hipoglicemiantes orais em monoterapia mortalidade

Eduardo Henrique Costa Tibali

R3 Nefrologia

Mortality among veterans with type 2

diabetes initiating metformin, sulfonylurea

or rosiglitazone monotherapy.

Universidade Federal de São PauloEscola Paulista de Medicina - Disciplina de

Nefrologia

Introdução

Antidiabéticos orais

61,6% dos diabéticos nos EUA

Limitações dos estudos anteriores

(comparações)

Curta duração

Poucas mortes

Doses escolhidas diferentes da prática

médica

Introdução

Veterans Health Administration (VHA)

Maior provedor de cuidados de saúde

nos EUA para os militares veteranos

Excluídos da associação os “desonrosos”

8,1 milhões de incritos

Muitos são diabéticos...

Introdução

Questão da rosiglitazona

Meta-análise: ↑ comparativo do risco

cardiovascular

Porém: sem estudos observacionais

comparando as monoterapias.

Métodos Desenho do estudoEstudo retrospectivo de coortes

Veteranos com diabetes cuidados pelo VHA

Monoterapia

Fonte de dadosBanco de dados médicos e farmacológicos

nacional da VHA (hospedado no Centro de Tecnologia da Informação de Austin)

Período: 01/01/2003 a 31/12/2009.

Métodos

Fonte de dados

Dados considerados:

demografia, comorbidades, exames

laboratoriais e medicações.

Raça/etnia: auto-relato.

Peso: mediana dos valores do ano em

que o hipoglicemiante oral foi utilizado.

Altura: mediana de todos os valores.

Métodos

Critérios de inclusãoVeteranos associados ao VHA

Pelo menos 2 prescrições consecutivas de sulfonilureias, metformina ou rosiglitazona dentro de um período de 200 dias.

Período: 01/01/2004 a 31/12/2009.

Seguimento: inicia a partir da segunda prescrição.

Obs: os medicamentos foram retirados de fármacias da VHA.

Métodos

Critérios de exclusão1. Veteranos com uso prévio de

hipoglicemiantes orais.

2. Veteranos sem prescrição para medicações não relacionadas ao diabetes dentro do último ano antes da primeira prescrição de hipoglicemiantes orais.

3. Pacientes sem seguimento ambulatorial no VHA no último ano antes da primeira prescrição de antidiabéticos.

Métodos

Critérios de exclusão

4. Transplante renal

5. Evidência de DM tipo I

6. Coma diabético

7. Contraindicações relativas à

rosiglitazona ou metformina

1. Insuficiência cardíaca congestiva

2. Creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (132,6

mol/L) ou desconhecida

Métodos

Exposições

Para ser “usuário” de certa droga

1,25.(n° dias prescritos) + 90

Ex: Prescrição de glibenclamida por 90

dias

1,25.(90)+90 = 203 dias

Se uma nova prescrição não foi feita no

final desse período, a medicação foi

classificada como descontinuada.

Métodos

Desfechos

Mortalidade: 01/01/2004 a 31/12/2009.

A causa de morte não foi considerada

(indisponibilidade de dados).

Resultados

Coorte final: 193.172 pacientes.

1.6%

2.3%

3.2%

3.9%

0.0%

0.5%

1.0%

1.5%

2.0%

2.5%

3.0%

3.5%

4.0%

4.5%

Metformina Rosiglitazona Glibenclamida Glipizida

Mortalidade (monoterapia)

Resultados

Glipizida, glibenclamida e rosiglitazona x

metformina.

Maior mortalidade por todas as causas

(análise sem ajustes)

O risco relativo variou muito entre os

gêneros

Metformina vs. Rosiglitazona (p=0,039)

ou metformina vs. glipizida (p=0,047).

Mulheres com maior risco relativo de

morte

Resultados

Rosiglitazona vs. glibenclamida

(p=0,214) ou rosiglitazona vs. glipizida

(p=0,278).

Sem diferença de mortalidade entre os

gêneros

Glibenclamida vs. metformina (p=0,151)

ou glibenclamida vs. glipizida (p=0,751).

Sem diferença de mortalidade entre os

gêneros

Resultados

Análise com ajustes para

sexo, idade, estilo de vida, região da

VHA, condições clínicas e uso

concomitante de outras medicações.

Metformina vs. todos: menor risco de

morte.

Rosiglitazona vs. metformina: elevação

da mortalidade foi significativa no gênero

feminino.

Resultados

Glipizida vs. Rosiglitazona: maior risco

de mortalidade.

Glibenclamida vs. rosiglitazona: sem

diferenças de mortalidade.

Glipizida vs. gliburida: risco significativo

de maior mortalidade.

Discussão

22%

38%

55%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Rosiglitazona Glibenclamida Glipizida

Risco de morte em relação à metformina

Discussão

As variáveis clínicas

IMC

Diagnósticos (CID 9)

Exames laboratoriais

Etilismo

Tabagismo

Discussão

Achados de outros estudos

Pouca informação sobre as

monoterapias

Sulfonilureias: maior risco de AVC, IAM

e morte em relação à metformina.

Resultado também encontrados em

estudos da Dinamarca, da Esccócia, do

Canadá e do Reino Unido.

Poucos estudos observacionais não

mostraram diferenças de mortalidade.

Discussão

Achados de outros estudos

Rosiglitazona:

↑28-43% no risco de IAM.

Associação insignificante com a

mortalidade.

Pelo risco cardiovascular, um trial com

esse fármaco é inaceitável.

Estudo RECORD

Não identifica ↑ mortalidade

Sem diferenças entre os gêneros

Discussão

Questões não respondidas

A metformina reduz risco de

mortalidade?

Ou

A rosiglitazona, a glibenclamida e a

glipizida aumentam o risco de morte

comparativamente?

Discussão

Críticas

Positivas

Critérios de inclusão e exclusão rígidos

“N” elevado

Avaliação das monoterapias e a

associação com a mortalidade

Análise individual dos fármacos e não da

classe.

Discutidos alguns fatores de

confusão, como a não utilização de certas

drogas para DRC ou ICC.

Discussão

Críticas

Negativas

Acesso limitado aos defechos

cardiovasculares não fatais

Ex: banco de dados não inclui

transferências para unidades de

emergência ou o tratamentos instuídos em

outros serviços públicos ou particulares.

Ausência de informações sobre a causa

de morte

Qual o mecanismo que levou ao óbito?

Discussão

Críticas

Negativas

Rosiglitazona: a menor mortalidade dos

homens se deve ao “N” baixo?

População predominantemente masculina

Os resultados podem não se aplicar às

mulheres

Duração limitada do follow-up

Os achados podem se aplicar apenas ao

uso de curto prazo das drogas (1 a 2 anos)

Discussão

Críticas

Negativas

As medicações prescritas não foram

necessariamente utilizadas.