guardare lontano: epigenetica, microbioma e …
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GUARDARE LONTANO: EPIGENETICA,
MICROBIOMA E DINTORNI
Centro di Formazione Brazelton
Firenze, Italy
dott. Gherardo Rapisardi
direttore S.C. Pediatria e Neonatologia
Osp.S.M. Annunziata, Bagno a Ripoli
e Centro Brazelton di Firenze
Dichiarazione di assenza di conflitto d’interessi
Dichiaro di non avere rapporti economici di nessun tipo e di
non ricevere compensi e/o rimborsi spese per la
partecipazioni ad eventi, neanche in qualità di relatrice e/o
editrice di articoli o documenti, con soggetti portatori di
interessi commerciali nel settore sanitario, nel settore
dell’alimentazione infantile e nel settore degli ausili per la
nutrizione e l’allattamento
EPIGENETICA
METABOLOMICA
MICROBIOMICA
EPIGENETICA
METABOLOMICA
MICROBIOMICA
DEFINIZIONI
EPIGENETICA
(epì = "sopra" e gennetikòs = "relativo all'eredità familiare")
Si riferisce ai cambiamenti che influenzano il fenotipo senza alterare il
genotipo. Studia le modificazioni ereditabili che variano l’espressione
genica pur non alterando la sequenza del DNA. (es: quadro elettrico ….)
MICROBIOMICA
(microbi = “batteri" e oma = “tutto”)
Studio delle popolazioni batteriche del nostro organismo (microbiota) e
delle loro interazioni e funzioni
METABOLOMICA
(metaboli = “metabolismo" e oma = “tutto”)
Studio globale dei metaboliti, molecole di piccole dimensioni presenti nelle
cellule, tessuti, organi, liquidi biologici (metaboloma) e del loro significato.
“Impronta digitale metabolica” (metabolic fingerprint) specifica di ogni
individuo
SCIENZE “OMICHE” • Approccio olistico alla conoscenza delle varie
componenti molecolari (geni, transcritti, proteine,
metaboliti) di una cellula, tessuto, organismo
comprensione del sistema biologico globale (systems
biology, systems medicine)
Anche:
• medicina personalizzata (individualized medicine)
• medicina delle reti (network medicine)
• medicina della complessità
EPIGENETICA
MECCANISMI BIOLOGICI
SVILUPPO E VARIABILITA’
ESEMPI
La genetica propone, l’epigenetica dispone
EPIGENETICA
MECCANISMI BIOLOGICI
SVILUPPO E VARIABILITA’
ESEMPI
La genetica propone, l’epigenetica dispone
EPIGENETICA
MECCANISMI BIOLOGICI
SVILUPPO E VARIABILITA’
ESEMPI
La genetica propone, l’epigenetica dispone
EPIGENETICA
SVILUPPO E VARIABILITA’
MODIFICAZIONI
Ereditabili: epi-mutazioni trasmissione transgenerazionale
Variabili nel tempo
Es. dei gemelli ‘identici’ che sono
epigeneticamente diversi, anche per
suscettibilità malattia, con le
differenze che aumentano nel tempo
PNAS July 26, 2005 vol. 102 no. 3010604-10609
Da 0 a 2 anni
variazioni epigenetiche significative in siti specifici del
maschio e della femmina, importanti per l’immunità e
l’infiammazione
esperienze pre-peri- postnatali (tanto prima e tanto
maggiori effetti; es. perinatal programming)
nutrizione
riduzione inquinamento
riduzione / personalizzazione dei farmaci
stili di vita
stato psicofisico
Non possiamo modificare il nostro passato (i geni ereditati dai
nostri genitori) ma possiamo cercare di influenzare o
cambiare il nostro futuro…
Meccanismi complessi che interagiscono a vari livelli
(vedi PNEI), possibili fino a tarda età
Fattori epigenetici modificabili da
Nel determinismo della longevità i geni (geni di Matusalemme) contano
solo il 25% (il resto dovuto a fattori epigenetici)
Zannas AS e West AE. Epigenetics and the regulation of stress vulnerability and resilience.
Neuroscience. 2014 April 4; 0: 157–170.
Regolazione epigenetica dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) -
Vulnerabilità vs resilienza
HOW YOUR GRANDPARENTS' LIVES AFFECT YOUR RESILIENCE TO STRESS
A BODY OF RESEARCH SHOWS THAT YOUR DNA MAY CONTAIN A BIOLOGICAL MEMORY
OF THE STRESS YOUR GRANDPARENTS ENDURED.
BY VIVIAN GIANG
Can trauma, stress, and even nightmares be passed down from generation to generation?
Grandma's Experiences Leave a Mark on Your Genes
Your ancestors' lousy childhoods or excellent adventures might
change your personality, bequeathing anxiety or resilience by
altering the epigenetic expressions of genes in the brain.
By Dan Hurley|Thursday, June 25, 2015
passaggio intergenerazionale di alterazioni epigenetiche,
fino alla terza generazione (nonni). Esperienze positive /
negative dei nonni possono condizionare le nostre
predisposizioni a rispondere allo stress o a resistere e
adattarsi e alle nostre capacità di resilienza
ciò che noi viviamo e facciamo per modificare le nostre
esperienze affettive ha effetti potenziali anche sulla II e
III generazione
TRASMISSIONE TRANSGENERAZIONALE
Epigenetic inheritance
EPIGENETICA
MECCANISMI BIOLOGICI
SVILUPPO E VARIABILITA’
ESEMPI
La genetica propone, l’epigenetica dispone
Perinatal programming (Barker) – DOHaD
(Developmental Origin of Health and Disease)
Finestre di vulnerabilità
CONDIZIONI PRENATALI
Il feto/neonato è il ‘padre’ della persona adulta
“il grembo materno è più importante della casa” (Barker)
Da: Fanos V. Metabolomica e Microbiomica. Hygeia Press, Cagliari, 2015
Perinatal programming (Barker – DOHaD) - Finestre di vulnerabilità
1. > resistenza a cambiamenti negativi futuri (“fenotipo
risparmiatore”)
2. cambiamenti finalizzati a raggiungere l’adolescenza e
riprodursi, ma “sindrome metabolica” (diabete,
iperinsulinismo, mal. cardiovascolari, obesità,
ipercolesterolemia…)
3. trasmissione alle 2-3 generazioni successive (cicli
epigenetici di circa 100 anni)
4. Attenzione alla nutrizione: rischio di anticipare la
sindrome metabolica (usare latte materno e evitare
periodi di eccessiva crescita)
Conseguenze della IUGR
2009 TRAVAGLIO E PARTO
Quanto durano nel tempo?
Danimarca, nati tra 1977 e 2012 su 1.9 milioni di nati a termine
TC associato ad aumento di:
Asma, patologie sistemiche del tessuto connettivo, artrite
giovanile, mal. infiammatoria cronica dell’intestino,
immunodeficienze, leucemia
Non associato ad aumento di:
Diabete tipo 1, psoriasi, mal. celiaca
Possibili effetti di uso di ATB (profilassi in TC) e < allattamento materno ?
Montirosso R e Provenzi L.,Implications of epigenetic and stress regulation on research and developmental care in preterm
infants. JOGNN 2015; 00:1-9
NEONATO
Developmental Care / Patient and Family Integrated Care
(maternità che neonatologie I-II-III livello)
J. Padbury e B. Lester La placenta modula l’ambiente fetale (terzo cervello)
Aumento della metilazione del DNA in varie regioni
→ peggiore qualità del movimento e dell’attenzione (per alterazione
dell’asse HPA o altri effetti dovuti ad aumento del cortisolo) (Marsit et
al, 2012)
→ correlazione con serotonina, in disordini materni dell’umore in
gravidanza, depressivi e ansiosi neonati più ipotonici, meno
capacità di autoregolazione
Cambiamenti dei microRNA (miRNA), che nell’adulto sono correlati a
patologie affettive e comportamenti suicidiari - Maggiore suscettibilità a
patologie mentali
Epigenetica e comportamento neonatale
Implicazioni per la “medicina personalizzata”
GENITORIALITA’ – ESPERIENZE RELAZIONALI,
AFFETTIVE, SOCIO AMBIENTALI
da: Luby JL et al. Maternal support in early childhood predicts larger hippocampal
volumes at school age. Proc Natl Acad Sci USA
2012;109(8):2854-9 (modificato)
Modifiche delle dimensioni dell’ippocampo in relazione al grado di
depressione dei bambini e all’intensità del supporto fornito dalle madri
SVILUPPO E VARIABILITA’
ESEMPI
MICROBIOMA
SVILUPPO E VARIABILITA’
ESEMPI
MICROBIOMA
La comunità ecologica di microrganismi commensali, simbiotici e
patogeni che condividono il nostro spazio Lederberg J & McCray AT (2001) ‘Ome Sweet ‘Omics – a genealogical treasury of words. Scientist 15, 8.
Microbiota:10 volte il nr delle ns cellule, 1.000 specie batteriche, 100 milioni di neuroni (…gut emotions), ci alberga il 70% delle cellule immunitarie dell’organismo, superficie assorbente di 300m2, pesa 1,5 Kg – Vari “villaggi” in cui prevalgono alcune “tribù”. 3 enterotipi (futura identificazione dell’enterotipo individuale e monitorizzare il microbiota)
Funzioni: protettive, metaboliche, trofiche, immunologiche, neuromodulanti
Variazioni: per fattori medici, culturali e ambientali: genetici, esperienze precoci (ma anche tardive), dieta, ambiente familiare, malattie, terapie….
Implicazioni terapeutiche: modificazione microbiota (dieta ± prebiotici, probiotici, simbiotici…) miglioramenti su aspetti dell’umore, cognitvi, socializzazione, ascolto, linguaggio, performance cliniche. Nell’autismo: c’è > sviluppo di Clostridia spp a scapito dei bifidobacteria.
Trapianto di microbiota (FMT, Fecal Microbiota Transplantation; uso nelle infezioni ATB resistenti di Clostridium diff)
MICROBIOMA
Non si vive di ciò che si mangia ma di ciò che si digerisce
Interazione tra il microbioma materno e feto, attraverso i suoi metaboliti
Variazione del microbioma materno (vaginale e intestinale) dal I al III trimestre
(variazioni ormonali?) che aiutano l’evoluzione fisiologica della gravidanza
Passaggio di batteri dalla cavità orale della madre, attraverso cell. dendritiche, che
arrivano all’utero e placenta che le ricevono e passano al feto.
Alla nascita: colonizzazione batterica intestinale con batteri simili a intestino e
vagina materni
Nel TC è diverso: batteri ospedalieri e dalla cute della mamma, ci vuole un anno
perché torni simile a quello dei nati per via vaginale
La composizione del microbioma iniziale condiziona la risposta, infiammatoria o
tollerante, della cellula
Importanza dei Bifido Batteri e del latte materno che contiene degli oligosaccaridi
che li nutrono (e aiutano anche l’eliminazione dei patogeni)
COLONIZZAZIONE BATTERICA FETO-NEONATALE
Prenatale: placenta, liquido amniotico e cordone
Travaglio e parto: contatto con il microbiota vaginale ed
intestinale (dipende dal tipo di parto)
Post partum: contatto pelle a pelle, colostro
Modulabile da fattori materni (salute, dieta, uso di ATB,
corioamnionite, e.g., tipo di parto, allattamento materno,
malattie neonatali, fratelli…)
Ruolo del microbiota materno nel determinismo del parto
pretermine e del parto in generale. Influenza delle
paradontiti (preeclampsia, prematurità, basso peso
neonatale, IVU)
Interazione microbioma-trofoblasto
sviluppo tolleranza immunitaria
complicanze come il parto
pretermine causato da infezione
virale / polimicrobica in sede di
impianto (studi su ratti)
SVILUPPO E VARIABILITA’
ESEMPI
MICROBIOMA
Tipo di parto: nel TC > batteri ospedalieri e cute materna, ci vuole un
anno perché torni simile a quello dei nati per via vaginale
o TC d’urgenza
MICROBIOMICA PRE- e PERINATALE
Uso ATB:
nel II-III trimestre:
rischio obesità a 7aa (Mueller et al, 2015)
rischio asma (solo trend per weezhing) (Lapin et al, 2015)
nati a termine con IAP: < Lattobacilli a 7d ma no diff. a 30d. (Corvaglia et al, 2015)
nato pretermine:
- diverso microbiota intestinale a 1 e 3m anche per una dose ATB alla madre
(Arboleya et al JPed 2015)
- normale microbiota 1-3 anni dopo dimissione da TIN (Moles et al, 2015…)
raccomandaz di usare > Latte Materno e < ATB x migliorare il microbiota (Hartz et al, 2015)
MICROBIOMA del LATTE MATERNO
MICROBIOTA del LATTE MATERNO
- 50 generi e 200 specie
- milk-oriented microbioma (MOM), simile a quello dell’intestino materno
- compare nel III trimestre, picco nel peripartum, calo nel divezzamento,
scomparsa a fine allattamento
- “core-microbiome” (= in tutte le donne) vs “variable microbiome”:
nel tempo (tra colostro e latte maturo)
interindividuale (dieta, sist. Immunitario ospite, stili di vita)
tra TC elettivo vs non elettivo o vaginale e in base al peso materno
aree rurali (+ lattobacilli)
Funzioni:
• promuove la funzione immunitaria neonatale
• migliora il metabolismo dei nutrienti
• migliora la funzione barriera dell’intestino
• promuove lo sviluppo dell’asse intestino - SNC
(scoperto nel 2004)
MICROBIOMA del LATTE MATERNO
Le mamme che ricevono antibiotici nell’ultimo trimestre di gravidanza e nel
peripartum hanno un rischio di sviluppare una mastite 25 volte superiore
rispetto alle donne che non prendono ATB (mastite causata da una disbiosi)
MICROBIOMA del LATTE MATERNO
Arroyo R et al. Treatment of infectious mastitis during lactation: antibiotics versus oral administration of Lactobacilli
isolatedfrom breast milk. Clin Infect Dis 2010; 50: 1551-8
METABOLOMICA
Studio globale dei metaboliti, molecole di piccole dimensioni presenti nelle cellule, tessuti, organi, liquidi biologici
“Impronta digitale metabolica” (metabolic fingerprint) specifica di
ogni individuo
E’ la base per una medicina personalizzata
Tecnologia
1. analisi: RMN, gascromatografia, spettrometria di massa, cromatografia liquida/spettrometria di massa
2. elaborazione statistica multivariata
Genomica: to be able to
Transcrittomica: to start
Proteomica to do
Metabolomica: to be
METABOLOMICA
Tra le principali applicazioni:
– fotografia dello stato fisiologico
– diagnosi di malattia / ‘pre-malattia’
– scoperta di biomarcatori
– misura della risposta a farmaci (farmacometabolomica) e degli effetti della nutrizione (nutrimetabolomica)
– Identificazione di vie metaboliche alterate da malattie o terapie
es.: studio con potenziale identificazione di 3 metaboliti collegabili al ‘pre-diabete’ con altissima specificità
dai “malati di rischio” alla “certezza del rischio o sua assenza”
METABOLOMICA in ETA’ PERINATALE
Metaboloma con biomarkes altamente specifici per vaginosi batterica
(associata a parto pretermine, trasmissione HIV e altre malattie
sessualmente trasmesse, malodore) (Mc Millan et al, 2015)
In gravide a rischio di pre-eclampsia e ipertensione gravidica: ippurato
nelle urine ha una discreta sensibilità nel predirle nel corso del I
trimestre (Austdal M et ai, 2015)
Differenze nel I e II trimestre in patologie cromosomiche (e Trisomia 21)
nel metaboloma, specie per la composizione lipidica del plasma (Pinto
J et al, 2015)
Studio del metaboloma in mezzi di cultura usati per la fecondazione in
vitro, per facilitare lo sviluppo (Virgiliou C et al, 2015)
Previsione del diabete gestazionale: alcune cartteristiche pre-diagnosi e
post-diagnosi (Pinto J et al., 2015)
Nel topo: dieta ad alto contenuto di fibre altera il microbiota e i livelli di acetato (ac. grasso a catena corta) e riduce drasticamente la malattia allergica delle vie aeree (un modello per l’asma nell’uomo). Nella gravida possibile ruolo nel prevenire l’asma (Thornburn AN et al, 2015)
Metaboloma cervicovaginale delle donne che partoriscono pretermine è diverso nel II trimestre, settimane prima di alcun sintomo clinico nuovi biomarkers per identificare le donne a rischio (Gharey J et al., 2015)
Biomarker di corioamnionite (lactosilceramidi e ac. Triossicolenoico e ac. Sulfocolico per il danno perinatale associate). Metabolic fingerprint of AF permette di predire patologie correlate alla gravidanza e o sviluppo di nuove strategie diagnostiche (Dudzik D et al, 2015)
Resistenza all’asfissia: rianimazione su maialini: alcuni muoiono, altri sopravvivono tornando alle condizioni basali dopo tempi molto diversi. Predicibili al 100% con metaboloma urinario prima della rianimazione
METABOLOMICA in ETA’ PERINATALE
Su una predisposizione genetica molti fattori modificano il microbiota (con
effetti sullo sviluppo e sulla funzione immunitaria) e il metaboloma (con
effetti sullo sviluppo e funzione degli organi).
Condizioni avverse e stress ‘tossico’: risposte adattive diverse rapporto
resilienza / vulnerabilità
Microbiota sano: va conosciuto, protetto e rispettato. Ridurre trattamenti
ATB incogrui (vedi asma e obesità) - Disbiosi presente in molte malattie
Metabolomica: metodica olistica, sensibile e predittiva
Ogni intervento di promozione/protezione di salute in gravidanza avrà
effetti più duraturi e costerà meno rispetto a quelli ad età successive.
Estrema variabilità intra e interindividuale - Personalizzazione delle cure
Sempre maggiore comprensione degli effetti sulla salute pubblica degli
interventi di promozione di salute e dei processi fisiologici, specie dal
concepimento ai primi mesi di vita
CONCLUSIONI
GRAZIE PER L’ATTENZIONE !
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