hematopoese – eritropoiese e fisiologia do eritrÓcito prof. dimas j campiolo
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HEMATOPOESE – ERITROPOIESE EHEMATOPOESE – ERITROPOIESE EFISIOLOGIA DO ERITRÓCITOFISIOLOGIA DO ERITRÓCITO
PROF. DIMAS J CAMPIOLOPROF. DIMAS J CAMPIOLO
FORMAÇÃO DAS CÉLULAS DO SANGUE
Eritrocitos
Plaquetas
Eosinófilo NeutrófiloBasófilo Mastócito
ProgenitorMielóide
MonócitoMacrófago
ProgenitorLinfóide
Célula Pluripotencial
Célula T
Célula B
Célula NK
Plasmócito
Célula Dendritica
Medula Óssea
CaracterísticasCaracterísticas
• Constituinte principal do esqueleto;Constituinte principal do esqueleto;• serve de suporte para partes moles;serve de suporte para partes moles;• protege órgão vitais;protege órgão vitais;• aloja e protege a medula óssea;aloja e protege a medula óssea; • apóia os músculos esqueléticos e amplia as forças geradas apóia os músculos esqueléticos e amplia as forças geradas
por eles;por eles;• serve de depósito de cálcio, fosfato e outros íons.serve de depósito de cálcio, fosfato e outros íons.
T e c i d o Ó s s e oT e c i d o Ó s s e o
Medula óssea
HEMATOPOIESE
• Medula óssea vermelha: ao nascimento, é muito ativa,
gradativamente substituída pela medula óssea amarela
(tecido adiposo)
• Fase adulta: hematopoiese acontece nos ossos de
localização central (esterno, costelas, clavícula e crista
ilíaca)
HEMATOPOIESE
• Terminologia utilizada
Stem-cell
Célula tronco
Celula totipotente
Célula mãe hematopoiética
Formação do sangue que começa desde a fase intra-uterina
HEMATOPOIESE
Vida intra-uterina
Linhagem primitiva
Ao nascimento
Linhagem definitiva
Diferenciações das células-tronco:
CÉLULAS-TRONCO MIELÓIDES
originam hemácia, plaquetas e glóbulos brancos(neutrófilos, basófilos,
eosinófilos e monócitos)
CÉLULAS-TRONCO LINFÓIDES
originam glóbulos brancos
(linfócitos B e T)
MEDULA ÓSSEA VERMELHA
Rico em células-tronco medulares
(São pluripotentes ou multipotentes = originam diversos tipos de células do
sangue)
As células-tronco medulares se originam de células Totipotentes
(capazes de originar qualquer tipo de célula do corpo)
FETO ADULTOOoO
HEMATOPOIESE
meses anos
SacoVitelínico
EsqueletoAxial
Fígadoe
Baço OssosLongos e
distais
ÓRGÃOS DA HEMATOPOESE
HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL
HEMATOPOIESE
Fases de produção das células sangüíneas
1) Fase mesoblástica (7ª semana ao 4º mês)
2) Fase hepática (4º ao 6º mês)
3) Fase espleno-tímica (4º ao 6º mês)
4) Fase medular (6º mês em diante)
HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL
PERÍODO MESOBLÁSTICO ERITRÓCITOS
PERÍODO HEPATO ESPLÊNICO: 5 semana de vida
ERITRÓCITOS, GRANULÓCITOS E PLAQUETAS
EMBRIÃO DE 6 SEMANAS
HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL
MEDULA ÓSSEA (aumento 100 x)
FETO COM 8 MESES
ERITRÓCITOS, GRANULÓCITOS E PLAQUETAS
HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL
PERÍODO MIELÓIDE: Terceiro mês de gestação
HEMATOPOESE DEFINITIVA
HEMATOPOESE DEFINITIVA MEDULA ÓSSEA
MEDULA ÓSSEA VERMELHA
Rico em células-tronco medulares
(São pluripotentes ou multipotentes = originam diversos tipos de células do sangue)
As células-tronco medulares se originam de células Totipotentes ou célula mãe (capazes de originar qualquer tipo de célula do corpo)
Células Pluripotenciais
basófilo eosinófilo
Células Hematopoéticas Primitivas e Progenitoras
primitiva pluripotente
CFUGEMM
progenitor mielóide misto
BFU-E
CFU -E
unidade formadora de“explosão” eritróide
hemácias
progenitor eritróide
plaquetas
CFUMeg
progenitormegacariocítico
CFUGM
neutrófilo monócito
progenitor granulócito/monócito
linfócitos
B
progenitor linfóide
T
timo
UNIDADES FORMADORAS DE COLÔNIAS (UFC)
UNIDADES FORMADORAS DE COLÔNIA E FATORES DE CRESCIMENTO
• UFC – GEMM
• UFC – L
• UFC - Meg
• UFC - LT
• UFC - LB
• UFC - GM
• UFC - E
• UFC - G
• UFC - M
Hematopoese - Linhagem Mielóide
CFU - Eos
BFU - E
CFU - GM
BFU - Meg
CFU - Mast/Bas
Eosinófilos
CFU - E Eritrócitos
CFU - G Granulócitos
CFU - M Monócitos
Basófilos
Plaquetas
Stem cell
Mielóide
CFU-GEMM
Stem cell
CFU - Meg
Hematopoese - Linhagem Linfóide
Progenitor T
Progenitor B
Célula T
Célula B
Stem cell
Linfóide
Stem cell
ERITROPOIESE
A PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS
SANGUE PERIFÉRICO
CÉLULA PLURIPOTENCIAL PRIMITIVA
PROERITROBLASTO
ERITROBLASTO BASÓFILO
ERITROBLASTO POLICROMÁTICO
ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO
RETICULÓCITO
ERITRÓCITO
MEDULA ÓSSEA
FATORES DA ERITROPOIESE
ERITROPOIETINA ATUA NO ESTÍMULO DA ERITROPOIESE
VIT. B12 E FOLATOSATUA NA SÍNTESE DE DNA PARA REPRODUÇÃO DE PROERITROBLASTOS E ERITROBLASTOS BASÓFILOS
FERROATUA NA SÍNTESE DE HEMOGLOBINA E NA MATURAÇÃO DOS ERITRÓCITOS
PROERITROBLASTO
• Diâmetro: 14 a 19 .
• Citoplasma: É condensado e homogêneo, apresentanso-se mais intensamente basófilo (hiperbasofilia) do que a célula indiferenciada. Cora-se em azul intenso.
• Núcleo: Cromatina mais grosseira que a célula indiferenciada, contém um a dois nucléolos.
ERITROBLASTO BASÓFILO
• Diâmetro: 12 a 17 .
• Citoplasma: É menos basófilo que o pró-eritroblasto, cora-se em azul celeste.
• Núcleo: A cromatina começa a condensar-se em grossas trabéculas, é desprovido de nucléolos.
ERITROBLASTO POLICROMÁTICO
• Diâmetro: 12 a 15.• Citoplasma: Sugere a afinidade
por corantes ácidos, indicio do aparecimento da hemoglobina. A basofilia persiste e, pela sua afinidade mista o citoplasma toma o tom de rosa-azulado.
• Núcleo: Reduz-se o tamanho, a cromatina condensa-se mais, com tendência a disposição radiada.
ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO
• Diâmetro: 8 a 12.
• Citoplasma: Apresenta afinidade por corantes ácidos, sendo, portanto, acidófilo. Índice da presença de hemoglobina. Cora-se de róseo.
• Núcleo: Picnótico, cromatina compacta, há ejeção do núcleo pelo processo denominado carriorrexe ou pelo processo de cariólise.
Reticulócito
Mitocôndrias
Eritroblasto
Núcleo
Núcleoeliminado
Mitocôndrias
eliminadas
ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO PERDENDO O NÚCLEO
O NÚCLEO E O RETICULÓCITO
RETICULÓCITOS CORADOS
OS ERITRÓCITOS NA CIRCULAÇÃO 120 dias de vida
M.E. DO BAÇO E OS MICROCAPILARES DO SRE
M.E. DA MACROFAGOCITOSE DOS ERITRÓCITOS VELHOS
FISIOLOGIA DO ERITRÓCITO
ERITRÓCITO
• É a mais abundante de todas as células do sangue: 4,5 a 6 milhões/mm³ ( );♂ 4 a 5,5 milhões/mm³ ( ).♀• Função principal: transporte de oxigênio
(importância da hemoglobina)• Outras funções: Hb tampão ácido-básico (papel da anidrase carbônica)
CO2 + H20CO2 + H20 H2CO3H2CO3
H + HCO3H + HCO3
ACAC
ERITRÓCITO• Tem excesso de membrana celular em
relação à quantidade de material existente no seu interior.
deformação não distende muito a membrana• É uma célula anucleada: única célula do
organismo que permanece exercendo suas funções, apesar da ausência de núcleo.
MEMBRANA DOS ERITRÓCITOS
Estrutura Celular
PROTEÍNAS DA MEMBRANA
Actina
Espectrina
Anquirina
Banda 3, Glicoforina A, Banda 4.1Banda 4.2
G3PDBanda 7
HEMOGLOBINAS
4.1. Conceito e Função
Conceito
HEMOGLOBINA
• pigmento carreador de oxigênio
• valores normais: 16g/dL ( ) e 14g/dL ( )♂ ♀
• concentração máx.: 34g/dL (limite metabólico do processo de formação)
• tamanho da célula X % de Hb
HEMOGLOBINA
• 1g de Hb pura 1,39 mL de oxigênio
• Hb: combina-se frouxa e reversivelmente com o oxigênio, que é transportado na forma molecular
• 6 g de hemoglobina são formados por dia
SÍNTESE DO HEMElocal de síntese: Mitocôndrias dos eritroblastos e reticulócitos Mecanismo enzimático da síntese
HEME
GLICINA Alanina (ALA)ÁCIDO SUCCINICO
PorfobilinogênioAlanina Sintetase
Alanina Deidrase
Uroporfirinogênio Sintetase
Uroporfirinogênio III
Uroporfirinogênio decarboxilase
Coproporfirinogênio III
CoproporfirinogênioOxidase
Protoporfirina IX
Ferro Quetalase
MITOCÔNDRIA CITOPLASMA
Fe ++
+
Piridoxina (Vit. B6)
SÍNTESE DA HEMOGLOBINA
A. 2 succinil-CoA + 2 glicina pirrol
B. 4 pirrol protoporfirina IX
C. protoporfirina IX + Fe heme
D. heme + polipeptídeo (globina) cadeia de Hb ( ou β)
E. 2 cadeias + 2 cadeias β Hb A
F. 2 cadeias + 2 cadeias γ Hb F
Ligação fraca !
do Ciclo de Krebs...
Forma mais comum no adulto !
• natureza das cadeias de Hb afinidade da ligação com o oxigênio e características físicas da molécula
• diferentes composições de aas da porção polipeptídica (globina) diferentes tipos de cadeias de Hb
Os diferentes tipos de cadeia são designados como cadeias alfa, beta, gama, delta
SÍNTESE DA HEMOGLOBINA
• hemoglobina A (2β2)
• 1 a 2% : hemoglobina A2 (22)
• podem existir traços (0-1%) de hemoglobina fetal(22)
A forma mais comum de hemoglobina no ser humano adulto
representa cerca de 95 a 99% da hemoglobina do adulto
combinação de duas cadeias alfa e duas cadeias beta..
SÍNTESE DA HEMOGLOBINA
Estrutura Molecular
HEMOGLOBINAS
Parte Não Protéica (Heme)
HEMOGLOBINAS
HEMOGLOBINA
• HemoglobinaEstrutura molecular do heme:
A) Composição - Um átomo de Ferro (bivalente) - Quatro grupos pirrólicos (protoporfirina)
Parte Não Protéica (Heme)
HEMOGLOBINA
Parte Protéica (Globina) Composição: - Quatro moléculas de globinas e dois pares diferentes de cadeias polipeptídicas
2 2
2 2
HEMOGLOBINAS
Controle e Local de Síntese Gens específicos controladores de montagem, denominados
de gens , , , , e . Gens e estão no cromossoma 16 Gens , e estão no cromossoma 11
Síntese: Ribossomas dos eritroblastos (65%) e
reticulócitos (35%)
Parte Protéica (Globina)
1 1 1 2 1
Like Genes 5’ 3’ Chromossome 16
G A Like Genes 5’ 3’ Cromossome 11
Localização cromossômica dos genes da globina humana. Segundo NIENHUIS et al, 1984.
GENÉTICAControle e Local de Síntese
Tipos diferentes de cadeias globínicas que formam hemoglobinas normais no homem
Cadeia Epsilon () - Período embrionárioCadeia Zeta () - Período embrionárioCadeia Alfa () - Período embrionário, Fetal, adultoCadeia Gama ()- Período embrionário, Fetal, adultoCadeia Beta () - Pós nascimento e adultoCadeia delta () - Pós nascimento e adulto
Parte Protéica (Globina)
%
de
CA
DE
IAS
PO
LIP
EPT
ÍDIC
AS
P arto-6 -3 3 6
10
30
20
40
50
MESES
CADEIA EPSLON ( EMBRIONÁRIA)
CADEIA ZETA(EMBRIONÁRIA)
CADEIA ALFA
CADEIA GAMA
CADEIA BETA ( ADULTA)
CADEIA DELTA (Hb-A2)
HEMOGLOBINAS HUMANAS DE ACORDO COM O DESENVOLVIMENTO
PERÍODO EMBRIONÁRIO
22 (Hb Gower 1)
22 (Hb Portland)
22 (Hb Gower 2)
PERÍODO FETAL
22 (Hb Fetal)
22 (Hb A1)
PERÍODO PÓS NASCIMENTO
22 (Hb Fetal)
22 (Hb A1)
22 (Hb A2)
HEMOGLOBINAS HUMANAS DE ACORDO COM O DESENVOLVIMENTO
ELETROFORESE DE HEMOGLOBINAS NORMAIS
Núcleo
Polirribossomas
Globina
Heme+Globina
Hemoglobina
••
••
• ••• ••
Mitocôndria
Ferritina
Apotransferrina
Transferrina + Fe
Protoporfirina
Síntese da hemoglobinaSíntese da hemoglobina
Eritroblastos
Destruição dos eritrócitos• Vida média: 100 a 120 dias• Papel das enzimas citoplasmáticas capazes de
metabolizar a glicose e formar pequena quantidade de ATP
• membrana eritrocitária frágil: célula se rompe durante sua passagem por algum ponto estreito da circulação.
Muitas sofrem autodestruição no baço, ao ficarem espremidas na polpa vermelha
Destruição dos eritrócitos
hemoglobina liberada: imediatamente fagocitada por macrófagos em muitas partes do organismo
macrófagos liberam o ferro da hemoglobina de volta para o sangue fígado e outros tecidos medula óssea
As globinas são degradadas em aas e reaproveitados
Heme é metabolizado em bilirrubinas
HEMÓLISE EXTRAVASCULAR
HEMÓLISE INTRAVASCULAR
macrófago
• •
••
•
••
•
•
macrófagoSinusóide do baço Eritrócito se rompe
Hepatócito
Bilirrubina
Bilirrubina conjugada
Bile - urubilinogênio Reabsorção Rim
Fezes estercobilina Urina urobilina
FerritinaeHemossiderina
HemoglobinaGlobina
aminoácidos
Medula óssea
Depósitos
Heme
(Ferro + transferrina)
Via da Metemoglobina redutaseMetahemoglibina
hemoglobina
Via de Rapaport Luebering
2,3 difosfoglicerato
6-P Gluconato
G-6-PD
H2O2GP
GSH GSSG
GR
NADP
NADPH
Via das Pentoses
Glicose 6-fosfato
Glicose
Frutose 6-fosfato
Frutose 1,6-difosfato
Gliceraldeído 3-fosfato (GP)
1,3-difosfoglicerato
3-fosfoglicerato
2-fosfoglicerato
Fosfoenolpiruvato
Piruvato
Dihidroxiacetona fosfato (DHAP)
PK
Pentose P
Via de Embden-Meyerhoff
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