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HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Prof. Manuel Romero-Gómez.UCM Digestive Diseases & ciberehd.
Valme University Hospital. University of Seville, Seville,
Spain.
1889: von Recklinghausen “HAEMOCHROMATOSIS” Cirrosis + Fe
DEFINICIÓN: Enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por el acúmulo patológico de hierro.
Raza Blanca.
Gen HFE:
Mutación C282Y/C282Y: 57 - 93% de los pacientes.
Baja penetrancia (1-25%)
Mutación C282Y/H63D: 3 - 10% de los pacientes.
Penetrancia (< 1.5%).
Epidemiología y genética
Mapa de frecuencia del alelo C282Y según región de EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis.J Hepatol 2010.
Pasos en el desarrollo de hemocromatosis1. Ausencia de regulación de la absorción de hierro a nivel intestinal.
2. Aumento del hierro unido a transferrina.
3. Acumulación de hierro en tejidos (hemosiderina, ferritina)
4. Daño inducido por el depósito de hierro.
Fe hepatocitos
Alteración ADN
cirrosis HCC
ActivaciónCHE
Peroxidaciónlipídica
ApoptosisNecrosis Fibrosis
Métodos diagnósticos de sobrecarga férrica
• Sideremia• Indice de saturación de transferrina (IST)
IST = sidemia (mmol/dl) / transferrina (mg/dl)• Ferritina (intraeritrocitaria)
• Indice de hierro hepáticoIHH = Fe (mmol/g) / años > 2
• Tincion de Perl’sSiderosis III-IV
• Flebotomía cuantitativa > 5 gramos de FeFe extraido = (250 mg fe/Flebotomía – 2mg * día)
Fe (ng/ml) IST IHH SIDEROSIS Cuantitativa
HH >300 > 60% > 2 III-IV > 5 gramos
SF2ª > 300 > 60% < 1.8 I-II < 3 gramos
Sobrecarga férrica secundaria
• Transfu-siones frecuentes
• SF africana• SF Neonatal• Aceruloplasmi-
nemia• Atransferrinemia
• Sideroblástica• Talasemia• Hemolítica
autoinmune
• Hepatitis C• Alcohol• PCT• EHDGNA
HEPATO-PATÍAS ANEMIA
TRANSFU- SIONES
SOBRE-CARGA
FÉRRICA
Estructura de la molécula HFE
Feder et al 1996 describen que la mutación Cis282Tyr en HFE esta presente en la mayoría de pacientes con HH
•C282Y (cisteina por tirosina en
la posición 282 –
Exón 4-)
• H63D(aspartato por histidina
en la posición 63 –
Exón 2-)
Prevalencia de mutación C282YHEMOCROMATOSIS
AUSTRALIAREINO UNIDOUSA
ITALIA
64%
96.3% 90% 100%
FRANCIA87.6%
78%
11%
11%
Y282Y D63D NORMAL
Penetrancia de la mutación C282Y
0 20 40 60 80 100
H>40
H<40
M>40
M<40
CLINICASF
Olynyk JK. NEJM 1999;341:718-724.
Metabolismo del hierro
35-45 mg/KgHematíes 1.800 mg
Macrófagos SMF600 mgHígado
1.000 mg
1-2 mg/d
NEJM 1999;341:1986-1995
Blood 2005; 106:3710.
TfR2Y250X
Nramp2C1303A
Nramp1
SLC11A3A77D
GENES IMPLICADOS
Ferritina HA49U
TfR2Receptor-2 de la transferrina
• 4 familias con HEMOCROMATOSIS
Se han descrito 3 mutaciones en el gen TfR2:• Y250X• M172K• E60X
Roetto A. Blood 2001;97:2555-2560.
HEMOCROMATOSIS ADGen de ferroprotina 1
• Cromosoma 2 (2q32)• SCL11A3• A77D
• A49U• Subunidad ferritina H
defectuosa.• Alteración
FERROXIDASA
FERROPROTINA
HEMO-OXIGENASA
HEMATIE
Fe
Fe
Tf
Fe
b2-HFE-TfR
MACRÓFAGO
HH Gen Proteína Chr Herencia FenotipoInicio
Clínica
Probabilidad lesión órgano
Tipo 1 HFE HFE 6 AR Hepatopatía4ª- 5ª
décadasVariable
Tipo 2a HJV Hemojuvelina 1 ARMiocardiopatía + Endocrinopatía
2ª-3ª décadas
Alta
Tipo 2b HAMP Hepcidina 19 ARMiocardiopatía + Endocrinopatía
2ª-3ª décadas Alta
Tipo 3 TfR2Receptor
Transferrina7 AR Hepatopatía
4ª- 5ª décadas Alta
Tipo 4 SLC40A1 Ferroprotina 2 ADAtípico: bazo,
hígado
4ª- 5ª décadas Alta
mutaciones genéticas en la sobrecarga férrica
1. Inespecífica: apatía, astenia, pérdida de peso, etc.
2. Hepática: alteración PFH, dolor HCD, hepatomegalia.
3. Corazón: Miocardiopatía.
4. Articulaciones: Artritis 2ª metacarpofalángica.
5. Páncreas: Diabetes.
6. Piel y anejos: hiperpigmentación y pérdida de vello.
7. Hípofisis: hipogonadismo hipogonadotrófico (impotencia, disminución de la líbido, ginecomastia, amenorrea).
8. Tiroides: hipotiroidismo
9. Infecciones: mayor predisposición a infecciones por el aumento de la biodisponibilidad del hierro por parte de las bacterias: Yersinia enterocolítica
Clínica
Deposito Fe Hepatocitario
HemocromatosisManifestaciones clínicas
0 10 20 30 40 50 60 70
ASTENIA
ARTRALGIA
CIRROSIS
HCC
DM
IC
IMPOTENCIA
% PACIENTES
• Estadio 1: pacientes homocigotos pero sin sobrecarga férrica.
• Estadio 2: pacientes homocigotos con sobrecarga férrica leve.
• Estadio 3: pacientes homocigotos, con sobrecarga férrica y daño tisular severo.
Estadios clínicos de la HH
Diagnóstico
Mutación genética compatible
Sobrecarga férrica en el organismo
Manifestaciones clínicas
ISTFeIHH
HFE Fibrosis
Magnetic resonance (MR) imaging is the most sensitive and specific imaging modality in the diagnosis of hemochromatosis. The susceptibility effect caused by the accumulation of iron leads to signal loss in the affected tissues, particularly with the T2*-weighted sequences, which makes the diagnosis of iron overload possible.
Diagnosticar Estadio de
FibrosisElastografía Transitoria
(LSM)(> 7.1 kPa)
N=103 pacientes.53 Casos y 46 controles
FS®: 5.20 kPa en HH 4.9 kPa en controles
FS® > 7.1 kPa: 22.8% HH0% en controles. P<0.0001
Biopsia hepática
Gastroenterol Clin Biol. 2008 Feb;32(2):180-7.Gastroenterology. 1998;115:929-936.
Hepatology. 2002 Sep;36(3):673-8.Gastroenterology 2008 Jul;135(1):32-40.Magn Reson Med. 2005 Jul;54(1):122-8.Radiographics. 2009 Oct;29(6):1575-89. Lancet. 2004 Jan 31;363(9406):357-62.
Manejo de la hemocromatosis
F ib ro sca n (R )B IO P S IA H E P A T IC A
F e rritin a > 1 0 00A S T /A L T e le va d as
FLEB O TO M IAS
H EM O C R O M ATO SIS
A S T /A L T n o rm a lF e rritin a < 1 0 00
Y 28 2YC2 82 Y -H6 3D
C 2 8 2YC 2 8 2C
G E N O T IP O
IS T > 45%
Tavill AS. Hepatology 2001;33:1321-1328.
Manejo de la hemocromatosis sin mutación HFE
R evis ionan u al
F e no rm alA LT no rm al
H E M O C R O M A T O S IS
IH H > 1 .9
> 5 g ram os < 5 g ram os
F L EB O T O M IASC U A N T IT A T IVAS
1.9 < IH H > 1 .5
H EPA TO PA T IAS F 2»
IH H < 1 .5
F e a ltaA L T e levada
C 282YC 282C
IS T > 45%
Estudio familiar C282Y
E T A PAG E N É T IC A
N O R M AL
F L E B O T O M IAS
F e < 1000
B IO P S IA H E P A T ICAF ib ro scan (R)
F e > 1000
A L T E RA D AS
F err itinaIS TA LT
Y 282YC 282Y - H 63D
A LTA
C 282YC 282C
P A D R E SH E R M A N O S
H IJO S
TRATAMIENTO1. Flebotomías 500 ml/semana
• Ferritina <20 – 50 ng/ml• IST < 30%
Evitar alimentos ricos en Fe (Hígado, carnes rojas).
Aconsejar Té.
Control de la sobrecarga férrica.• Mejoran la supervivencia.• Mejora la astenia, hiperpigmentación, el dolor abdominal y
la hipertransaminasemia. • Mejora la impotencia en el 19% de casos.
• No previene el HCC en cirróticos.• No revierte la cirrosis, la DM ni la artritis destructiva.
2.- Quelantes• Deferasirox:
• Agente quelante mas reciente.• Dosis: inicial de 20mg/kg/día en dosis única. Dosis máxima de 40mg/kg/día.• Eficacia similar a DFO en la disminución de los niveles de ferritina y los depósitos de hierro
hepático.
• Deferiprona:• Administración por vía oral.• 75-100mg/kg/día en tres tomas.• Efectos adversos: agranulocitosis y neutropenia.• Controles: analítica semanal durante su uso.
• Deferoxamina (DFO):• Administración subcutánea o intravenosa.• Dosis: 20-40mg/kg/día.• Tiempo de administración: entres 8-12h.• Efectiva en la disminución de los niveles de ferritina y los depósitos de hierro hepático.
El uso combinado de deferiprona y deferoxamina ha demostrado ser mas efectiva en la reducción de los depósitos miocárdicos y la mejora en la fracción de eyección.
3.- Eritroacitaféresis• Ventajas:
• Técnica capaz de retirar grandes cantidades de hierro en una sola sesión en pacientes con HH sin anemia.
• Incovenientes:• Mayor coste.• Aparatos específicos no disponibles en todos los centros.• Experiencia clínica limitada.
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