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Prof. Dr. Max Mustermann Lehrstuhl für XYZ FAKULTÄT FÜR MEDIZIN

Dr. Max Mustermann Referat Kommunikation & Marketing Verwaltung

Dr. med. habil. Claus Lattrich Universitätsfrauenklinik Regensburg Fakultät für Medizin

Hormontherapie (HT) in der Peri- und Postmenopause

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Ein paar Statements zu den Wechseljahren …

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Wechseljahre der Frau

-> Auftreten von Symptomen

-> Reproduktionsphase abgeschlossen

-> psychische Belastung

-> Erinnerung an die Endlichkeit des Lebens

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Frauen wollen diesen Wechsel möglichst problemlos überstehen

-> sind häufig berufstätig, zunehmend in ltd.

Positionen

-> häufig noch Kinder im Haus (zunehmend späte

Schwangerschaften)

-> Doppelbelastung verstärkt durch Wechseljahre

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Maßnahmen bei Wechseljahresbeschwerden: schwierig -> HT: Verunsicherung durch Risiken (Presse etc.)

-> Phyto-Präparate zwar akzeptiert, häufig aber keine starke

Wirkung

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Frage: Welche klimakterischen Symptome sind sehr konsistent mit der Phase der Wechseljahre assoziiert? 1. Schlafstörungen und körperliche Beschwerden

2. Hitzewallungen und vaginale Trockenheit

3. Harnwegsbeschwerden und sexuelle Probleme

4. Stimmungsveränderungen und Schlafstörungen

5. Körperliche Beschwerden und Stimmungsveränderungen

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Frage: Welche klimakterischen Symptome sind sehr konsistent mit der Phase der Wechseljahre assoziiert? 1. Schlafstörungen und körperliche Beschwerden

2. Hitzewallungen und vaginale Trockenheit

3. Harnwegsbeschwerden und sexuelle Probleme

4. Stimmungsveränderungen und Schlafstörungen

5. Körperliche Beschwerden und Stimmungsveränderungen

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Wie viele Frauen sind betroffen?

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

2/3 aller Frauen leiden unter klimakterischen Beschwerden

• Bei 1/3 leidet die Lebensqualität beträchtlich

• 1/3 kommt ganz gut mit den Symptomen klar

• 1/3 äußert keine oder nur minimale Beschwerden

Schultz-Zehden Der Gynäkologe 2003

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Dauer vasomotorischer Beschwerden

J Gen Intern Med. Sep 2008; 23(9): 1507–1513

0 0 5 5 10 10

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Perimenopause

Adapted from www.womensvoicesforchange.org

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK TEVA Publikation

Haare

Haut

Körperfett

Stoffwechsel

Psyche

Herz-Kreislauf

Knochen

Urogenitalsystem

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Zwei verschiedene Ansätze:

HT zur Behandlung menopausaler Symptome

HT zur Prävention chronischer Erkrankungen (KHK, Demenz, Osteoporose,…)

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Dosierungen Ultra low Niedrig Standard Hoch

Konjugierte Östrogene 0,3 mg 0,625 mg 1,25 mg

Estradiol 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2 mg

Estradiolvalerat 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2 mg

Estradiol transdermal 14 µg 25 µg 50 µg 100 µg

Estradiol/Östriol zur Lokaltherapie

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Reduktion der Symptome

Santen et al.; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism July 1, 2010 vol. 95 no. 7

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

HT und Endometriumkarzinomrisiko

Art (≥ 6 Jahre) OR 95% CI

Keine HT 1 Reference

ET 11 7,7 - 15

EPT 10 – 24 d / Monat 2 1,2 – 3,5

Kont. komb. EPT 0,77 0,45 – 1,3

Doherty et al. Long-term use of postmenopausal estrogen and progestin hormone therapies and the risk of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol, 2007;197: 139.e1-7

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK modifiziert nach DR. KADE

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Gestagene

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Applikationsformen

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

First pass Effekt

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Zwei verschiedene Ansätze:

HT zur Behandlung menopausaler Symptome

HT zur Prävention chronischer Erkrankungen (KHK, Demenz, Osteoporose,…)

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

S3 Leitlinie www.awmf.de

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Bei Frauen mit hohem Frakturrisiko kann eine HT zur Prävention einer

Fraktur, unter

Berücksichtigung der Nutzen-Risiko Abwägung, eingesetzt werden,

sofern eine

Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur

Osteoporosetherapie vorrangig

empfohlenen Arzneimitteln besteht. (A)

Osteoporose

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Koronare Herzkrankheit

Häufigste Todesursache postmenopausaler Frauen

Vermutung: Östrogene schützen vor koronarer Herzerkrankung

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Koronare Herzkrankheit

Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al.: Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. The New England journal of medicine 2003; 349(6): 523-34.

0,625mg/d konjugierte Östrogene und 2,5mg/d MPA

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Koronare Herzkrankheit

Hulley S, Grady D, Bush T, et al.: Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA : the journal of the American Medical Association 1998; 280(7): 605-13

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Koronare Herzkrankheit

Window of Opportunity

Therapiebeginn nach Menopause

EPT HT

<10 Jahre 0,88 0,76

>20 Jahre 1,66 1,28

JAMA. 2007 Apr 4;297(13):1465-77. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause.

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Koronare Herzkrankheit

• Orale oder transdermale Östrogengabe zur Kardioprotektion?

KEEPS (Kronos early

estrogen prevention study)

• Arteriosklerose: <6 Jahre vs. >10 Jahre nach Menopause

ELITE (Early Versus Late

Intervention Trial with Estradiol)

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Kronos Early Estrogen Prevention Study

• 727 gesunde Frauen • 42 - 59 Jahre (Ø 52) in den ersten 3 Jahren nach Menopause

• 4 Jahre

• Estrogen:

• 0,45 mg CEE oral • 50 µg transdermal • placebo

• 200 mg mikronisiertes Progesteron (12 Tage)

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Ultraschall der Karotiden vergleichbare Progressionsraten der

Dicke der Arterienwände

Kein Unterschied: Brustkrebs Endometriumkarzinom Myokardinfarkt TIA Schlaganfall Thrombosen

Kronos Early Estrogen Prevention Study

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Koronare Herzkrankheit

Statement S3 Leitlinie: Eine HT ist nicht zur Primär- oder Sekundärprävention einer koronaren Herzkrankheit geeignet.

2,4 Jahre nach Absetzen der HT unterschied sich das Risiko nicht von der Placebogruppe.

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Thromboembolie

Canonico M et al. BMJ 2008;336:1227-1231

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Thromboembolie

Canonico M et al. BMJ 2008;336:1227-1231

Odds ratio 95% CI

Beobachtungs-studie

oral 2,5 1,9 – 3,4

trans-dermal

1,2 0,9 – 1,7

Randomisiert oral 2,1 1,4 – 3,1

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Thrombembolien

Endpunkt Absolute Risiken ET: Östrogentherapie EPT: Östrogen-Gestagen-Therapie

Thromboembolische Ereignisse

ET: +6 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (21 [Hormongruppe] versus 15 Ereignisse [Placebogruppe]) EPT: +18 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (35 [Hormongruppe] versus 17 Ereignisse [Placebogruppe])

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Zerebraler Insult

Endpunkt Absolute Risiken ET: Östrogentherapie EPT: Östrogen-Gestagen-Therapie

Zerebraler Insult ET (zerebraler Insult): +12 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (44 [Hormongruppe] versus 32 Ereignisse [Placebogruppe]) EPT (ischämischer Insult): +8 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (26 [Hormongruppe] versus 18 Ereignisse [Placebogruppe])

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2,4 Jahre nach Absetzen der HT unterschied sich das Risiko nicht von der Placebogruppe.

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Kognition / Demenz

• Eine HT hat keine positive Wirkung auf die Kognition bei älteren postmenopausalen Frauen. (LoE 2a)

• Eine HT zeigt keinen Nutzen in Bezug auf Demenzsymptome bei Frauen mit Alzheimer Erkrankung. (LoE 1a)

• Eine kombiniert kontinuierliche HT erhöht das Risiko einer Demenz für Frauen im Alter über 65 Jahre. (LoE 2a)

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Harninkontinenz / Infekt

• Eine orale HT hat einen negativen Effekt auf die

Harninkontinenz. (LoE 1a)

• Ein eindeutiger positiver Effekt einer lokalen Therapie

konnte nicht gezeigt werden. (LoE 1a)

• Eine orale HT ist zur Prävention rezidivierender

Harnwegsinfekte nicht geeignet. (LoE 1a)

• Eine vaginale Östrogenbehandlung ist wirksam. (LoE 2a)

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Gallenblase Endpunkt Absolute Risiken

ET: Östrogentherapie EPT: Östrogen-Gestagen-Therapie

Jegliche Gallenwegs-erkrankung

ET: +31 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (78 [Hormongruppe] versus 47 Ereignisse [Placebogruppe]) EPT: +20 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (55 [Hormongruppe] versus 35 Ereignisse [Placebogruppe])

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

HT und Brustkrebsrisiko

• Die HT steigert das Brustkrebsrisiko (current user)

• Die EPT steigert das Brustkrebsrisiko. Der Effekt ist

zeitabhängig (> 5 Jahre RR 1,3 – 2,0)

• Der Beginn einer HT in Relation zum Menopausenalter

ist relevant.

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Mammakarzinom

Endpunkt Absolute Risiken ET: Östrogentherapie EPT: Östrogen-Gestagen-Therapie

Mammakarzinom ET: -7 Ereignisse/10000 Frauen/Jahr (26 [Hormongruppe] versus 33 Ereignisse [Placebogruppe]) (n.s.) EPT: +8 Ereignisse/10000 Frauen/Jahr (38 [Hormongruppe] versus 30 Ereignisse [Placebogruppe])

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Mammakarzinom

Reduktion des Mammakarzinomrisiko bei ET wenn Beginn >5 Jahre nach Menopause (RR 0,58; CI 0,36 – 0,93)

Gap Time: Östrogen-Sensibilisierung

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

HT und Mammakarzinomrisiko

Beral V, Reeves G, Bull D et al. Breast Cancer Risk in Relation to the interval between menopause and

starting hormone therapy. J Natl Cancer Inst 2011;103:296-305.

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Mammakarzinom

Statements: Eine EPT erhöht das Brustkrebsrisiko. (LoE1b) Eine ET erhöht das Brustkrebsrisiko weniger als eine EPT.

(LoE2a)

Empfehlung: Die Erhöhung des Brustkrebsrisikos muss in die Nutzen-Risiko-Bewertung der HT eingehen. (A)

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Endometriumkarzinom

Statement:

Eine ET erhöht das Endometriumkarzinomrisiko, eine kombinierte EPT

mit mindestens 10- besser 12-tägiger Gestagenanwendung pro

Behandlungsmonat nicht. (LoE1a)

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Ovarialkarzinom Statement: Eine HT erhöht das Ovarialkarzinomrisiko, inwieweit Unterschiede zwischen ET und EPT bestehen ist unklar. (LoE 2a) Empfehlung: Die Erhöhung des Ovarialkarzinomrisikos muss in die Nutzen-Risiko-Bewertung einer HT eingehen. (A)

Register-Nr. 015/062

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK 163

Mørch LS, Løkkegaard E, Andreasen AH, Krüger-Kjær S, Lidegaard Ø. Hormone therapy and ovarian cancer.

JAMA 2009;302:298-305.

Ovarialkarzinom

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Kolorektale Karzinome

Statement: Eine EPT senkt das Risiko für kolorektale Karzinome, eine ET

nicht. (LoE 1a) Empfehlung: Hieraus ergibt sich keine Indikation für eine HT. (A)

Register-Nr. 015/062

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UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

HT nach Malignomerkrankung

Statements: Eine HT steigert das Risiko für ein Rezidiv nach behandeltem Mammakarzinom. (LoE 2 b) Das Risiko einer HT nach behandelten Endometrium-, Ovarial- oder kolorektalen Karzinomen ist nicht ausreichend untersucht. (LoE 2b) Zu anderen Tumorentitäten können aufgrund fehlender Daten keine Aussagen gemacht werden. (LoE 5) Empfehlung: Eine HT ist nach behandeltem Mammakarzinom kontraindiziert.

Register-Nr. 015/062

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HT nach Mammakarzinom HABITS-Trial

Holmberg et al. Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst. 2008 Apr 2;100(7):475-82. Epub 2008 Mar 25. Erratum in: J Natl Cancer Inst. 2008;100:685

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Therapie der symptomatischen Vaginalatrophie nach

Mammakarzinom

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Ultra-niedrigdosierte vaginale Estrioltherapie

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Serum E3 nach vaginaler Gynoflorapplikation

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UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

2-3 h nach der ersten Applikation von 0,03mg E3 waren die Serum E3-Konzentrationen erhöht (< 168 pg/ml) Bei der Hälfte der Patientinnen waren die Serum E3-Konzentrationen nach einer Applikation, die 4 Wochen später erfolgte, minimal erhöht (< 44 pg/ml) Die Serum Konzentrationen für E1 und E2 waren zu keinem Zeitpunkt erhöht. Bei allen Frauen konnte die Vaginalatrophie beseitigt werden.

Ergebnisse

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HT bei Patientinnen mit Mammakarzinom

- Fazit für die Praxis -

• Eine HT ist bei Patientinnen mit Mammakarzinom grundsätzlich kontraindiziert. • Es gibt nicht-hormonelle Alternativen zur Behandlung

klimakterischer Beschwerden bei Patientinnen mit Krebserkrankungen.

• Diese sind allerdings deutlich weniger effektiv als eine HT.

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• Nur bei ausgeprägter Beeinträchtigung der Lebensqualität durch klimakterische Symptome.

• Unter adjuvanter endokriner Therapie mit Tamoxifen vertretbar, mit AI nicht vertretbar.

• Bei langem rezidivfreien Intervall eher vertretbar.

• Bei rezeptornegativen Karzinomen eher vertretbar.

• Ultraniedrigdosierte vaginale ET vertretbar.

HT bei Patientinnen mit Mammakarzinom

- Fazit für die Praxis -

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Alternativen?

Phytoöstrogene Bioverfügbarkeit abhängig von • Art der Zubereitung • Darmflora (Erkrankung) • Antibiotika • Alkoholkonsum Genistein: 43 Studien: keinen signifikanten positiven Effekt >30 mg/d Genistein vielleicht (Cochrane 2013) NAMS 50 mg/d Genistein Rotklee: wenig Studien Nachtkerzenöl: bisher kein wissenschaftlicher Beweis

Genistein

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Alternativen?

Yoga: Verbesserung der Symptome

Sport: leichte Verbesserung der Symptome (Cochrane 2011)

Akupunktur: nur Effekt bei Östrogenentzug (Mammakarzinom) Traubensilberkerze keine Östrogenwirkung, sondern Serotoninagonist In Kombination mit Johanniskraut Wirkung vorhanden Obstet Gynecol. 2006 Feb;107(2 Pt 1):247-55. Black cohosh and St. John's wort for climacteric complaints: a randomized trial. Uebelhack R1, Blohmer JU, Graubaum HJ, Busch R, Gruenwald J, Wernecke KD.

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK 175

Neuere Antidepressiva zur Behandlung von Hitzewallungen

Behandlung Reduktion von Hitzewallungen in %

Venlafaxine - 30 %

Placebo - 14 %

Fluoxetine - 19 %

Placebo - 14 %

Loprinzi CL, Barton DL, Sloan JA, Novotny PJ, Wolf S. Newer antidepressants for hot flashes – should their efficacy still

be up for depate? Menopause 2009;16:184-187.

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339 Frauen 0,5 mg/d Estradiol 75 mg/d Venlafaxin JAMA Intern Med. Published online May 26, 2014.

doi:10.1001/jamainternmed.2014.1891

Low-Dose Estradiol and the Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor Venlafaxine for Vasomotor Symptoms

Paroxetine (Brisdelle) FDA 2013 CAVE: Tamoxifen

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Wirkungen von Lebensstilveränderungen auf Hitzewallungen

Intervention Lebensstilmerkmal

Reduktion

Nikotinabusus einstellen ja

Entspannungsübungen ja

Akupunktur ?

Physische Aktivität ?

Normalgewicht beibehalten ja

Gewichtsreduktion bei hohem BMI

?

Fisher TE; Chervenak JL. Lifestyle alterations for the amelioration of hot flashes. Maturitas 2012; 71(3):217-220

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Zusammenfassung

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Santen et al. Scientific Statement: Postmenopausal Hormone Therapy J Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(Suppl 1):S7–S66

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Santen et al. Scientific Statement: Postmenopausal Hormone Therapy J Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(Suppl 1):S7–S66

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Zukunft

• Optimale Dosierung, Applikationsweg und Substanzen Neue Ansätze: Bazedoxifene / CEE (Duavee ®, FDA: Oktober 2013)

UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK

Fazit

Hormontherapie vermindert effektiv vasomotorische u.a.

klimakterische Beschwerden.

Sie kann derzeit nicht zur Primärprävention anderer

östrogenabhängiger Erkrankungen empfohlen werden.

Eine individuelle Nutzen-Risiko-Kommunikation ist notwendig.