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I NAO nel Tromboembolismo Venoso

Massimo Marci

U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Ospedale “San Giovanni Evangelista” - Tivoli

A.S.L. Roma G

Tivoli Terme, 11 aprile 2015

La Terapia Anticoagulante tra passato, presente e futuro

Il sottoscritto Dott. Massimo Marci dichiara sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo

dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con

soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

Il celebre scienziato berlinese fu il primo ad usare il termine “embolia” ( dal greco emballein = gettar dentro ) e nel 1859 nel suo “Die cellular Pathologie” descrisse le

tre cause predisponenti la trombosi:

1. alterazioni della parete vasale,

2. alterazioni del flusso ematico,

3. alterazioni del sangue.

TROMBOSI La triade patogenetica di Virchow

COMPLICANZA embolizzazione

Aterosclerosi

TROMBOSI ARTERIOSA Inquadramento

Trombo bianco con prevalenza di piastrine

Tromboembolismo venoso (TEV = TVP + EP)

Lesione endoteliale Reazione infiammatoria (parietale e perivenosa)

Agglomerati di globuli rossi + fibrina Flusso ematica rallentato

Stato trombofilico

Trombo Rosso

TEV

Con prevalenza di fibrina e G.R.

Oltre il 70% delle EP fatali viene scoperto postmortem

Circa l’80% delle TVP è clinicamente silente

Il 10% dei pazienti con EP muore nella prima ora di inizio dei sintomi

Il TEV costituisce la terza causa di morte cardiovascolare dopo

l’infarto e l’ictus

Barcellona, ESC 2014

Epidemiologia della TEV

Incidenza annuale 100-200 casi/100.000 abitanti

Diagnosi precoce e trattamento tempestivo

• Ridurre morbilità e mortalità

• Ridurre le recidive

• Ridurre incidenza della sindrome post-flebitica e l’ipertensione polmonare

Jay McLean 1916

Terapia del TEV

1937

Warfarin

1953 Acenocumarolo

Trattamento del TEV

NICE Pathways 24 June 2014

NAO Nuovi Anticoagulanti Orali

• Ximelagatran ( sospeso ) • Dabigatran • Rivaroxaban • Apixaban

• Edoxaban ( in corso di approvazione )

VIIa

Orali Parenterali

X IX

IXa

Xa

II

IIa

Fibrinogeno Fibrina

FondaparinuxApixabanRivaroxaban

Dabigatran

Siti di azione dei nuovi anticoagulanti

Caratteristiche principali di AVK e NAO

N Engl J Med 2009: 361; 2342-52

Dabigatran nel TEV

• RE-MODEL

• RE-NOVATE

• RE-COVER

• RE-MEDY

• RE-SONATE

N Engl J Med 2013: 368; 709-18

N Engl J Med 2013: 368; 709-18

Lo studio RE-MEDY ha evidenziato rischio ridoto di sanguinamenti ma un’aumentata incidenza di eventi coronarici acuti

Thromb Haemost. 2011 ; 105 :721-9

J Thrmob Haemost 2007; 5 2178-85

Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.

Dispensato dal S.S.N.

Anca: 220 mg/die dopo 1-4 ore interv. per 28-35 gg.

Ginocchio: 220 mg/die dopo 1-4 ore interv. per 10 gg.

Dosaggio va ridotto a 150 mg/die con CLCr 30-50 ml/min, in caso di associazione con Verapamin, Amiodarone, Chinidina, età > 75 aa.

Dabigatran: indicazioni (RCP) nel TEV

I

I

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle

recidive di TVP ed EP nell’adulto. Dispensato dal S.S.N.

UHF-EBPM per 5 gg. cp 150 mg x 2 dopo per almeno 3 mesi

Dosaggio va ridotto a 1 cp 110 mg x 2/die in età > 75 aa.

Dabigatran: indicazioni (RCP) nel TEV

TEV

N Engl J Med 2010: 363; 2499-510

Rivaroxaban nel TEV

• RECORD 1,2,3,4

• EINSTEIN-DVT

• EINSTEIN-PE

• EINSTEIN-Extension

• ODIXa-DVT

N Engl J Med 2012: 366; 1287-97

N Engl J Med 2010: 363; 2499-510

Circulation 2007: 116; 180-7

Lancet 2009; 373: 1673-80

EBPM Rivaroxaban

Confronto tra attività di EBPM e Rivaroxaban

Dispensato dal S.S.N.

• nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all’anca;

• nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio;

Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione eletiva di anca o di ginocchio.

I 1 cp 10 mg/die per 5 settimane, 6-10 ore dopo l’intervento

I 1 cp 10 mg/die per 2 settimane 6-10 ore dopo

Rivaroxaban: indicazioni (RCP) nel TEV

TEV

Rivaroxaban gg. 21 Rivaroxaban

15 mg x 2/die 20 mg/die

Enoxaparina 1,0 mg/kg bid AVK

INR range 2-3

EINSTEIN-PE EP acuta sintomatica,

confermata strumentalmente con

o senza TVP sintomatica

EINSTEIN-DVT TVP acuta

sintomatica, confermata

strumentalmente senza EP sintomatica

Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive

di TVP ed EP Dispensato dal S.S.N.

Passate le prime 3 settimane, eventuale riduzione a 15 mg 1 cp/die in pazienti con insufficienza

renale moderata (cl/cr 30-49 ml/min) o severa (cl/cr 15-29 ml/min) SOLO se il rischio di sanguinamento supera il

rischio di recidiva trombotica

EMA, Summary of product characteristics, May 2013

gg. 5

Rivaroxaban: indicazioni (RCP) nel TEV

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363 :2499-510

EINSTEIN DVT: conclusioni

J Thromb Haemost 2008: 6; 1313-8

Apixaban nel TEV

• ADVANCE 1,2,3

• Botticelli DVT

• AMPLIFY

• AMPLIFY-EXT

N Engl J Med 2013: 369; 799-808

N Engl J Med 2013: 368; 699--708

N Engl J Med 2010; 363: 2487-98

Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione

elettiva di anca o di ginocchio. Dispensato dal S.S.N.

Apixaban: indicazioni (RCP) nel TEV

Ginocchio: 2,5 mg x 2, dopo 12-24 ore intervento per 10-14 gg.

I Anca: 2,5 mg x 2 dopo 12-24 ore intervento per 32-38 gg.

I

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle

recidive di TVP ed EP nell’adulto. Dispensato dal S.S.N. 7 gg. 10 mg x 2 5 mg x 2 volte/die per 3 mesi

2,5 mg x 2 volte/die in prevenzione di recidiva di TVP ed EP

Apixaban: indicazioni (RCP) nel TEV

TEV

Misure per incrementare l’aderenza alla terapia

Osterberg L, Blaschke T. N Engl J Med 2005; 353: 487-97

• Fornire istruzioni semplici e chiare;

• Ascoltare il paziente e individualizzare il regime

posologico in base ai desideri;

• Semplificare al massimo il regime posologico.

Il lavoro riassume le evidenze di 75 revisioni sistematiche che riguardano sia malattie acute che croniche in popolazioni e contesti differenti valutando una vasta gamma di

strategie per migliorare l’uso dei farmaci. L’aderenza ai farmaci è l’outcome più comunemente riportato.

Più farmaci vengono prescritti a un paziente, maggiore è la probabilità di non aderenza. Ciò è vero soprattutto in un anziano con capacità visive o funzione

cognitiva ridotte

Il tasso medio di aderenza per i pazienti statunitensi che assumono un farmaco una volta al giorno è dell’80%.

Questo numero diminuisce rapidamente se ai pazienti vengono prescritti più farmaci o se li devono assumere più di una volta al giorno;

Ben il 75% di tutti i pazienti e il 50% degli individui con malattie croniche non riescono ad aderire al regime medico prescritto.

Effetti degli interventi attuati nella pratica clinica per migliorare l’efficacia e la sicurezza delle terapie

farmacologiche Cochrane Collaboration

Interazioni farmacologiche e raccomandazioni per il dosaggio dei NAO

Meccanismo Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban

Atorvastatina Competizione con P-gp e

inibizione di CYP3A4

+18% ND Nessun effetto Nessun effetto

Digossina Competizione con P-gp Nessun effetto ND Nessun effetto Nessun effetto

Verapamil Competizione con P-gp (e

debole inibizione di

CYP3A4)

+12-180% (ridurre la dose e

assumere

contemporaneamente)

ND +53% (SR) (ridurre la

dose del 50%)

Effetto minore (cautela se

CrCl 15-50 ml/min)

Diltiazem Competizione con P-gp e

debole inibizione di

CYP3A4

Nessun effetto +40% (RCP) Nessun dato

disponibile

Effetto minore (cautela se

CrCl 15-50 ml/min)

Chinidina Competizione con P-gp +50% ND +80% (ridurre la

dose del 50%)

+50%

Amiodarone Competizione con P-gp +12-60% ND Nessun effetto Effetto minore (cautela se

CrCl 15-50 ml/min)

Dronedarone Inibitore di P-gp e CYP3A4 +70-100% (US: 2 x 75 mg) ND +85% (ridurre la

dose del 50%)

ND

Ketoconazolo,

itraconazolo,

voriconazolo,

posaconazolo

Competizione con P-gp e

BCRP; inibizione CYP3A4

+140-150% (US: 2 x 75%) +100% (RCP) ND Fino a +160%

Fluconazolo Moderata inibizione

CYP3A4

ND

ND ND +42% (se somministrato per

via sistemica)

Ciclosporina, tacrolimus Competizione con P-gp ND ND ND +50%

Claritromicina,

eritromicina

Competizione con P-gp e

inibizione di CYP3A4

+15-20% ND ND +30-54%

Inibitori della proteasi

dell’HIV (es. ritonavir)

Competizione o induzione

di P-gp e BCRP; inibizione

di CYP3A4

ND Forte

incremento

(RCP)

ND Fino a +153%

Rifampicina, iperico,

carbamazepina, fenitoina,

fenobarbitale

Induzione di P-gp/BCRP e

di CYP3A4/CYP2J2

–66% –54% (RCP) –35% Fino a –50%

Antiacidi (H2 antagonisti,

PPI, Al-Mg-idrossido)

Ridotto assorbimento GI –12-30% ND Nessun effetto Nessun effetto

NAO e trattamento di sanguinamenti

Test alterati Durata effetto FFP PCC r-VIIa Dialisi

Rivaroxaban PT, anti Xa 24 ore - + +/-§ -

Apixaban PT, anti Xa 24 ore - +* +/-* -

Dabigatran aPTT 24 ore - +/- +/-§ +

FFP : plasma fresco congelato PPC: complesso protrombinico concentrato r-VIIa: fattore VII attivato ricombinante *: efficacia dimostrata studi in vitro §: efficacia dimostrata su modello animale

28

NICE Pathways 24 giugno 2014

Rivaroxaban è raccomandato come opzione per il trattamento della trombosi venosa profonda e nella

prevenzione della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare ricorrente dopo una diagnosi di trombosi

venosa profonda acuta negli adulti.

Rivaroxaban è raccomandato come opzione per il trattamento dell’embolia polmonare e nella prevenzione della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare

ricorrente negli adulti.

New Antithrombotic DrugsNew Antithrombotic Drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of

Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

2012; 141 (2_suppl) :e120S-e151S. doi:10.1378/chest.11-2294

Massimo Marci

U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Ospedale “S. Giovanni Evangelista” - Tivoli

A.S.L. Roma G

Spero che qualche piccolo dubbio sia stato chiarito… ma purtroppo credo che tanti altri problemi

dovranno ancora essere affrontati e risolti....

Grazie per l’attenzione