immunopathologie de linfection par le vih dr. amélie guihot dr. guislaine carcelain laboratoire...
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Immunopathologie de l’infection par le VIH
Dr. Amélie GuihotDr. Guislaine Carcelain
Laboratoire d’immunologie cellulaire et tissulaireHôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
1er Forum interassociatif sur la transmission sexuelle du VIH
TRT-5 / ANRS27 mars 2009
Plan
I. Rappels d’anatomie et de biologieLes muqueusesLes cellules sanguines et les lymphocytesLe système lymphoïdeLe virus VIH
II. Premières étapes de l’infection par le VIHEntrée et transport du virus dans les cellules immunitairesDéplétion muqueuse et activation « généralisée »Réponses immunitaires anti-VIH et leurs limites
III. Facteurs « hôte » influençant la transmission ou la progression de l’infection par le VIH
Cas des exposés non infectésCas des asymptomatiques à long terme
Anatomie : muqueuses
• Minces couches de tissus qui tapissent les cavités ouvertes vers le milieu extérieur
– Narines, paupières– Appareil respiratoire– Zones uro-génitales (utérus, vagin,
clitoris, gland, prépuce interne) – Tube digestif (de la bouche à l'anus)
• Ensemble = 400 m2
Les globules blancs sont les cellules de l’immunité
www.ensemble-avec-benoit.com
- Polynucléaires neutrophiles
- Polynucléaires basophiles
- Polynucléaires éosinophiles
- Monocytes / Macrophages
- Lymphocytes
5 à 15 µm
Anatomie : système lymphoïde
d’après http://www.corpscite.be
( GALT Ly > reste organisme )
Lymphocytes
d’après http://archimede.bibl.ulaval.ca
Molécules de surface des lymphocytes :
- Marqueurs de différenciation
- Marqueurs d’activation
- Récepteurs aux cytokines / chimiokines
etc.
Lymphocyte T
(ou cellule T pour Thymus)
2.
3.
Le lymphocyte CD4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire
CD4
champignons
parasites
bactériesvirus
cancers
NK
CD8LB
PN
Mono/Mph
Guislaine Carcelain / Brigitte Autran
Anticorps
Cytokines
Le virus VIH
intégrasse
enveloppe
transcriptase inverse
gp120
gp41
RNA
P17(matrice)
P24 (capside)P7 (nucléocapside)
core
protéase
90 à 120 nm (0,09 à 0,12 µm)
Comme les autres virus, le VIH ne peut se répliquer en dehors d’une cellule hôte et y entre par un récepteur cellulaire
Guislaine Carcelain / Brigitte Autran
II. Premières étapes de l’infection par le VIH
Entrée et transport du virus dans les cellules immunitaires
Déplétion muqueuse et activation « généralisée »
Réponses immunitaires anti-VIH et leurs limites
Entrée et réplication du virus VIH dans les cellules immunitaires (1)
CD4 / macrophages
/ microgliale
d’après bmsfrance.fr
La molécule CD4 est le récepteur du VIH
Les lymphocytes CD4 sont les principales cibles du virus VIH
Entrée et réplication du virus VIH dans les cellules immunitaires (2)
gp120
gp41
co-récepteur (CCR5 ou CXCR4)
CD4
liaisongp120/CD4
liaisongp120/coR
liaisongp41/membrane
1/2 vie 1 min 1/2 vie 5-8 min 1/2 vie 10-15 min
Guislaine Carcelain / Brigitte Autran
Transport immunitairedu virus depuis les muqueuses
• Cellules de Langerhans- Relais ganglionnaire
- Présentation aux cellules CD4+
• Cellules dendritiques sous épithéliales
• Macrophages• Cellules CD4
Le récepteur du VIH est surtout présent dans les muqueuses sexuelles
Hussain, Immunology 1995
Infiltrat immun de la muqueuse génitale masculine
McCoombe, AIDS 2006
Entrée du virus VIH par les muqueuses génitales masculines
McCoombe, AIDS 2006
Dissémination sanguine des cellules infectées
Tissus lymphoïde associé bronches
gg lymphatiques
rate
gg mésentériques
Waldeyer, gg, amygdales, végétations
Plaques de Peyer
Tissus lymphoïde uro-génital
Guislaine Carcelain / Brigitte Autran
II. Premières étapes de l’infection par le VIH
Entrée et transport du virus dans les cellules immunitaires
Déplétion muqueuse et activation « généralisée »
Réponses immunitaires anti-VIH et leurs limites
Déplétion en cellules CD4 muqueuses (1)
Primo infection SIV Rhésus macaqueInfection massive CD4 mémoires CCR5+
Perte 80% cellules CD4 infectées en qq jours
Veazey, Science 1998 (lamina propia intest)Veazey, J Infect Dis 2003 (muqueuse vaginale)
Mattapallil, Nature 2005 (jejunum)
Réduction du nombre de CD4+ intestinalesPrécoce, dès la primo infection
Brenchley, J Exp Med 2004Mehandru, J Exp Med 2004
Guadalupe, J Virol 2003
Non reflété par le taux de cellules CD4 dans le sang
05 10 ans
% C
D4
+
CMNS
total
• Singe
• Homme
Déplétion en cellules CD4 muqueuses (2)
Brenchley, J Exp Med 2004
Déplétion muqueuse, barrière intestinale et activation cellulaire
• La déplétion muqueuse rend possible le passage de composants bactériens dans le sang
• Participe à l’activation du système immunitaire
• L’activation d’une cellule conduit à la réplication du virus si elle est infectée
Brenchley, Nat Immunol 2006
infection de nouvelles cellulescontagiosité ++++
Activation généralisée du système immunitaire
Infection des cellules cibles
Réplication virale massive (1 à 10 milliards/j)
Activation des cellules CD4Activation des cellules
CD8 cytotoxiques
Destruction des lymphocytes
Activation des lymphocytes B
Fonctionnement anormal des cellules immunitaires
II. Premières étapes de l’infection par le VIH
Entrée et transport du virus dans les cellules immunitaires
Déplétion muqueuse et activation « généralisée »
Réponses immunitaires anti-VIH et leurs limites
Mise en place des réponses immunitaires anti-VIH
• Dès la primo-infection• Réponse immunitaire innée
– Réponse NK
• Réponse immunitaire adaptative :– Limitée par la grande variabilité du virus– Réponse B = réponse humorale (anticorps)• Tardive (2-23 jours après disparition de la p24 soit S3 à S12)• Anticorps neutralisants faibles et tardifs (3ème mois), contre la
gp120 (V3 ou CD4bs)
– Réponse T = réponse cellulaire
Réponses CD4 anti-VIH
• Apparaissent précocement en primo-infection (1ere semaine)
• Dirigées plutôt contre p24 et p17• Double production IL-2/IFN- associée au contrôle viral
Harari Blood 03, Younes JEM 03
• Disparaissent rapidement (IL-2, prolif.) quand CD4 <350-400/mm3 car cibles privilégiées du virus
• Favorise les mauvaises réponses immunes anti-VIH (« help CD4 »)
Réponses CD8 anti-VIH (1)
• Effecteurs antiviraux majeurs, dès J4 • Contrôle initial de la virémie en primo-infection
Schmitz, Science 1999
Réponses CD8 anti-VIH (2)
• Nombre de CD8 anti-VIH important• Dirigées contre toutes les protéines du VIH• Avec adaptation au virus• Mais, avec le temps (pas de help CD4, activation …) :
- Défaut de maturation par rapport aux CD8 anti-CMV ou EBV
Champagne, Nature 2001
- Capacités fonctionnelles diminuées (cytotoxicité, production d’IFN, polyfonction)
Appay, J Exp Med 00; Kostense, Blood 02; Betts Blood 06
Réponses immunes anti-VIH : cinétique
Années
Primo-infection SIDA
Mois
HIV-RNA plasmatique
Virémie (HIV-DNA) cellulaire
CD4
CD8 anti-HIV
AC anti-VIH
CD4 anti-HIV
3 10
Guislaine Carcelain / Brigitte Autran
Réponses cellulaires anti-VIH : limites
• Le système immunitaire est vite dépassé :
- Epuisement du système immunitaire (SIDA) - en l’absence de traitement antirétroviral
- Superinfections possibles
O'Connell, Nature Rev Microbiol 2008
Déplétion en cellules CD4 sanguines (2)
R=0.62
Pen
te C
D4
(3 d
erni
ères
ann
ées)
20%
- 20%
- 60%
Charge Virale (première année; copies VIH /ml))
Cohorte IMMUNOCO, Paris, France
Mécanismes de la lymphopénie CD4
• Réplication virale dans les cellules CD4
+ effet cytopathogène ?
Mais pas seulement (1/10,000 à 1/100,000 CD4 infectés) :
• Destruction des cellules infectées par les CD8 = réponse immune spécifique
• Activation chronique• Anergie/apoptose ou mort cellulaire• Défaut de régénération
= fonctionnement altéré du thymus
Evolution et conséquences de la lymphopénie CD4
Années
Primo-infection Latence SIDA
Charge virale VIH
CD4/mm3
candidose
zona
Kaposi
lymphomes
pneumocystose
toxoplasmose
CMVMAC
200
Mois
Guislaine Carcelain / Brigitte Autran
III. Facteurs « hôte » influençant la transmission ou la progression
de l’infection par le VIH
Cas des exposés non infectésCas des asymptomatiques à long terme
Exposés non infectés : mutation du co-récepteur CCR5
• Délétion de 32 paires de bases dans le gène de CCR5
– empêche le virus de pénétrer dans les cellules cibles
• Population « caucasienne » :
– fréquence moyenne de 10 % d’hétérozygotes
– donc 1 % d’homozygotes
Liu et al, Cell 1996
Janvier, Médecine/Science 2005
Exposés non infectés : autres données immunologiques
• Immunité cellulaire :- cellules NK Scott-Algara, J Immunol 2003
- cellules T spécifiques du VIH (controversé)Truong, AIDS 03; Nguyen, JAIDS 06
• Immunité humorale :- IgA /IgG anti-VIH +/- neutralisants dans les muqueuses/sang (controversé) DeVito, JAIDS 02; Buchacz, AIDS Res Hum Retrov.01
- Ac anti-CCR5 ou CD4 Ditzel, PNAS 98; Burastero, AIDS Res 96
• Génétique :- récepteurs des cellules NK et du HLA de classe I
(KIR3DL1 et HLA B57) Boulet , AIDS 2008
- polymorphisme génétique sur le chr. 22 Kanari , AIDS 2005
III. Facteurs hôte influençant la transmission ou la progression
de l’infection par le VIH
Cas des exposés non infectésCas des asymptomatiques à long terme
Modes de progression de l’infection VIH
Martinez, Médecine/Science 2008
Asymptomatiques à long terme
• ALT, ou long-term non progressors (LTNP)
• Cohorte ALT-ANRS CO-15 : > 70 patients inclus depuis 1995
- séropositivité > 8 ans (8-15 ans)
- CD4 > 600/mm3
- sans symptômes ni traitement antirétroviral
Asymptomatiques à long terme : virologie
• Virus non défectueux Cao, NEJM 1995
• Virus VIH à tropisme CCR5Candotti, J Gen Virology 1998
• Charge virale VIH faible : – médiane 5900 copies/mL– 22% < 200 copies/mL
Cohorte ALT ANRS CO-15
• Parfois charge virale indétectable :- « HIV controllers », « elite controllers », « elite suppressors », ou
« natural viral suppressors »
Asymptomatiques à long terme : réponses CD8 anti-VIH
• Réponses CD8 fortes plus de cellules CD8 anti-VIH dans les CMNS (ELISpot, cytotox.)
Sun, J Immunol Meth 2003
• Plus « rapides » à tuer les cellules infectées avidité inversement corrélée à l’ADN proviral
Almeida, JEM 07
• Sécrétion simultanée de cytokines accruecellules CD8 anti-VIH plus souvent polyfonctionnelles
Betts, Blood 2006
• Chez les HIVc : réponses CD8 puissantes car inhibent la réplication du VIH dans les cellules CD4
Saez-Cirion, PNAS 2007
Asymptomatiques à long terme : réponses CD4 anti-VIH
• Conservées dans le temps• Inversement corrélées à la charge virale et à l’ADN
proviral • Prédictives avec les IgG2 anti-gag et Gp41 du maintien
du statut ALT à long termeMartinez et al, JID 2005
• Capacités prolifératives et polyfonctionnelles (sécrétion d’IL-2) maintenues
Guihot, Submitted 09; Harari, Blood 2002
Asymptomatiques à long terme : génétique
• Pas de prédominance ethniqueBuchbinder, AIDS 1994
• Assortiment de plusieurs gènes de l’immunité :– CCR5 D32(hzg) + SDF-1 wt + HLA-B27+, DR6-,
avec 3 parmi HLA-A3, B14, B17 et DR7
Permet de prédire 80% des patients ALTMagierowska, Blood 1999
• Moins de mutations sur le gène de CX3CR1Faure, Science 2000
Conclusion
D’un point de vue immunologique, la susceptibilité à l’infection par le VIH dépend :
- du statut des muqueuses (type de muqueuse, intégrité, circoncision…)
Rôle des muqueuses dans la dissémination et amplification réplication en PI
- de facteurs génétiques de l’hôte Les facteurs liés à une réponse immunologique protectrice
contre le virus ne sont que partiellement connus (obstacle au vaccin)
Service d’Immunologie CellulaireG. Carcelain
A. SamriP. DebréB. Autran
Service des Maladies Infectieuses C. KatlamaR. Tubiana
M. A. Valantin
Unité d’épidémiologie D. Costagliola
Service de virologieV. Calvez
A. G. Marcellin
ANRS Sidaction
Les personnes vivant avec le VIH et participant aux études cliniques
Pitié-Salpêtrière
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