentarea tegumentelor si a parului.

Sindromul angelman:- 70-80% din cazuri prezinta microdeletie materna- Prezinta zambet sau ras nemotivat, retard mintal sever, absenta libajului,

convulsii, prognatism, dinti spatiati si protuzia limbii- Pierderea functiei genei UBE3A este responsabila de acest sindrom

Sindromul velo-cardio-facial VCF- prezinta unele dismorfii faciale comune cu sindromul di george- radacina nasului proeminenta, varful nasului bulbos, voce nazonata, depresie,

schizofrenie, despicatura labiala si palatine, gura de peste, maxilar alungit in plan vertical, insuficienta velo-faringiala

- este cauzat de microdeletie 22q11Sindromul di george

- se datoreaza microdeletiei 22q11- dismorfie faciala,urechi mici jos inserate, aplazia/hipoplazia glandelor paratiroide

si timusului, malformatii cardiace- deletia cromozomului 22q11.2 este detectabila prin tehnica fish

Sindromul rubinstein-taybi- este datorat unei microdeletii, 16p13- prezinta deficit de crestere, aspectul nasului in cioc de papagal, implantarea joasa

a parului, urechi malformate, stabism, statura mica, anomalii ale membrelor, anomalii genitor-urinare, anomalii scheletale, anomalii dento-maxilare, cu maxilar hipoplazic deschideea gurii limitate, dinti supra numerali si retard mintal

- poate fi familial sau aparut sporadic- este reprezentat de o regiune care contine gena pentru proteina umana de legare a

CREB(CPB)Sindromul Williams

- este cauzat prin microdeletia 7q11 - prezinta dismorfie faciala cu frunte larga, buze groase, fantepalpebrale scurte,

anomalii cardiace, retard mintal usor, tulburari de vorbire, anomalii dento-maxilare cu gura intredeschisa, mineralizare intarziata, malocluzie, mulari hipoplazici

- analiza fish a aratat ca acest sindrom este determinat de deletia 7q11.23 regiune in care se gasesc aproximativ 17 gene importante cea mai responsabila pentru anomalii si malformatii specifice acestui sindrom fiind gena pentru elastina.

Sindromul beckwith-wiedemann:- este cauzat prin microduplicatia 11pq - prezinta: masa musculara bine dezvoltata, osificate accelerata, ochi proeminenti,

defecte ale peretelui abdominal, anomalii dentomaxilare cu malocluzie, prognatism mandibular, dinti spatiati si tuburari de vorbire.