infections respiratoires: 1. optimiser le traitement basé ... · la pneumonie est toujours un...
Post on 26-Jul-2020
7 Views
Preview:
TRANSCRIPT
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 1
Infections respiratoires:
Paul M. TulkensPharmacologie cellulaire et moléculaire
Louvain Drug Research InstituteUniversité catholique de Louvain,
Bruxelles, Belgique
22 novembre 2014 - depuis Bruxelles, Belgique, par video-conférence
1. Optimiser le traitement basé sur la pharmacocinétique/pharmacodynamique
2. Minimiser la durée du traitement 3. Réflexions sur les recommandations thérapeutiques
Chers confrères,
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 2
Sciences BiomédicalesPharmacie
MédecineDentisterie
Santé Publique
Conflits d’intérêt• Cette conférence est le résultat de mon propre travail et des
recherches de mon laboratoire à l’Université catholique de Louvain;
• GSK ne m’offre aucun honoraire pour cette présentation et j’ai refusé le contrat proposé (car léonin);
• Je remercie les autres sources de financement dont
– le Fonds (belge) de la Recherche Scientifique Médicale
– les Régions wallone et bruxelloise
– plusieurs industries pharmaceutiques qui m’ont confié des molécules nouvelles pour essais dans mon laboratoire et/ou des études épidémiologiques en relation avec la résistance
• J’ai servi comme expert dans plusieurs commissions belges, européennes, et américaines en relation avec le médicament (découverte, bon usage, et remboursement)
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 3
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 4
Avons nous un problème ?
Cet homme a découvert le mode d'action des pénicillines
…mais est décédé d'une infection pneumococcale invasive
http://www.cip.ulg.ac.be/newsite/pdf/jmghuysen.pdf
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 55
La pneumonie est toujours un risque…• Pneumonie aiguë communautaire (PAC):
– demeure une cause majeure de décès (3ème – 7ème rang);– la mortalité varie de < 2% à 30% ou plus en fonction des co-morbidités,
du statut des défenses de l'hôte et de l'âge;– Le Streptococcus pneumoniae est l'organisme bactérien le plus
fréquemment identifié, mais d'autres pathogènes peuvent être critiques dans des environnements spécifiques (les cultures sont cependant négatives dans 30% à 50% des cas).
Lequel est à risque élevé par temps froid ?
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 6
Quelles sont nos armes ?
Organisation a β-lactame b macrolide Tetra-cyclines
Fluoro-quinolonesc
strepto-gramins d
Co-trimoxazole
ERS/ESCMID1 Europe + (+) (+) + (+)
AFSSAPS2 France + (+) + (+) (+) + (+)
BTS3 Royaume-Uni + (+) (+)
PESC4 Allemagne + (+) (+) (+) (+)
SEPAR5 Espagne (+) + (+)
IDSA/ATS6 (Etats-Unis) + (dose ) + + +
OMS (enfants) 7 + (amoxicillin)
Pneumonie "communautaire": + = 1ère ligne (+) = alternative
a voir dias de réserve pour les acronymesb amoxicilline la plus souvent citéec levofloxacine or moxifloxacined pristinamycine
1. Woodhead et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1–E59 – doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03672.x2.Rev. Mal. Resp. 2003; 20:462-469 (http://www.em-consulte.com/showarticlefile/143561/pdf_51690.pdf)
3. http://www.thepcrj.org/journ/vol19/19_1_21_27.pdf4. http://media.econtext.de/v1/stream/16-236/acbdd299911a2e9c099c465d9d011062/1274968644/16/236.econtext
5 Arch Bronconeumol. 2005;41(5):272-89 (http://www.archbronconeumol.org/en/pdf/13075322/S300/)6. Mandell et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S27–72
7. Integrated Management of Childhood Illness Caring for Newborns and Children in the Community. WHO: http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241548045_Manual_eng.pdf
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 7
Contenu de la présentation
• Le PK/PD: que faut-il en savoir…
• La durée de traitement
• Et les recommandations thérapeutiques ?
Les diapositives de cet exposé seront disponibles dès ce samedi soir sur le site
http://www.facm.ucl.ac.be Lectures In French
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 8
Le PK/PD ...du profil ...
vers la solution.http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLG/PLG-PK-PD.htmlhttp://www.cognigencorp.com/index.php/cognigen/our_services_pk_pd_support/
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 9
Pharmacocinétique / Pharmacodynamique
http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLG/PLG-PK-PD.htm(adapté de Derendorf, 2002)l
Pharmacocinétiqueconc. vs temps
Con
c.
Temps0 250.0
0.4
ce que le corps fait au médicament
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 10
Pharmacocinétique / Pharmacodynamique
http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLG/PLG-PK-PD.htm(adapté de Derendorf, 2002)l
Pharmacodynamieconc. vs effet
10-3Conc. (log)
Effe
t
Pharmacocinétiqueconc. vs temps
Con
c.
Temps0 250.0
0.4
ce que le corps fait au médicament ce que le
médicament fait (au corps)
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 11
Pharmacocinétique / Pharmacodynamique
PK/PDeffet vs temps
Temps
Effe
t
0
1
0
Pharmacocinétiqueconc. vs temps
Con
c.
Temps0 250.0
0.4
Pharmacodynamieconc. vs effet
10-3Conc. (log)
Effe
tce que vous et le
patient souhaitent !http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLG/PLG-PK-PD.htm
(adapté de Derendorf, 2002)l
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 12
Partons de la pharmacodynamieLa concentration doit être adaptée au but
-2 -1 0 1 2 3
-1 .5
-1 .0
-0 .5
0 .0
0 .5
1 .0
1 .5
2 .0
2 .5
log 10 c o n c e n tra tio n d u m é d ic a m e n t
ré
po
ns
e t
hé
rap
eu
tiq
ue
Aggravation
Amélioration
Point d'équilibre ?
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 13
Mias avant de commencer: la CMI…La cible est la bactérie
inoculation d'une quantité identique et connue de bactéries (~105 CFU/mL) dans chaque tube
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 14
Mias avant de commencer: la CMI…
4.0mg/L
0.25mg/L
0.5mg/L
1.0mg/L
2.0mg/L
8.0mg/L
16mg/L
concentration croissante
d'antibiotiques
0mg/L
La cible est la bactérie
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 15
Mais avant de commencer: la CMI
4.0mg/L
0.25mg/L
0.5mg/L
1.0mg/L
2.0mg/L
8.0mg/L
16mg/L
24h plus tard …
0mg/L
4.0mg/L
CMI = Concentration la plus faible pour laquelle il y a inhibition de la croissance bactérienne
La cible est la bactérie
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 16
-2 -1 0 1 2 3
-4
-2
0
2 oxacillin
-2 -1 0 1 2 3
-4
-2
0
2
-4
-2
0
2moxifloxacin
log extracellularconcentration (X MIC)
chan
ge in
CFU
ove
r 24h
(log
10)
Quelle est la relation entre une CMI et l'effet ?
Emin
Emax
Emin
Emax
S. a
ureu
s
Il semblent tous être
concentration-dépendants
Data from Barcia-Macay et al. Antimicrob. Agents Chemother. (2006) 50:841-851
MIC
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 17
Cmin–Cmax-2 -1 0 1 2 3
-4
-2
0
2 oxacillin
-2 -1 0 1 2 3
-4
-2
0
2
-4
-2
0
2moxifloxacin
log extracellularconcentration (X MIC)
chan
ge in
CFU
ove
r 24h
(log
10)
Mais voici la pharmacocinétiqueS.
aur
eus
MIC
faible effet de la concentrationsur la zone Cmin–Cmax
le TEMPS émergera comme paramètre déterminant
forte dépendance de la concentration sur la zone Cmin-Cmax
la CONCENTRATION émergera comme paramètre déterminant
• data from Barcia-Macay et al. Antimicrob. Agents Chemother. (2006) 50:841-851• Cmin-Cmax: Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th Ed. Mandell et al. eds., Elsevier
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 18
0 6 18 2412
Con
cent
ratio
n (m
g/L)
Temps (h)
AUC / CMI
CmaxCmax / CMI
Paramètres pharmacocinétiques en relation avec l’activité des antibiotiques
CMIt > CMI
Temps ~ conc > CMI
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 19
Paramètres PK/PD prédictifs de l’efficacité des β-lactames
• activité dépendant du temps• peu d’effet de la concentration > CMI• peu ou pas d’effets persistants
Antibiotiques
pénicillinescéphalosporinescarbapénèmes
Paramètre PK/PD
tempsoù
conc > CMI
But
Optimiserla durée
d’exposition
Craig WA. 7th ISAP Pharmacokinetics/Pharmacodynamics (PK/PD) Educational Workshop. Sept 26 2001, San Diego, CA.
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 20
Time Above MIC (% of Dosing Interval)0 20 40 60 80 100
Cha
nge
in L
og C
FU/T
high
or
Lun
g O
ver 2
4 or
48
Hrs
-4
-2
0
2
4
Pneumonia - 48 Hrs
Thigh - 24 Hrs
Où souhaitez-vous être
Relation entre le T>CMI et l'efficacité de l'amoxicilline vis-à-vis de S. pneumoniae dans des modèles de pneumonie et
d'infection de la cuisse de la souris
Craig WA. 7th ISAP Pharmacokinetics/Pharmacodynamics (PK/PD) Educational Workshop. Sept 26 2001, San Diego, CA.
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 21
0 20 40 60 80 100
0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
PenicillinsCephalosporins
Relation entre T > CMI et la mortalité chez des animaux infectés par S. pneumoniae
Craig Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25: 213-7.
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 22
Pénicillines: comment augmenter le "T > CMI" ?
Temps (h)
Con
cent
ratio
n (m
g/l)
CMI1ère dose
24 h
2ème dose
répéter les doses
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 23
Effet d'une augmentation de la dose d'amoxicilline (875 vs 500 mg)...
Temps (h)
Con
cent
ratio
n (m
g/l)
CMI
500 mg
875 mg
0
2
4
6
8
12
10
642 80 12
Adapté de la notice belge de l'AUGMENTIN® (formes orales)et de Odenholt et al. J Antimicrob Chemother. 2004 Dec;54(6):1062-6.
augmenter la dose
Mais ce picest inutile !
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 24
Ceci nous mène vers la notion de concentration critique (breakpoint)...
bon
mauvais
Mais qu'est-ce qu'une concentration critique ?
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 25
La situation en Europe il y a 15 ans
Au moins 6 sociétés/groupes établissaient des valeurs de "concentrations critiques" ... qui n'étaient pas nécessairement
les mêmes ... même si les antibiotiques, les bactéries et les maladies l'étaient...
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 26
La situation actuelle en Europe
Une commission unique qui fixe les valeurs de points critiques pour toute l'Europe ... en accord avec les comités nationaux, sous la
supervision et pour utilisaton par l'EMA et l'European CDC
fixation des valeurs de concentrations critiques sur base- PK/PD- clinique
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 27
Des concentrations critiques réalistes
Amoxicillin EUCAST "rational document"
http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Rationale_documents/Amoxicillin_rationale_Nov2010_v_1.0.pdf
Tous les documents de l'EUCAST sont disponibles
• sur le site Web de l'EUCAST (http://www.eucast.org) – mise à jour régulière !
• en traduction française (pour la plupart des documents via le site de la Société française de Microbiologie (http://www.sfm-microbiologie.org)
Les concentrations critiques (breakpoints) de l’EUCAST
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 28
disponible en ligne à l’adresse:http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/
Les concentrations critiques (breakpoints) de l’EUCAST
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 29
disponible en ligne à l’adresse:http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/
antibiotique S (≤) mg/L R (>) mg/Lpénicilline (IV) 0.06 2ampicilline (oral) 0.5 2amoxilline (oral) 0.5 2céfuroxime (oral) 0.25 0.5ceftriaxone (IV) 0.5 2
exemple pourS. pneumoniae
et quelques β-lactames
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 30
Peut-on aller au-delà des breakpoints de l’EUCAST ?
Amoxicillin EUCAST: "Target attainment rate" *
0.5 1 2 4 8 16 320
25
50
75
100
0.5 g 3x 1g 3x 2g 4x
CMI
targ
et a
ttai
nmen
t rat
e (%
)
Dépendant de la dose et du schéma thérapeutique, vous pouvez couvrir des bactéries pour des CMI allant de 0.5 à 4 et même 8 mg/L ...mais avec
un très haute dose donnée très fréquemment …
* pour une f T >CMI = 40%
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 31
Examen des distributions de CMI locales...
2.0×10
-03
3.9×1
0-03
7.8×1
0-03
0.015
625
0.031
25
0.062
50.1
25 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
amoxicilline
CMI (mg/L)
% d
es is
olat
s (n
=249
)
"wild type" EUCASTLismond et al. Intern J Antimicrob Agents (2012) 39:208– 216
isolats collectés en Belgique (2007-2010) à partir de cas de PAC confirmés cliniquement
CLSI
attention aux normes CLSI
(E.U.)
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 32
Et prise de décision thérapeutique
2.0×10
-03
3.9×1
0-03
7.8×1
0-03
0.015
625
0.031
25
0.062
50.1
25 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
amoxicillin
MIC (mg/L)
% o
f iso
late
s (n
=249
)
wild type EUCAST CLSI
La dose de 0.5 g 3x/jour couvrira > 94%
des isolats belges
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 33
Et prise de décision thérapeutique
2.0×10
-03
3.9×1
0-03
7.8×1
0-03
0.015
625
0.031
25
0.062
50.1
25 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
amoxicillin
MIC (mg/L)
% o
f iso
late
s (n
=249
)
wild type EUCAST CLSI
Vous pourriez / devriez faire la même chose pour l'Algérie
?
Conclusions pour lapharmacocinétique/pharmacodynamie
• Toutes les β-lactames sont « temps-dépendantes » et doivent être administrées plusieurs fois par jour… ( toutes les 12 ou même 8 heures)
• Il vaut mieux multiplier les prises que donner des doses unitaires élevées (sauf formes « retard »
• Il faut une bonne surveillance des sensibilités bactériennes et appliquer des critères interprétatifs réalistes fondés le PK/PD (EUCAST) pour l’augmentation des posologies
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 34
une CMI > 2 mg/L pour S. pneumoniae doit faire réfléchir et peut mener à
• soit fortement augmenter les doses et fréquences d’administration
• soit choisir une autre classe médicamenteuse…
Conclusions pour lapharmacocinétique/pharmacodynamie
• Toutes les β-lactames sont « temps-dépendantes » et doivent être administrées plusieurs fois par jour… ( toutes les 12 ou même 8 heures)
• Il vaut mieux multiplier les prises que donner des doses unitaires élevées (sauf formes « retard »
• Il faut une bonne surveillance des susceptibilités bactériennes et appliquer les critères interprétatifs corrects (EUCAST) pour l’augmentation des posologies (une CMI > 4 mg/L pour S. pneumoniae est une raison de ne plus utiliser une β-lactame
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 35
ATTENTION !
Les paramètres prédictifs d’efficacité pour les autres antibiotiques sont différents…
• aminoglycosides et fluoroquinolones: pic (Cmax)/MIC (>8) et ASC24h/CMI (>100 pour les fluoroquinolones)
• autres antibiotiques: le plus souvent ASC24h/CMI (valeurs différentes selon la classe)
Pour plus d’information, voyez notre site web
http://www.facm.ucl.ac.be/advanced-courses.htm
http://www.facm.ucl.ac.be/conferences/2012/Alger-26-04-12/Tulkens-PK-PD-Eucast-25-04-12.pdf
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 36
Une partie du matériel présenté provient d'une présentation du Prof. C. Strady faite au 10ème Congrès de Pathologie Thoracique de la Société Franco-Marocaine de Pathologie Thoracique
(Saida, Maroc, 2-4 Mai 2013)
Durée de traitement
http://sante-medecine.commentcamarche.net
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 37
Pourquoi réduire la durée de Traitement ?
• Diminuer les effets secondaires– Diarrhées post antibiotique– Colite pseudomembraneuse– toxicités rénales et hépatique ….
• Diminuer pression sélection et prévenir l’apparition de mutants résistants
• Diminuer les coûts
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 38
Recommandations de durée de traitement pour la PAC
• AFSSAPS 2010 a
– 7 à 14 jours (du simple au double !!!) – 8 à 14 jours pour légionellose (5 j si azithromycine ; 21 j si forme
grave)
• ESCMID et ERS 2011 b– Pas plus de 8j chez patients répondant au traitement– Monitoring possible par procalcitonine
• IDSA 2007 c– au moins 5 jours– si apyrexie depuis 48h et état clinique stable
a Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (renommée eb 2012 Agence Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [ANSMPS] ) Rev. Mal. Resp. 2003; 20:462-469 (http://www.em-consulte.com/showarticlefile/143561/pdf_51690.pdf
b European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases / European Respiratory Society –Woodhead et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1–E59 – doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03672.x
c Infectious Diseases Society of America - http://cid.oxfordjournals.org/content/44/Supplement_2/S27.full
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 39
Qu'est-ce qu'un temps court (PAC) ?
• Propositions non consensuelles:– AFSSAPS :
• borne basse recommandations: 7 jours• Traitement court: si 7 jours ou moins ?
– ESCMID, ERS : • 7 jours ou moins
– IDSA• 5 jours au minimum ...
– Autres: • 3 jours ! (voir plus loin)
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 40
Données des essais thérapeutiques dans la PAC
• Analyse 8 essais randomisés étudiant la durée de traitement
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 41
Données des essais thérapeutiques dans la PAC
• Analyse 8 essais randomisés étudiant la durée de traitement
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 42
Une étude de PAC plus détaillée ...
BMJ. 2006 June 10; 332(7554): 1355.
• 121 patients inclus• amoxicilline (pas de Legionella détecté)• comparaison à 3 jours vs 7 jours et plus
– PAC hospitalisée PSI I à IV – 30% vs 27% de PSI III– 11% vs 14% de PSI IV
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 43
Amoxicilline 3 jrs vs 8 jrs dans la PAC: évolution des scores ...
el Moussaoui et al. BMJ. 2006 June 10; 332(7554): 1355.
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 44
Amoxicilline 3 jrs vs 8 jrs dans la PAC: résultats cliniques, bactériologiques et radiologiques
el Moussaoui et al. BMJ. 2006 June 10; 332(7554): 1355.
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 45
3 jours !
• Recherche sur PubMed, EMBASE, Cochrane Library ... • Inclusion si les patients enrôlés sont de pays en développement, d'un age entre
2 mois et 18 ans, et avec un diagnostic de pneumonie non-sévère (critères de l'OMS)
• Evaluation des échecs et relapses et de la la sécurité
• 4 études randomisées identifiées portant sur 9235 patients (cumulatifs).• pas de différence dans les taux de relapse. • dans 3 des 4 études (2/3 des patients), pas de différence significative en
termes d'échec thérapeutique
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 46
3 jours !
Sutijono et al. Eur J Emerg Med 2011; 18:244-250
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 47
Et la pneumonie sous ventilateur ?une étude devenue un classique...
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 48
Probabililté de survie égale !
Chastre et al. JAMA 2003; 290:2588-2598
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 49
Et la pneumonie sous ventilateur ?Une étude plus récente…
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 50
Et la pneumonie sous ventilateur ?
Capellier et al. PLoS One 2012; 7:e41290
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 51
La procalcitonine (PCT) comme guide...• très grand nombre d'articles
(338 sur PubMed pour "procalcitonine AND pneumonia")• consensus à peu près unanime sur l'intérêt de la mesure de la PCT comme marqueur
d'un besoin d'antibiotique
Schuetz et al. Virulence 2010; 1:88-92 Schuetz et al. JAMA 2009; 302:1059-66
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 52
Mesure de la procalcitonine et diminution de la durée de l'antibiothérapie des infections respiratoires
(PAC et E-BPCO)
Schuetz et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010; 29:269-277
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 53
Quand ne pas suivre ce que suggère la mesure de la procalcitonine (PAC et E-BPCO)
Schuetz et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010; 29:269-277
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 54
Une approche utile: le "switch" oral
Oosterheert et al. BMJ 2006;333:1193
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 55
Switch oral rapide: résultats
Oosterheert et al. BMJ 2006;333:1193
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 56
Conclusionspour la durée de traitement
• Reste-il une place pour une durée d’antibiotique > 8 jours dans les PAC et les E-BPCO ???
• Il faudra encore augmenter le nombre d'études portant sur– des PAC avec critères de gravité– des PAC et des E-BPCO sur terrain de comorbididités– l'utilisation des antibiotiques inclus dans les RPC
• La durée du traitement doit, cependant, rester fondée sur le jugement clinique porté sur le patient individuel
RecommandatiOns thérapeutiques(Guidelines)
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 57
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 58
De quoi allons nous parler ?
• Pourquoi faire des recommandations de pratique clinique (RPCs) ?
• Les recommandations sont elles homogènes (à propos d'indications définies) ?
• Quelle est la qualité des recommandations ?
• Quelle pourraient-être leur limitations en pratique clinique ?
• Vers une conclusion…
La pneumonie aiguë communautaire(PAC) et les exacerbations de bronchopneumo-pathie chronique obstructive (E-BPCO) prises comme exemple
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 59
Recommandations de Pratique Clinique (RPCs): origine, fondements et usage
• Les RT ont pour but d'aider à guider les choix et décisions concernant le diagnostic, le traitement et la prise en charge globale d'une pathologie définie
• les RT ont été mises en œuvre depuis le début de la médecine
• les RT modernes sont supposées être fondées sur un examen critique de l'évidence clinique, avec insistance sur l'évidenceplutôt que l'éminence dans le choix des preuves
• De plus en plus, les Intervenants de la Santé doivent non seulement connaître mais aussi mettre en œuvre les RT ou justifier pourquoi ils ne les suivent pas pour un patient précis ou un groupe de patients.
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 60
RPCs: contenu et buts
• Les RPCs modernes doivent
– identifier les meilleures preuves (évidence)
– les intégrer pour construire des arbres de décision optimisés applicables à la majorité des patients
– tout étant suffisamment flexibles pour tenir compte de la variation individuelle
• Mais les RPCs sont aussi un moyen de standardiser les soins avec deux buts médicaux avoués et un but pharmacoéconomique
– améliorer l'efficacité des traitements tout en réduisant lesrisques directs et indirects pour le patient
– obtenir le meilleur équilibre coût : efficacité(dans un cadre large)
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 61
RPC: qui et où ?• RPC nationales ou internationales établies par des experts et / ou
des associations qui représentent non seulement les professionels de la santé mais aussi les patients (niveau de l'individu) et la société (niveau de la population) et publiées sous une grande variété de formats…
• Le "Guidelines International Network" (G-I-N) est la plus grande base de données mondiale de RPCs (accessible sur la toile)...
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 62
Comment juger les RPC: l'instrument AGREE *
• Développé avec l'aide d'un crédit européen• Publié sous une première version en 2001• Version 2 (mise à jour) publiée en 2010
(y compris sa traduction française)
http://www.agreetrust.org/
http://www.agreetrust.org/index.aspx?o=1445
*Appraisal of Guidelines Research and Evaluation
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 63
Les 6 grand domaines
I. Domaine 1: Champ et objectifs
II. Domaine 2: Participation des groupes concernés
III. Domaine 3: Rigueur d’élaboration de la RPC
IV. Domaine 4: Clarté et présentation
V. Domaine 5: Applicabilité
VI. Domaine 6: Indépendance éditoriale
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 64
Examen des domaines ...
II. Participation des groupes concernés1. Le groupe ayant élaboré la RPC inclut des représentants de
tous les groupes professionnels concernés.
2. Les opinions et les préférences de la population cible(patients, public, etc.) ont été identifiées.
3. Les utilisateurs cibles de la RPC sont clairement définis.
Avez-vous réellement pris les
patients en compte ?
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 65
Examen des domaines ...
II. Participation des groupes concernés1. Le groupe ayant élaboré la RPC inclut des représentants de
tous les groupes professionnels concernés.
2. Les opinions et les préférences de la population cible(patients, public, etc.) ont été identifiées.
3. Les utilisateurs cibles de la RPC sont clairement définis.
Avez-vous réellement pris les
patients en compte ?
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 66
Examen des domaines ... III. Rigueur d'élaboration de la RPC
1. Des méthodes systématiques ont été utilisées pour rechercher les preuves scientifiques.
2. Les critères de sélection des preuves sont clairement décrits.3. Les forces et les limites des preuves scientifiques sont
clairement définies.4. Les méthodes utilisées pour formuler les recommandations sont
clairement décrites.5. Les bénéfices, les effets secondaires et les risques en termes
de santé ont été pris en considération6. Il y a un lien explicite entre les recommandations et les preuves
scientifiques sur lesquelles elles reposent.7. La RPC a été revue par des experts externes avant sa
publication.8. Une procédure d’actualisation de la RPC est décrite.
essentiel !
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 67
Examen des domaines ...
V. Applicabilité
1. La RPC décrit les éléments facilitant son application et les obstacles.
2. La RPC offre des conseils et/ou des outils sur les façons de mettre les recommandations en pratique.
3. Les répercussions potentielles de l’application des recommandations sur les ressources ont été examinées.
4. La RPC propose des critères de suivi et/ou de vérification.
Quels sont les critères que vous mettez en
place ?
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 696/4/2013 Guidelines in CAP: global vision and Russian perspective 69
L'indépendance éditoriale est davantage que déclarer .
Institut en charge du remboursement
des médicaments
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 70
Analyse de 30 RPCs avec l'instrument
AGREE
Champ et
buts
Implic
ation des
gr. conce
rnés
Rigueur d
e l'él
aborat
ion
Clarté
de la p
résen
tation
Applicab
ilité
Indépen
dance
édito
riale
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
c/d/e
a
c/d/e
c/d/ea
b/c/d/e
Scor
e
• Scores établis par deux chercheurs travaillant indépendamment avec réconciiation en cas de divergences majeures (kappa-test > 0.7t)
• Les données sont présentées sous forme de "boites à moustaches" (du plsu abs au plus haut avec les valeurs des percentiles 25, 50 et 75).
• Les items avec des lettres différentes sont statistiquement significativement différents (p < 0.05 par un test de Kruskal-Wallis test avec comparaisons multiples selon Dunn)
Carbonnelle et al., in preparation
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 71
RPCs: sont-elles suivies ?
• Nous savons que même des RT cliniques simples ne sont pas suivies, ce qui soulève la question de leur utilité....
Exemple 1: médecine générale
Heselmans A, et al. BMC Fam Pract 2009;10:64.
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 72
RPCs: sont-elles suivies ?Exemple 2: médecine hospitalière
Cortoos PJ, et al. J Antimicrob Chemother 2008;62(1):189-95.
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 73
RPCs: sont-elles homogènes ?
• Elles ne doivent pas l'être si:– les formes d'une maladie sont différentes entre zones
géographiques ou groupes de patients– dans le cas des maladies infectieuses, si l'épidémiologie est
différente entre zones considérées– si la disponibilité des médicaments n'est pas uniforme…– si les ressources et moyens médicaux et pharmaceutiques sont
différents
• Cependant, les variations observées sont souvent nettement plus importantes que ces considérations ne le laissent penser...
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 74
PAC et RPCs: beaucoup de variations
β-lactam
macrolide
streptogramin
β-lactam + tetracycline
lincosamide
quinolone + macrolide
quinolone + lincosamide
tetracycline
quinolone
β-lactam + macrolide
β-lactam + quinolone
Great Britain
Russia
Saudi Arabia
South Africa
Scotland
Europe
Canada
United States
Latin America
Brazil
1st 2nd
choice
Carbonnelle et al., in preparation
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 75
PAC et RPCs: variations même entre pays proches
β-lactam
macrolide
streptogramin
β-lactam + tetracycline
lincosamide
quinolone + macrolide
quinolone + lincosamide
tetracycline
quinolone
β-lactam + macrolide
β-lactam + quinolone
Great Britain
Russia
Saudi Arabia
South Africa
Scotland
Europe
Canada
United States
Latin America
Brazil
1st 2nd
choice
Carbonnelle et al., in preparation
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 76
Un court résumé des variations des RPCs pour la PAC de sévérité modérée (traitement empirique)
+ = 1ère line (+) = alternative
Organization a
(country or region)β-lactame
b macrolide tetracycl. quinolone c
strepto-gramine d
β-lactame+
macrolide
β-lactame+
tetracycl.
ERS/ESCMID1 Europe + (+) (+) + (+)
AFSSAPS2 France + (+) + (+) (+) + (+)
BTS3 Great Britain + (+) (+)
PESC4 Germany + (+) (+) (+) (+) (+)
SEPAR5 Spain (+) + (+) (+)
SPP6 Portugal + (+) (+) (+) (+)
IDSA/ATS7 (Etats-Unis) + (dose ) + + +
* liste complète ((30 guidelines) disponible sur demane
a voir dias de réserve pour la définition des acronymes
b amoxicilline le plus souvent citéec levofloxacine ou moxifloxacine
(pas la ciprofloxacine !)d pristinamycine
1. Woodhead et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1–E59 – doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03672.x2.Rev. Mal. Resp. 2003; 20:462-469 (http://www.em-consulte.com/showarticlefile/143561/pdf_51690.pdf)
3. http://www.thepcrj.org/journ/vol19/19_1_21_27.pdf4. http://media.econtext.de/v1/stream/16-
236/acbdd299911a2e9c099c465d9d011062/1274968644/16/236.econtext5 Arch Bronconeumol. 2005;41(5):272-89 (http://www.archbronconeumol.org/en/pdf/13075322/S300/)
6. http://www.sppneumologia.pt/sites/sppneumologia.pt/files/pdfs/RPP_2005_3_243_Praticas.pdf7. Mandell et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S27–72
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 77
Une comparaison de deux RPCs séparées par un océan
Situation clinique Recommandations Nord-américaines
Recommandations anglaises
Antibiothérapie initiale pour des patients adultes avec PAC de sévérité faible ou modérée et traités hors de l'hôpital
•patients sans pathologie cardiopulmonaire et/ou élément(s) péjoratif(s) macrolide seul •patients avec pathologie cardiopulmonaire et/ou élément(s) péjoratif(s):
– monothérapie avec une fluoroquinolone
– combinaison d'une β-lactame (haute dose) et d'un macrolide ou une tétracycline.
L'amoxicilline orale est préférée
En cas de contre-indication de la forme orale, les choix suivants incluent:
• l'amoxicilline IV ou • la benzylpénicilline, ou• la clarithromycine
Adapté et traduit de NM.S. Niederman: Community-acquired pneumonia; In Infectious Diseases (3d edition; J. Cohen, W. Powderly & S. Opal, eds), chap. 27 Elsevier/Mosby, 2010 (ISBN 978-0-323-04579-7). Available on line at http://www.expertconsult.com
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 78
Et si nous devions y ajouter la France ...
Situation clinique Recommandations Nord-américaines
Recommandations anglaises
Antibiothérapie initiale pour des patients adultes avec PAC de sévérité faible ou modérée et traités hors de l'hôpital
•patients sans pathologie cardiopulmonaire et/ou élément(s) péjoratif(s) macrolide seul •patients avec pathologie cardiopulmonaire et/ou élément(s) péjoratif(s):
– monothérapie avec une fluoroquinolone
– combinaison d'une β-lactame (haute dose) et d'un macrolide ou une tétracycline.
L'amoxicilline orale est préférée
En cas de contre-indication de la forme orale, les choix suivants incluent:
• l'amoxicilline IV ou • la benzylpenicilline, ou• la clarithromycine
Adapté et traduit de NM.S. Niederman: Community-acquired pneumonia; In Infectious Diseases (3d edition; J. Cohen, W. Powderly & S. Opal, eds), chap. 27 Elsevier/Mosby, 2010 (ISBN 978-0-323-04579-7). Available on line at http://www.expertconsult.com
adapté de .Rev. Mal. Resp. 2003; 20:462-469(http://www.em-consulte.com/showarticlefile/143561/pdf_51690.pdf)
Mais en Belgique, nous ne recommandons que la moxifloxacine
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 79
Mais qu'en est-il des RPCs pour les E-BOPC ?
2013
• http://www.thoracic.org/clinical/copd-guidelines/resources/copddoc.pdf• http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English
• http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2013_Feb20.pdf
2004
2010
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 80
Comparaison de RPCs pour les antibiotiques dans les EBPCO
• Les antibiotiques peuvent être prescrits en cas changement des caractères du sputum (purulence et/ou volume)
• Le choix doit se fonder sur les données locales résistance bactérienne avec (par ordre) la combinaison "amoxicilline/ac. clavulanique", une fluoroquinolone respiratoire (gatifloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine), et, en présence de Pseudomonas spp. et/ou d' Enterobactereaces spp., une combinaison de plusieurs antibiotiques
• une méta-analyse de 9 essais cliniques n'a montré qu'une différence faible mais statistiquement significative en faveur des antibiotiques vs. un placebo.
• Seuls les patients du type Type1 d'Anthonisen (le plus grave) bénéficient vraiment d'un antibiotique (en termes de résolution des symptomes)
• les patients recevant un macrolide montrent le taux le pus faible de risque de mortalité (OR 0.58, IC95% 0.47 à 0.73) et les fluoroquinolones présentent le risque le plus élevé (OR 0.98, IC95% 0.84 to 1.15) *.
• l'usage des antibiotiques lors des exacerbations demeure controversé, ... mais une revue systématique montre une réduction de risque de mortalité à court terme de 77%
• Le choix de l'antibiotique doit etre fondé sur les données locales de résistance
ATS / ERS 2004 BTS / NICE 2010 GOLD 2013
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 81
Questions à poser lorsque vous élaborez des RPC dans le domaine des maladies infectieuses
(la PAC prise comme exemple)
• Quel est votre degré de certitude diagnostique ?• Quels sont les principaux pathogènes et quel est
leur niveau de résistance actuel ?• Votre thérapie initiale est-elle empirique ou
documentée ? • Quel est le niveau d'effets indésirables acceptable
dans votre population?• Quels sont les patients que vous traitez en majorité ? • le coût est-il (vraiment) important ? • Quels sont vos vrais choix ?
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 82
Et les effets indésirables ?
Effet indésirables?
thérapie ?
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 83
Tous les antibiotiques ont des effets indésirables *
Classe Médicament Effets indésirables fréquents et/ou graves
β-lactames amoxicilline • Réactions anaphylactiques• Digestif: colite associée à Clostridium difficile, diarrhée, nausées• SNC: agitation, anxiété, insomnie, confusion, convulsions, modification du
comportement, vertiges.
amoxicilline plus acide clavulanique
• Réactions anaphylactiques• Digestif: colite associée à Clostridium difficile, diarrhée, nausées• Toxicité hépatique, y compris hépatites et ictères cholestatiques• SNC: agitation, anxiété, insomnie, confusion, convulsions, modification du
comportement, vertiges
céfuroxime • Réactions anaphylactiques et éruptions cutanées• Néphrotoxicité (aggravée par les diurétiques de l'anse)• Toxicité hépatique• Colite associée à Clostridium difficile
ceftriaxone • Réactions anaphylactiques et éruptions cutanées• Digestif: colite associée à Clostridium difficile, diarrhée, nausées• Perturbations hématologiques (éosinophilie, leucopénie, granulopénie,
thrombocytopénie)• Toxicités hépatiques et biliaires (précipitation sous forme de sel de Ca++)
• SNC: céphalées, vertiges
* sur base de l'analyse de la notice (RCP) ou son équivalent
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 84
Tous les antibiotiques ont des effets indésirables *
Classe Médicaments Effets indésirables fréquents et/ou graves
Macrolides clarithromycine • Réactions anaphylactiques• Colites associées à Clostridium difficile• Interactions médicamenteuses (CYP450)• Toxicité hépatique, y compris hépatites et ictères cholestatiques• Palpitations, arrhythmies et allongements de l'intervalle QTc• Digestif: diarrhées, nausées, vomissements, dysgeusie• SNC: céphalées, confusion,…
azithromycine • Réactions anaphylactiques • Colites associées à Clostridium difficile • Interactions médicamenteuses (CYP450), moins fréquentes que pour les autres
macrolides • Toxicité hépatique, y compris hépatites et ictères cholestatiques• Digestif: diarrhées, nausées, douleurs abdominales• SNC: fatigue, vertiges, …• Génito-urinaire: néphrite, vaginite
télithromycine • Réactions anaphylactiques et réactions cutanées allergiques• Colites associées au Clostridium difficile • Hepatotoxicité• Troubles visuels• Prolongation de l'intervalle QTc • Interactions médicamenteuses (CYP450)• Digestif: diarrhée, nausées, vômissements, dysgueusie• SNC: céphalées, vertiges, pertes de connaissance• Insuffisance respiratoire en cas de myasthénie (myastenia gravis)
* sur base de l'analyse de la notice (RCP) ou son équivalent
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 85
Tous les antibiotiques ont des effets indésirables *
Classe Médicaments Effets indésirables fréquents et/ou graves
fluoroquinolones lévofloxacine • Réactions anaphylactiques et réactions cutanées allergiques• Colites associées à Clostridium difficile• Toxicité hématologique• Toxicité hépatique **• SNC: céphaléé, insomnie, vertiges, convulsions• Système musculosquelettique: tendinopathies• Neuropathie périphérique• Prolongation de l'intervalle QTc et observations isolées de Torsades de
pointes• Digestif: nausées, diarrhées
moxifloxacine • Réactions anaphylactiques et réactions cutanées allergiques• Colites associées à Clostridium difficile• Système musculosquelettique: tendinopathies• Neuropathie périphérique• Prolongation de l'intervalle QTc et observations isolées de Torsades de
pointe• SNC: céphalées, insomnies, vertiges, convulsions• Digestif: nausées, diarrhées
* sur base de l'analyse de la notice (RCP) ou son équivalent** voir adaptation 2012 du RCP du TAVANIC (lévofloxacine) par l’Agence Européenne du Médicament (EMA)
[Assessment report for Tavanic and associated names - 31 July 2012 - EMA/543953/2012 - Patient Health Protection]
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 86
Tous les antibiotiques ont des effets indésirables *
Classe Médicaments Effets indésirables fréquents et/ou graves
tétracyclines doxycycline • Réactions anaphylactiques et éruptions cutanées• Colites associées à Clostridium difficile• Digestif: anorexie, glossite, dysphagie, nausées, vomissements, diarrhées• œsophagite et ulcérations œsophagiennes• Hématologie: anémie hémolytique, neutropénie, thrombocytopénie, éosinophilie• Hépatotoxicité• Phototoxicité
Conclusions :
• Tous les antibiotiques utilisés dans les infections respiratoires sont associés à des toxicités connues
• Le point essentiel sera donc de reconnaître les patients à risque (exclusions)• Ceci doit permettre une évaluation correcte du rapport bénéfice / risque propre
à chaque patient dans son environnement spécifique
* sur base de l'analyse de la notice (RCP) ou son équivalent
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 87
Carbonnelle et al., en préparation
Tous les antibiotiques ont des effets indésirables *
Classe Médicaments Effets indésirables fréquents et/ou graves
tétracyclines doxycycline • Réactions anaphylactiques et éruptions cutanées• Colites associées à Clostridium difficile• Digestif: anorexie, glossite, dysphagie, nausées, vomissements, diarrhées• œsophagite et ulcérations œsophagiennes• Hématologie: anémie hémolytique, neutropénie, thrombocytopénie, éosinophilie• Hépatotoxicité• Phototoxicité
Conclusions :
• Tous les antibiotiques utilisés dans les infections respiratoires sont associés à des toxicités connues
• Le point essentiel sera donc de reconnaître les patients à risque (exclusions)• Ceci doit permettre une évaluation correcte du rapport bénéfice / risque propre
à chaque patient dans son environnement spécifique
* sur base de l'analyse de la notice (RCP) ou son équivalent
Ne dites jamais ceci ...
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 88
Les trois grands "points d'attention" dans les RPCs
Ne sont-elles pas trop
dogmatiquesPeuvent-elles
réellement être utilisées par les
patients
Sont-elles régulièrement adaptées et
modernisées ?
22/11/2014 INSPIRATION Algérie 2014 89
Conclusions (et points à discuter)
• Les RPC sont intéressantes et probablement utiles• Leur écriture est un exercice difficile et leur mise en œuvre un projet de
longue haleine (ce qui n'est pas inattendu)• Elles DOIVENT rester ouvertes afin de faire place aux situations locales
ou spéciales, et de façon prioritaire, aux changements épidémiologiques
• En tout état de cause, la décision doit rester celle du médecin, mais celui-ci doit faire des choix rationnels et fondés sur l'évidence clinique telle qu'elle s'applique au patient traité
• La responsabilité sociétale ne peut pas être négligée (et, en particulier, le risque d'émergence e résistance).
• Le cadre économique est également important mais il faut se rapeler que les coûts d'acquisition des antibiotiques sont nettement inférieurs à ceux de beaucoup d'autres médicaments, surtout en cas de traitement court et efficace *
* les aspects économiques n'ont pas été abordés ici, mais posez des questions; l'efficacité et les traitements courts ont été abordés précédemment…
top related