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Hemopoese
Processo regulado e contínuo de produção de células sanguíneas
Inclue a renovação celular, proliferação, diferenciação e maturação das células sanguíneas
Intra-útero Pós-nascimento
Hematopoese
• Auto-renovação da Stem Cell
• Diferenciação em Stem cell comissionada
• Diferenciação em progenitores mielóides e linfóides
• Proliferação dos progenitores e sua diferenciação em um determinado tipo celular
Hemopoese intra-útero
As primeiras células sanguíneas do homem surgem no
período embrionário, por volta do 19º dia de desenvolvimento fetal
Fases da hematopoese intra-útero:
Mesoblástica
Hepática
Medular
Hemopoese intra-útero
Idades gestacionais e locais da hemopoese
0 a 2 meses (saco vitelino)
2 a 7 meses (fígado e baço)
5 a 9 meses (medula óssea)
Hematopoese intra-útero: Fase mesoblástica
• Células progenitoras de origem mesenquimal migram da região aorta-gonada-mesonefros do desenvolvimento da aorta-esplanctopleura para o saco vitelino
• Acontece no mesoderma do saco vitelino
• Apenas formação de eritrócitos nucleados
• Estas células tem a capacidade de sintetizar hemoglobina com cadeias tipo zeta (que são as anteriores a cadeias ) e cadeias épsilon e gama (cadeias anteriores a cadeias beta)
Hypothetical model of human hematopoietic ontogeny based on amphibian,
avian, murine, and human developmental data. The yolk sac provides two transient populations of committed progenitors that are thought to arise
from a mesoderm-derived hemangioblast (HB) precursor.
The first wave of progenitors produces primitive erythroblasts (PRIM. ERY.).
The second wave produces burst-forming unit–erythroid (BFU-E) and several myeloid progenitors
(MP) that seed the liver.
Long-term hematopoietic stem cells (HSC) arise later in the aorta-gonad-mesonephros (AGM)
region that subsequently populate the liver and ultimately the marrow to generate the full
panoply of definitive hematopoiesis.
The HSC from liver also provide naïve lymphoid cells to the thymus, and T-lineage maturation occurs
there.
Fonte
Formação de Cadeias Globinícas
z Z22 = Gower 1
22= Gower 2
Z22 = Portland
22 = HbF
22 = HbA2
22 = HbA
Hemoglobinas fisiológicas humanas
Período embrionário Z2E2 – Gower 1 α2E2 – Gower 2 Z2γ2 – Portland
Período Fetal Principalmente HbF
α2γ2 – HbF α2β2 - HbA
Pós-nascimento α2γ2 – HbF α2β2 – HbA α2δ2 – HbA2
Período hepatoesplênico
• As células embrionárias ou stem cell emigram do saco vitelino para o fígado e daí para a medula óssea
• A hemopoese fetal inicia-se no fígado por volta 42º dia, também do tipo eritroide, com as células sintetizando cadeias globínicas alfa e gama (Hb fetal)
• As outras linhagens (granulócitos e plaquetas) aparecem mais tardiamente, podendo as células ser cultivadas a partir de fígado fetal
Medula óssea
Principal orgão hematopoético após o nascimento
Crianças apresentam medula óssea vermelha em praticamente
todos os ossos
ADULTOS
crânio
extremidades proximais dos ossos longos
Esterno vértebras
Esqueleto axial Crista ilíaca
Produção diária (por kg peso corporéo) de: 2,5 bilhões de eritrócitos 2,5 bilhões de plaquetas 1,0 bilhão de granulócitos
Distribuição das células hematopoéticas e adipócitos na medula óssea de um indivíduo adulto normal
50% células hematopoéticas 50% adipócitos
Fonte: Rodak Hematology 2012
Celularidade em cortes histológicos de biópsia de medula óssea
Normocelular Hipercelular Hipocelular
Fonte: Iawata – Atlas de doenças hematológicas, 1998
Microambiente de medula óssea
Hoffbrand & Pettit, 2001
Células estromais
Citocinas
Matriz extracelular
Células hematopoéticas
Células do estroma
• Macrófagos
• Fibroblastos
• Células reticulares
• Adipócitos
• Células endoteliais
Matriz extracelular
• Fibronectina
• Hemonectina
• Laminina
• Colágeno
• Proteoglicanos (mucopolissacarídeos ácidos, i.e., condroitina, heparana)
Características das células tronco
Capacidade de:
• auto-renovação
• proliferação
• gerar diferentes tipos celulares
• regenerar o tecido após lesão
Localização dos nichos de células tronco hematopoética (HSC) na cavidade trabecular da medula óssea
NÃO EXPRESSAM MARCADORES: CD 45, CD 34 e CD 14
(Marcadores de células hematopóéticas)
EXPRESSAM: CD 105, CD 73 e CD 90
Acrescentar CD 271 e Sca-1
Ehninger & Trumpp – J. Exp. Med. 208: 421-428, 2011
Células tronco mesenquimal (MSC)
Shi – Immunology; 136: 133-8, 2012
CAR Cell = célula
reticular que produz
abundante CXCL12
MSC= produz
CXCL12
Características in vitro das células mesenquimal
Formação de colônias fibroblastoide
Multipotência in vitro: osteogênica, condrogênica e adipogênica
MARCADORES DE SUPERFÍCIE
NEGATIVO: CD45, CD34, CD14, CD80, CD86, MCHII
POSITIVO: CD105, CD73, CD90, CD106, STRO1, ICAM-1, CD271
Shi – Immunology; 136: 133-8, 2012
Funções das células mesenquimal
• Sendo uma célula multipotente diferencia-se em todas as
células que formam o estroma: adipócitos, condrócitos,
osteocitos, fibroblastos
• Produz SDF-1(CXCL12), VEGF, HGF (fator de crescimento de
hepatócitos), IGF-1 (fator de crescimento semelhante à
insulina), TGF-β, LIF- fator inibidor da leucemia, angiopoetinas,
diversas interleucinas, principalmente as anti-inflamatorias
Célula tronco hematopoética (HSC)
• Marcadores da HSC: CD34+, CD38-, Lin-
• Quando próxima ao endosteo = quiescente
• Perto do sinusoide = ativa (proliferação ou diferenciação)
Citocinas
• Grupo heterogêneo de polipeptídeos (peptídeos regulatórios) • Atua na ordem de pico ou namoles • Modificam as funções de diferentes tipos celulares • A maioria das citocinas é produzida indutivamente, por diferentes tipos
celulares • Exercem atividade através da ligação a receptores específicos associados à
membrana celular
FUNÇÃO • Regula as respostas imune e inflamatória • Controla a proliferação e diferenciação celular • Controla a apoptose • Ativa ou inibe células maduras efetoras
Papel das citocinas e de fatores de crescimento
• Induzir a proliferação celular
• Induzir a diferenciação celular
• Ativar células maturas e efetoras
• Aumentar (ou não) a sobrevida celular
Fatores estimuladores de colônias (CSF)
• Nome dado a algumas citocinas que apresentam a capacidade de estimularem a proliferação e a formação de colônias in vitro
• CITOCINAS REGULATÓRIAS DA HEMATOPOESE
• Fator estimulador de células-tronco (SCF)
• Interleucina 3 (IL3)
• Fator estimulador de colônias de granulócitos e mónócitos (GM-CSF)
• Fator estimulador de colônias de mónócitos (M-CSF)
• Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF)
• Eritropoetina (EPO)
GM-CSF e IL-3
• Fatores estimuladores de colônias que estimulam a proliferação de células progenitoras comprometidas com mais de uma linhagem ou mais primitivas
• IL-3
• Estimula o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência de células tronco-hematopoética e atua sobre as unidades formadoras de colônias (CFU)
• CFU-GM
• BFU-E
• CFU-Meg
• CFU-GEMM
GM-CSF
• Exerce papel na função e na ativação de precursores e células maturas da linhagem grânulo-monocítica
• Estimula as divisões mitóticas finais e a maturação celular terminal dos progenitores hematopéticos diferenciados
• Ativa as funções efetoras das células maturas finais naquela linhagem
GM-CSF in vivo
• Aumento significativo no número de CFU-GM e no percentual de precursores medulares reconhecidos morfologicamente em fase S
Tratamento com GM-CSF • Quase triplica a produção medular de células grânulo-
monopoéticas • Embora a granulo-monocitose seja o efeito mais evidente da
administração do GM-CSF, outras linhagens mieloides, como a eritroide e a megacariocitica, também respondem ao tratamento
(Burgess; Metcalf, 1980)
Eritropoetina (EPO)
• Promove a proliferação e hemoglobinização de células progenitoras eritroides mais maduras
• Promove a proliferação de células comprometidas com a linhagem eritroide, enquanto que, em células progenitoras eritroides mais tardias, atua na sobrevivência celular
Hierarquia das células da medula óssea
HPP-CFC – high proliferative potential – colony forming cell LTC-IC – “long-term culture” – initiating cell
células tronco células progenitoras células precursoras células maduras
A- Com a diferenciação as células perdem a capacidade de auto-renovação. B - Uma única célula tronco produz, depois múltiplas divisões, 106 células maduras
Fonte:
Fonte: Greer e cols. Wintrobe’s Clinical Hematology, 2004
Medula óssea
Sangue periférico
Órgãos linfóides
The figure displays the hematopoietic
progenitors that have been defined by
in vitro assays or by more complex
tissue-based assays.
I(A) the growth factors responsible for cell
survival and proliferation at each
corresponding stage of hematopoietic
development
(B) the corresponding transcription factors
are illustrated. See text for definitions,
except that T,GM,4 represents tumor
necrosis factor alpha (TNF-α), GM-CSF
and IL-4, and 1,3,4,7,T,S,F represents IL-1,
IL-3, IL-4, IL-7, TNF-α, SCF, and Flt3
Ligand. Although a single type of
macrophage is illustrated, the blood
monocyte can differentiate into a plethora
of tissue specific macrophage types,
including the hepatic Kupffer cell, the brain
microglia, and the bone osteoclast
Similarly, a single dendritic cell is shown,
but of two distinct origins, lymphoid or
myeloid.
MATURAÇÃO CELULAR
células jovens (imaturas) BLASTOS
diferenciação citoplasmática
Maturação células sanguíneas
maturação nuclear
redução do tamanho celular
Células diferenciadas (precursoras)
células especializadas
morfologicamente podem ser diferenciadas
por microscopia óptica
constituem a maior parte das células da M.O.
Eritroblastos (medula óssea)
Pró-eritroblastos
Eritroblasto
Basófilo
Eritroblasto
Ortocromático
Eritroblastos policromáticos
Células da Medula Óssea
Pró-eritroblasto
Eritroblastos
policromático
promielócito
plasmócito
Eritroblastos
policromáticos A e B
Eritroblasto basófilo A
B
Receptores de adesão e seus ligantes
Hoffman e cols, 2001
HPC- hematopoetic progenitor cell
HSC- hematopoetic stem cell
Transmission electron micrograph of mouse femoral marrow.
The lumen (L) of a sinus is indicated.
Endothelial cell cytoplasm separates the sinus lumen from the hematopoietic spaces (arrow).
Two neutrophils are evident traversing the sinus wall.
Note deformation of the cell producing a narrow waist where the cell passes through endothelium. The
luminal portion of the migrating cells is granule-poor. The remainder of the cytoplasm is granule-rich,
possibly reflecting gel-sol transformation during pseudopod formation.
Transmission electron micrograph of mouse femoral marrow.
Composite of reticulocytes in egress.
A. Small protrusion of marrow reticulocyte into sinus lumen (L).
B. Reticulocyte in egress, with approximately half the cell in the
sinus lumen.
C. Reticulocyte virtually in the sinus. Egress occurs through a
migration pore that is parajunctional in position (arrows point to
endothelial cell junctions).
(From Lichtman MA, Waugh RE,479 with permission.)
Transmission electron micrograph of mouse femoral marrow.
A. The lumen (L) of a marrow sinus is indicated. The arrow points to the thin endothelial
cytoplasmic lining of the sinus. The nucleus of a megakaryocyte (N) is indicated,
with the cytoplasm of the megakaryocyte invaginating the endothelial cell
cytoplasm in three places below the lumen.
B. The arrow indicates the thin endothelial cell cytoplasmic lining of the sinus. The
endothelium is attenuated to a double membrane in two places. A small process of
megakaryocyte cytoplasm has formed a pore in the endothelial cell and has entered the
sinus lumen (L). Cytoplasm flows through such pores and delivers proplatelets to the
sinus lumen.
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