inflamação - unime
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31/05/2012
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INFLAMAÇÃO
Reação inflamatória
Sinonímia: Flogose (latim inflamare e do grego phlogos – pegar fogo) Conceito: É uma reação caracterizada por reação de vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos em tecidos com objetivo de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos.
Envolve componentes vasculares, celulares e solúveis.
Envolvida com o processo de reparo – preenchimento com tecido fibroso (cicatrização)
Inflamação é um mecanismo de defesa
Sinais Clínicos da inflamação Causas da inflamação
Agentes biológicos: bactérias, fungos, protozoários, vírus,etc.
Agentes químicos: drogas
Reações imunológicas: hepatite auto-imune, Lúpus eritematoso.
Agentes físicos: queimadura solar, traumatismos.
Estímulo inflamatório ativa a produção de fatores químicos relacionados com as reações vaculares e celulares da inflamação
Mediadores químicos da inflamação
A resposta inflamatória é multimediada
Os mediadores induzem as modificações funcionais e morfologicas peculiares do processo
Mediadores:
Histamina
Bradicinina e sistema do complemento
Óxido Nítrico
Metabólitos do ácido araquidônico
Mediadores químicos da inflamação
HISTAMINA
Armazenada nos mastócitos e basófilos
Receptores – H1, H2 e H3
Propriedades farmacológicas
Vasodilatação do endotélio
Aumento da permeabilidade vascular
Liberação de outros mediadores
ÓXIDO NÍTRICO
Propriedades farmacológicas:
Vasodilatação
Inibição da adesão e agregação de plaquetas e leucócitos
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Mediadores químicos da inflamação
BRADICININA
Produto da via das cininas-calicreínas
Propriedades farmacológicas:
Estimulação das terminações nervosas da dor
Vasodilatação do endotélio
Aumento da permeabilidade vascular
SISTEMA COMPLEMENTO
C3a – anafilatoxina – estimula mastócitos – aumenta a permeabilidade vascular
C5a – aumenta a permeabilidade vascular
Quimiotaxia ativando leucócitos
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
Produzido por plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, monócitos, macrófagos e células endoteliais
Causa vasocontricção e broncoconstricção
Vasodilatação (baixas doses)
Aumenta a adesão de leucócitos no endotélio, quimiotaxia, desgranulação e surto oxidativo
Aumenta a síntese de eicosanóides
Mediadores químicos da inflamação
Componentes da inflamação Características da inflamação
Duração
• Aguda – minutos até dias
• Crônica – semanas até meses
O tempo de duração e a intensidade do agente inflamatório determinam diferentes graus ou fases de transformação nos tecidos, caracterizando
uma inflamação como sendo aguda ou crônica.
Inflamação Aguda
• Imediata: por se desenvolver no instante da ação do agente lesivo.
• Inespecífica: por ser sempre qualitativamente a mesma, independente da causa que a provoque.
“Resposta inflamatória imediata e inespecífica do organismo diante da
agressão”
Inflamação Aguda
• Evolui a partir de uma fase vascular que tem início imediatamente após o dano e envolve basicamente a microcirculação;
• Após agressão: vasodilatação local e recrutamento dos capilares da rede
Aumento da permeabilidade capilar
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Inflamação Aguda
1. Alterações do calibre vascular (do fluxo sanguíneo);
2. Alterações estruturais da microvasculatura (proteínas plasmáticas e leucócitos deixam a circulação);
3. Emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco de lesão.
Inflamação Aguda
Estímulos:
Infecções e toxinas microbianas
Trauma
Agentes físicos e químicos
Necrose tissular
Corpos estranhos (suturas)
Reações imunes (reações de hipersensibilidade)
Inflamação Aguda ALTERAÇÕES VASCULARES
Rubor, edema e calor
ETAPAS Vasodilatação – calor e rubor
Aumento na permeabilidade da microcirculação
Concentração de hemácia nos vasos e aumento da viscosidade do sangue – fluxo sanguíneo mais lento – estase
Acúmulo de leucócitos no endotélio e migração através da parede vascular
Inflamação Aguda ALTERAÇÕES VASCULARES
Inflamação Aguda FORMAÇÃO DO TRANSUDATO E EXSUDATO
Inflamação Aguda
Aumento da perfusão tecidual e da permeabilidade:
• Aminas vasoativas, histaminas e serotonina (liberadas por mastócitos e
monócitos minutos após a agressão);
• Inicialmente: saída de eletrólitos e moléculas pequenas – moléculas maiores
(albumina e fibrinogênio);
• Saída de água (marginalização dos leucócitos – circulação junto ao endotélio)
• Ativação do endotélio e expressão pelos endoteliócitos de moléculas de
superfície – maior aderência dos leucócitos
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Inflamação Aguda
• Ativação dos componentes do complemento;
• Ativação do sistema gerador de cininas;
• Ativação do sistema de coagulação;
• Macrófagos residentes no tecido lesado liberam citocinas e quimiocinas
inflamatórias (IL1, TNF alfa)
• Migração de células circulantes para o tecido (diapedese) – direcionada por
gradiente de substâncias quimiotáticas no sítio inflamatório;
• Remoção do patógeno – fagocitose – reparo da lesão
Inflamação Aguda
Inflamação Aguda
Marginalização
Inflamação Aguda REGULAÇÃO DAS MOLÉCULAS DE ADESÃO
Inflamação Aguda
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Inflamação Aguda ATIVAÇÃO DE LEUCÓCITOS
Inflamação Aguda ATIVAÇÃO DE LEUCÓCITOS
RESULTADOS: Ativação da fosfolipase A2 – produção de derivados do ácido araquidonico
Ativação da cascata oxidativa
Desgranulação e secreção de enzimas lisossomais
Secreção de citocinas
Modulação das moléculas de adesão leucocitároas
Inflamação Aguda FAGOCITOSE
Inflamação Aguda FAGOCITOSE
Liberação de substâncias:
o Enzimas lisossomais o Espécies reativas de oxigênio
o Produtos do metabolismo do ácido araquidônico – Prostaglandinas e Leucotrienos
Podem causar lesão no endotélio e nos tecidos
Inflamação Aguda MEDIADORES QUÍMICOS
Inflamação Aguda METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
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Ação Metabólito
Vasoconstricção TxA2, LTC4, LTD4 e LTE4
Vasodilatação / Dor PGI2, PGE1, PGE2, PGD2
↑ da permeabilidade vascular LTC4, LTD4, LTE4
Quimiotaxia LTB4
Agregação plaquetária TxA2 (induz) , PGI2 (inibe)
Ação inflamatória dos eicosanóides Resultados da Inflamação Aguda
Resolução da Inflamação Aguda Inflamação Crônica
Infecções persistentes
Exposição prolongada a tóxicos exógenos
Exposição prolongada a tóxicos endógenos
Auto-imunidade
Inflamação Crônica HISTOLOGIA
Infiltrado mononuclear
Destruição tecidual
Reparo: Angiogênese e fibrose
Inflamação Crônica
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Inflamação Crônica
Inflamação Crônica
Inflamação Crônica
CÉLULAS ENVOLVIDAS NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
o Macrófagos
o Linfócitos
o Eosinófilos
o Mastócitos
Inflamação Crônica INFECÇÃO GRANULOMATOSA
o Reação caracterizada por acúmulos de macrófagos modificados - células
epitelióides o Desencadeado por agentes infecciosos e não-infecciosos oTipos:
• Imunogranulomas
• Granulomas de corpo estranho
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA INFLAMAÇÃO
FÁRMACOS QUE APRESENTAM PROPRIEDADES
ANALGÉSICAS, ANTIPIRÉTICAS E ANTIINFLAMATÓRIAS
USADOS NO TRATAMENTO DE SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO
Estratégias terapêuticas
Alívio da dor
Retardar ou interromper o processo responsável pela lesão
tecidual
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
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Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
CLASSIFICAÇÃO Ácido Acetilsalicílico
Inibidores não seletivos da COX-2
Ibuprofeno, Indometacina, Diclofenaco.. Inibidores seletivos da COX-2
Novos AINES - Coxibes
Leucotrienos • Estimulação da contração da musculatura lisa; • Indução da resposta alérgica; • Indução da resposta inflamatória.
Prostaglandinas • Controle da pressão arterial; • Contração/relaxamento da musculatura lisa; • Indução da resposta inflamatória; • Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanas • Estimulação da contração da musculatura lisa; • Indução da agregação plaquetária;
Inflamação
Ação Metabólito
Vasoconstricção TxA2, LTC4, LTD4 e LTE4
Vasodilatação / Dor PGI2, PGE1, PGE2, PGD2
↑ da permeabilidade vascular LTC4, LTD4, LTE4
Quimiotaxia LTB4
Agregação plaquetária TxA2 (induz) , PGI2 (inibe)
Ação inflamatória dos eicosanóides
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COX-1
• Constirutiva
• TGI, rins e plaquetas (função homeostática)
• Agregação plaquetária
• Diferenciação de macrófagos
COX-2
• Induzida em céls inflamatórias qdo ativadas por IL-1 e TNF-α
• Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)
• Importância renal
• Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo)
COX-3 (?)
• Splicing alternativo de COX1
• variante presente no SNC
Ciclooxigenases
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO DERIVADOS DE FOSFOLIPÍDIOS Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
Ação antiinflamatória: modificação da reação inflamatória
Ação analgésica: redução de certos tipos de dor
Ação antipirética: redução da temperatura corporal elevada
INIBIÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS E TROMBOXANOS
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
DOR – eficazes quando a inflamação sensibiliza os receptores da dor a estimulos mecânicos e químicos normalmente indolores
FEBRE – AINEs regulam a “configuração” da temperatura (controlada no hipotálamo)
Pirogênios(IL-1, TNFɑ, LPS)
Síntese COX
Síntese PG (PGE2)
Síntese neurotransmissores
FEBRE
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
Não influenciam quando a temperatura está elevada por estímulos ambientais
COX-3 pode estar implicada na febre
Antiinflamatórios no tratamento de distúrbios musculoesqueléticos (artrite reumatóide, osteoartrite..) – tratamento sintomático
Reduzem os componentes da resposta inflamatória (vasodilatação, edema, dor..)
Os AINEs inibem as enzimas COX e a produção de prostaglandinas – mas não inibem as vias das lipoxigenases e não suprimem a formação de LT
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Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
AINES eliminam radicais livres de oxigênio
Os glicocorticoides suprimem a expressão de COX-2 e a ação da fosfolipase A2
O ácido acetilsalicílico modifica de forma covalente a COX-1 e a COX-2 -Ação nas plaquetas – inibe a formação de TxA2 -Salicilatos: contra-indicados em jovens Síndrome de Reye
Outros AINEs – agem como inibidores competitivos nos sitios ativos da COX
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
AINES – ácidos orgânicos: são bem absorvidos por via oral, altamente ligados as proteinas plasmáticas e podem se acumular nos locais de inflamação (T1/2 )
Seletividade para COX-2 – Coxibes, meloxixam, nimesulida e diclofenaco Inibidores da COX-2 deprimem a formação de PGI2 sem a inibição de tromboxanos Aumento da incidencia de infarto em pacientes tratados com coxibes (rofexoxibe,
valdecoxibe e celecoxibe) Poucas diferenças nas ações farmacológicas dos AINES – são observadas diferenças
na toxicidade
COX-2: induzida nas células inflamatórias quando estas são ativadas
Papel das citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e TNFɑ)
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) MECANISMO DE AÇÃO
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Comparação da seletividade dos agentes antiinflamatórios não-esteroidais para isoenzimas da ciclooxigenase
Efeitos adversos (principalmente os gastrointestinais)
Efeitos Indesejáveis
• Uso irrestrito de AINES
• EVENTOS GASTROINTESTINAIS ADVERSOS – inibição da COX-1 •Diarréia (ou constipação), náuseas, vômitos, sangramento gástrico e ulcerações
• Inibidores da COX-2
Efeitos Indesejáveis
• REAÇÕES CUTÂNEAS – ácido mefenâmico e sulidaco •Erupções leves, urticária, reações de fotossensibilidade..
•EFEITOS RENAIS •Insuficiencia renal aguda (reversível) •Inibição da síntese de prostanóides envolvidos na manutenção da dinâmica renal •Uso crônico – nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal
•DISTÚRBIOS HEPÁTICOS
•ASMA
Classificação
Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos
Derivados do ácido propiônico (Ibuprofeno,Naproxeno, fenoprofeno, Cetoprofeno, Oxaprozina)
Derivados do ácido acético (Indometacina, Sulindacto (pró-fármaco), Etodolaco)
Derivados do oxicam (Piroxicam , Meloxicam)
Fenamatos (Ácido mefenâmico, Meclofenamato)
Outros (Diclofenaco , Cetorolaco, Tolmetina e nabumetona, Diflunisal)
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Salicilatos
• Analgésico, antipirético e antiinflamatório
• Efeito cardioprotetor (<100 mg/dia) – ação antiplaquetária • Inibição irreversível da COX plaquetária e redução da formação de TxA – sangramentos
•Aspirina também pode ser usada em casos de:
•Câncer de colo e reto •Doença de Alzheimer •Diárréia induzida por radiação
Salicilatos
• Podem causar desconforto gástrico, náuseas e vômitos
•Uso prolongado pode provocar salicilismo: síndrome caracterizada por tinido, vertigem, diminuição da audição, náuseas e vômitos
•Síndrome de Reye – distúrbio hepático e encefalopatia
•Envenenamento – acidose metabólica não-compensada
Dirirona
• Analgésico e Antipirético
•Droga tóxica – discrasias sanguíneas (uso descontinuado em muitos países)
•Efeitos colaterais: -Hipersensibilidade -Choque -Agranulocitose -Leucopenia
Paracetamol
o Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais utilizado
o Não tem ação antiinflamatória
o Efeitos colaterais
- Dose terapêutica - Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas)
- Dose alta - Ingestão regular por um longo período: ↑ risco de lesão renal
- Dose tóxica - 2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima Hepatotoxicidade grave e potencialmente
Fármaco T1/2 Comentários
Ácido acetilsalicílico 2-3h -Largamente utilizado -Inibição COX-1 paquetária
Paracetamol 2-4h -Não é antiinflamatório -Pode causar lesão renal e hepatotoxicidade
Ibuprofeno 2-4h -AINE mais comumente usado nos EUA -Menor incidência de efeitos adversos
Diclofenaco 1-2h -AINE mais comumente usado na Europa -Seletividade para COX-2 semelhante a do celecoxibe -Risco moderado dos efeitos adversos do TG
Indometacina 2-2,5h -Potente inibidor da COX in vitro -Efeitos colaterais não-TGI (cefaléia, tonteira)
Nimesulida 2-4h -Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos -Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)
Meloxicam 15-20h -Menos efeitos no TGI -Mais seletivo COX 2 (in vitro)
Celecoxibe 11h -Toxicidade TGI acentuadamente menor, -Inibidores da COX-2 -Efeitos cardiovasculares
Etoricoxibe Lumiracoxibe
24h 12-24h
-Toxicidade TGI acentuadamente menor -Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares
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AINEs - RENAME AINEs - RENAME
- Celecoxibe x ibuprofeno x diclofenaco (uso concomitante de aspirina)
- 27% dos pacientes do CLASS tinham diagnóstico de artrite reumatóide
-Lumiracoxibe x naproxeno x ibuprofeno (uso ou não de aspirina) -Aumento não-significativo do risco de IAM com lumiracoxib x naproxeno
Antiinflamatórios esteroidais Antiinflamatórios esteroidais
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Antiinflamatórios esteroidais
Mec. Regulação da Síntese de
Glicocorticóides
Antiinflamatórios esteroidais
o O fator de liberação de corticotropina (CRF) do hipotálamo regula a liberação de corticotropina
o O ACTH age estimulando a síntese e a liberação de esteróides no córtex da supra-renal
-Atividade mineralocorticóide -Atividade glicocorticóide -Esteróides sexuais
oGlicocorticóides – efeitos metabólicos, imunossupressores e antiinflamatórios
oA liberação de mineralocorticóides (aldosterona) do córtex da supra-renal é controlada pelo sistema renina-angiotensina
BIOSSÍNTESE DOS CORTICOSTERÓIDES
Glicocorticóides
Antiinflamatórios esteroidais Antiinflamatórios esteroidais
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Antiinflamatórios esteroidais
Ações metabólicas • Carboidratos: reduz a captação e utilização da glicose e aumenta a gliconeogênese, resultando em tendência à hiperglicemia. • Proteínas: aumenta o catabolismo e diminui o anabolismo. • Gorduras: efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura, como a que ocorre na síndrome de Cushing.
Antiinflamatórios esteroidais
Ações reguladoras • Hipotálamo e a adeno-hipófise: retroalimentação negativa, resultando em diminuição da liberação dos glicocorticóides endógenos. • Eventos vasculares: vasodilatação reduzida, diminuição da exsudação de líquidos. • Eventos celulares:
- Inflamação aguda: redução do influxo e da atividade dos leucócitos;
- Inflamação crônica: redução da atividade das células mononucleares, proliferação diminuída de vasos sangüíneos e menos fibrose;
- Áreas linfóides: diminuição da expansão clonal das células T e B e ação diminuída das células T secretoras de citocinas.
Antiinflamatórios esteroidais
Ações reguladoras • Diminui a expressão de COX-2 – diminui a produção de prostanóides • Mediadores inflamatórios e imunes: - Diminuição da produção e ação das citocinas – reduz a produção de eicosanóides; - Diminui a produção de IgG; - Diminui os componentes do sistema complemento • Redução na inflamação crônica e nas reações auto-imunes, mas também ocorre diminuição da cicatrização e dos aspectos protetores da resposta inflamatória
• Os glicocorticóides, em concentrações não-fisiológicas, exercem algumas ações mineralocorticóides causando retenção de Na+ e perda de K+
Antiinflamatórios esteroidais MECANISMO DE AÇÃO
Interação com receptores que controlam a transcrição gênica
Antiinflamatórios esteroidais MECANISMO DE AÇÃO
Interação com receptores que controlam a transcrição gênica
Antiinflamatórios esteroidais
EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS
Inibem as manifestações iniciais e tardias da inflamação: dor, calor, edema, vermelhidão, estágios posteriores de cicatrização e reparo de feridas
Afetam todos os tipos de reações inflamatórias
Ação sobre células inflamatórias:
• Diminui a migração e atividade dos neutrófilos e dos macrófagos – reduz a transcrição dos genes dos fatores de adesão celular e das citocinas
• Diminui a ação e proliferação das células T auxiliares - transcrição diminuída dos genes da IL-2 e de seu receptor
• Diminui a função dos fibroblastos – reduz a produção de colágeno e de glicosaminoglicanos – reduz a inflamação crônica, a cicatrização e o reparo;
• Redução da função dos osteoblastos e aumento da atividade dos osteoclastos – tendência a osteoporose
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Antiinflamatórios esteroidais
EFEITOS INDESEJÁVEIS Supressão as resposta a infecção ou lesão
Comprometimento da cicatrização de feridas
Insuficiência supra-renal aguda (interrupção abrupta do tratamento)
Osteoporose e risco de fraturas
Diabetes
Outros efeitos: glaucoma, elevação da pressão intracraniana, hipercoagulabilidade do sangue, febre, distúrbios da menstruação e incidência aumentada de cataratas
Antiinflamatórios esteroidais
Síndrome de Cushing
Antiinflamatórios esteroidais USO CLÍNICO
Terapia de reposição para pacientes com insuficiência supra-renal (doença de Addison)
Terapia antiinflamatória/imunossupressora: - Asma - Afecções inflamatórias da pele, dos olhos, das orelhas ou do nariz - Reações de hipersensibilidade (p.ex. reações alérgicas graves);
-Doenças com componentes auto-imunes e inflamatórios ( Artrite reumatóide, Lúpus..) - Prevenção da doença de enxerto-versus-hospedeiro, após transplante
Doenças neoplásicas : - Tratamento de neoplasias específicas (p.ex.doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda); - Redução do edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais
- Como componente do tratamento antiemético em combinação com a quimioterapia.
Antiinflamatórios esteroidais RENAME
Antiinflamatórios esteroidais RENAME
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Antiinflamatórios esteroidais RENAME
Antiinflamatórios esteroidais RENAME
Antiinflamatórios esteroidais RENAME
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