immunologia przeszczepÓw

IMMUNOLOGIA IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓWPRZESZCZEPÓW

Czynniki immunologiczne wpływające na losy przeszczepionego narządu

ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC)ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC)

Są to antygeny powierzchniowe, obecne na Są to antygeny powierzchniowe, obecne na wszystkich komórkach (klasa I) i na komórkach wszystkich komórkach (klasa I) i na komórkach układu immunologicznego (kom. prezentujące układu immunologicznego (kom. prezentujące antygen-APC, limfocyty B, aktywow. limfocytyT, antygen-APC, limfocyty B, aktywow. limfocytyT, monocyty/makrofagi) – klasa IImonocyty/makrofagi) – klasa II

Są celem w reakcji odrzutuSą celem w reakcji odrzutu

Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypachSą dziedziczone od obu rodziców w haplotypach

Ich ekspresja na komórkach jest ko-dominującaIch ekspresja na komórkach jest ko-dominująca

DZIEDZICZENIE ANTYGENÓW HLADZIEDZICZENIE ANTYGENÓW HLA

ANTYGENY GRUPOWE KRWI ABOANTYGENY GRUPOWE KRWI ABO

Występują: Występują: • na erytrocytachna erytrocytach• na komórkach śródbłonka naczyńna komórkach śródbłonka naczyń

Grupa krwi A B AB 0Grupa krwi A B AB 0

Przeciwciała anty B anty A brak anty A Przeciwciała anty B anty A brak anty A

lub anty Blub anty B

SŁABE ANTYGENY ZGODNOŚCI SŁABE ANTYGENY ZGODNOŚCI TKANKOWEJTKANKOWEJ

Są to antygeny grupowe krwi nie zaliczane do Są to antygeny grupowe krwi nie zaliczane do układu ABO i antygeny związane z chromosomem układu ABO i antygeny związane z chromosomem płciowympłciowym

Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale w Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale w mniejszym stopniumniejszym stopniu

Brak zgodności wielu słabych antygenów może Brak zgodności wielu słabych antygenów może prowadzić do odrzutu, nawet gdy istnieje pełna prowadzić do odrzutu, nawet gdy istnieje pełna zgodność w obrębie antygenów MHC między zgodność w obrębie antygenów MHC między dawcą i biorcądawcą i biorcą

RODZAJE PRZESZCZEPÓWRODZAJE PRZESZCZEPÓW

AutologicznyAutologiczny (autograft) - u tego samego (autograft) - u tego samego osobnika: z jednego miejsca na drugieosobnika: z jednego miejsca na drugie

IzogenicznyIzogeniczny (izograft) – w obrębie bliźniąt (izograft) – w obrębie bliźniąt jednojajowychjednojajowych

Allogeniczny Allogeniczny (allograft lub homograft) – między (allograft lub homograft) – między różnymi osobnikami tego samego gatunkuróżnymi osobnikami tego samego gatunku

KsenogenicznyKsenogeniczny (ksenograft) – między (ksenograft) – między osobnikami różnych gatunkówosobnikami różnych gatunków

MECHANIZMY ODRZUTUMECHANIZMY ODRZUTU

Różnice genetyczne między dawcą i biorcą sprawiają, Różnice genetyczne między dawcą i biorcą sprawiają, że układ odpornościowy biorcy rozpoznaje antygeny że układ odpornościowy biorcy rozpoznaje antygeny przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję dążącą do przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję dążącą do jego zniszczeniajego zniszczenia

W przebiegu odpowiedzi na antygeny przeszczepu W przebiegu odpowiedzi na antygeny przeszczepu wyróżnia się:wyróżnia się:Fazę indukcji odpowiedziFazę indukcji odpowiedziFazę efektorowąFazę efektorową

Faza indukcji odpowiedzi Faza indukcji odpowiedzi prezentacja i rozpoznawanie obcych prezentacja i rozpoznawanie obcych

antygenówantygenówPrezentacja bezpośredniaPrezentacja bezpośrednia indukcja odpowiedzi biorcy przez APC dawcyindukcja odpowiedzi biorcy przez APC dawcyPrezentacja pośrednia Prezentacja pośrednia indukcja odpowiedzi biorcy przez APC biorcyindukcja odpowiedzi biorcy przez APC biorcy

Faza efektorowaFaza efektorowauruchomienie swoistych i nieswoistych uruchomienie swoistych i nieswoistych mechanizmów odpowidzi na przeszczepmechanizmów odpowidzi na przeszczep

Odrzucanie nadostreOdrzucanie nadostre

w ciągu kilku godzin po waskularyzacji graftuw ciągu kilku godzin po waskularyzacji graftu

przyczyny: przeciwciała przeciw cząsteczkom przyczyny: przeciwciała przeciw cząsteczkom MHC i antygenom AB0 obecnym na śródbłonku MHC i antygenom AB0 obecnym na śródbłonku naczyńnaczyń

miejsce zmian: naczynia włosowate, małe tętniczkimiejsce zmian: naczynia włosowate, małe tętniczki

obraz: wykrzepianie krwi wewnątrz naczyń, nacieki obraz: wykrzepianie krwi wewnątrz naczyń, nacieki z neutrofilów, rozległa martwica krwotoczna tkanekz neutrofilów, rozległa martwica krwotoczna tkanek

Odrzucanie ostre przyśpieszoneOdrzucanie ostre przyśpieszone• w ciągu 24h po przeszczepieniuw ciągu 24h po przeszczepieniu• zmiany morfologiczne przypominają o. nadostre, zmiany morfologiczne przypominają o. nadostre, ale zajmują tętniceale zajmują tętnice

Odrzucenie ostre Odrzucenie ostre • w ciągu kilku dni do kilu miesięcy w ciągu kilku dni do kilu miesięcy po przeszczepieniupo przeszczepieniu• oobraz: nacieki komórek jednojądrzastych braz: nacieki komórek jednojądrzastych (limfocyty, makrofagi) zlokalizowane w tkankach(limfocyty, makrofagi) zlokalizowane w tkankach

Odrzucanie przewlekłeOdrzucanie przewlekłe • nie wcześniej niż po rokunie wcześniej niż po roku• obraz: przebudowa naczyń tętniczych średniegoobraz: przebudowa naczyń tętniczych średniego kalibru kalibru rozplem błony wewnętrznej tętnicrozplem błony wewnętrznej tętnic zmniejszenie światła naczyńzmniejszenie światła naczyń niedokrwienie miąższu przeszczepionego narządu niedokrwienie miąższu przeszczepionego narządu włóknieniewłóknienie

CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE WPŁYWAJĄCE NA LOSY WPŁYWAJĄCE NA LOSY

PRZESZCZEPIONEGO NARZĄDUPRZESZCZEPIONEGO NARZĄDU

Zgodność tkankowaZgodność tkankowa

Uczulenie antygenami HLAUczulenie antygenami HLA

• crossmatch• antibody screeningPRA (panel reactive antibody) – miara uczulenia biorocy antygenami HLA

Terapia immunosupresyjnaTerapia immunosupresyjna

I. PrzeciwciałaGlobuliny antylimfocytarna i antytymocytarna, anty-CD3Mechanizm działania:-Limfoliza zależna od dopełniacza-Opsonizacja-Modyfikacja TCR (anergia)Mab anty IL-2R (Daklizumab, Simulect)Humanizowane lub chimeryczneSelektywnośćMab anty CD20 (Rituksimab)Leczenie potrasplantacyjnych zespołów limfoproliferacyjnychMab anty TNFa (Infliximab) chimera mysio-ludzka

II. Kortykosteroidy (Prednizon, metyloprednizolon)- zmiany w dystrybucji leukocytów: spadek liczby kom. jednojądrzastych, eoz. i bazo, wzrost g. oboj. w krążeniu- hamowanie produkcji cytokin

III Cyklofosfamid- lek alkilujący, powoduje zmiany strukturalne kwasów nukleinowych prowadząc do apoptozy - działa na komórki proliferujące- powoduje limfopenię, granulocytopenię, supresję funkcji limf. T i B

IV Azatiopryna- hamuje syntezę kwasów nukleinowych i białka- działa na komórki dzielące się

V Mykofenolan mofetilu- hamuje syntezę guanozyny co powoduje zahamowanie odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów T i B- hamuje glikozylację cz. adhezyjnych, zmniejsza napływ limfocytów i monocytów do miejsc objętych procesem zapalnym- z cyklosporyną i steroidami wchodzi w sklad trójskładnikowego schematu immunosupresyjnego leczenian potransplantacyjnego, które jest uważane za optymalne

VI Rapamycyna (Sirolimus)- Blokuje receptor dla IL-2, hamuje przejście komórek do fazy S cyklu- Podaje się łącznie z CsA co pozwala na odstawienie steroidów

VII Inhibitory kalcyneuryny (Takrolimus FK-506)- K. odgrywa istotną rolę w aktywacji limfocytów T silniejsze działanie niż CsA- może stymulować regenarację hepatocytów

VIII Cyklosporyna- działa wybiórczo na Th1- stosowana głównie w leczeniu ostrego odrzucania- działania uboczne: nefrotokszczność, nadciśnienie, zab. gospodarki lipidowej

PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW KSENOGENICZNYCHKSENOGENICZNYCH

Główne zalety to dostępność narządówGłówne zalety to dostępność narządówMałpy są pozornie najlepszymi dawcami Małpy są pozornie najlepszymi dawcami dla człowieka ale istnieje ryzyko transferu dla człowieka ale istnieje ryzyko transferu retrowirusów w przeszczepieretrowirusów w przeszczepieŚwinie są obecnie przedmiotem Świnie są obecnie przedmiotem intensywnych badań ze względu na intensywnych badań ze względu na podobną wielkość narządów i erytrocytówpodobną wielkość narządów i erytrocytówGłówny problem to obecność u człowieka Główny problem to obecność u człowieka przeciwciał naturalnych p-ko antygenom przeciwciał naturalnych p-ko antygenom zwierzęcym powodujących odrzucanie zwierzęcym powodujących odrzucanie nadostrenadostre

A biotin-labeled primer is annealed to the 5’-3’ DNA strand and a second non-labeled primer is annealed to the complementary DNA strand. This is followed by primer extension and denaturation, yielding a labeled and a non-labeled primer product that are complementary to eachother.

Typowanie molekularne - I

Completed sequence reactions. DDNs are labeled as A*, C*, G*, T*.Fluorescent compound is labeled as **. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).

Typowanie molekularne - 2

Figure 3. Fragments visualized as gel bands from each of the solid-phasereactions. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).

Typowanie molekularne - 3

Computer-generated sequence based on the different gel bands fromeach of the solid-phase reactions. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).

Typowanie molekularne - 4