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Inhibidores de PARP en cáncer de ovario

Dr. César Gómez RaposoOncología Médica

Hospital Universitario Infanta SofíaSan Sebastián de los Reyes, Madrid

IV simposioONCOPROMESAS VS ONCOSAURIOS

ASIMILANDO LOS PROGRESOS EN ONCOLOGÍA

Agenda

Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad

iPARP en CO recurrente: monoterapia

iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia

iPARP mantenimiento en CO primera línea

Estudios en marcha: próximos resultados

Conclusiones

Agenda

Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad

iPARP en CO recurrente: monoterapia

iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia

iPARP mantenimiento en CO primera línea

Estudios en marcha: próximos resultados

Conclusiones

CLÁSICOS

• Estadio FIGO: III vs IV

• Grado histológico

• Histología: mucinoso

• Edad

• PS

• Cirugía: ER

MOLECULARES

• BRCA y déficit RH

• Linfocitos T intratumorales

Winter, J Clin Oncol 2007. Yang, JAMA 2011. Tan, J Clin Oncol 2008. Zhang, N Eng J Med 2003.

IntroducciónFactores pronósticos en CO

Konstantinopoulos, Cancer Discov 2015.

IntroducciónThe Cancer Genome Atlas Project

Paneles multigénicos

IntroducciónDeterminación HRD

Test myChoice HRD® (Myriad)

• Secuenciación BRCA1/2

• Score (0-100) resultado de la suma de:– LOH + TAI + LST

– Cut-off: 42

Test Genomic LOH HRD (Foundation)

• NGS tumor genomicprofiling:– BRCA y otros genes HRD

– SNP (cuantificación LOH)

IntroducciónDeterminación HRD

IntroducciónDeterminación HRD

Test myChoice HRD® (Myriad)

• Secuenciación BRCA1/2

• Score (0-100) resultado de la suma de:– LOH + TAI + LST

– Cut-off: 42

Test Genomic LOH HRD (Foundation)

• NGS tumor genomicprofiling:– BRCA y otros genes HRD

– SNP (cuantificación LOH)

IntroducciónDeterminación HRD

Walsh, Gynecol Oncol 2015. Konecny, Br J Cancer 2016.

• Mecanismos de reparación del daño en la doble cadena:

– Homologous Recombination (HR)

– Non-Homologous Ends Joining (NEHJ)

IntroduccióniPARP: mecanismo de acción

O`Connor, Mol Clell 2015.

IntroduccióniPARP: mecanismo de acción

IntroducciónInhibidores de PARP

Preclinical in vitro assay compared level of inhibition of PARP family members

<10nM 10-100nM 100nM-1µM >.1µM

Pharmacokinetic and -dynamic profiles of iPARP

PARP1 PAPR2 PARP3 TNKS1 TNKS2 PARP6 PARP7 PARP8 PARP10

Niraparib 2.8nM 0.6nM >1µM >1pM >1µM >1µM >1µM >1µM >1µM

Olaparib 1.4nM 0.8nM 33nM NA NA >1µM >1µM >1µM 722nM

Rucaparib 0.8nM 0.3nM 39nM 201nM 135nM >1µM >1µM >1µM 787nM

Absorción Distribución Metabolismo Eliminación

F(%) P app (10-6cm/s) Vd/F (L) T1/2 (h)

Niraparib 73 12-18 1.974 CE 48-51

Olaparib NA 4-6 167 CYP3A4 11.9

Rucaparib 36 6-8 113-262 CYP2D6 17-19

iPARPs. Toxicidades

Morgan , Cancer Chemother Pharmacol 2018.

OLAPARIB NIRAPARIB RUCAPARIB

G1-2 (%) G3-4 (%) G1-2 (%) G 3-4 (%) G 1-2 (%) G 3-4 (%)

Hematológica

Anemia 24 19 50 25 19 19

Neutropenia 14 5 30 20 11 7

Trombocitopenia 13 1 61 34 13 5

Gastrointestinal

Náuseas 73 3 74 3 72 4

Vómitos 35 3 34 2 33 4

Dolor abdominal 22 3 23 1 27 2

Otros

Astenia 62 4 59 8 63 7

Hiporexia 22 0 25 >1 23 1

Insomnio 6 0 24 >1 14 0

Hipertensión 3 0 19 8 NR NR

↑ALT/AST 5 3 10 4 23 10

IntroduccióniPARPs. Toxicidades grado 3

OlaparibSOLO 2

NiraparibNOVA

RucaparibARIEL 3

Discontinuaciones 11% 14,7% 13,4%

Reducción dosis 25% 66,5% 54,6%

SAEs relacionados 17,9% 16,9% -

Náuseas 2,6% 3% 7,8%

Astenia 4,1% 8% 6,7%

Anemia 19,5% 25% 18,8%

Trombopenia 1% 33% 5,1%

Neutropenia 5,1% 19% 6,7%

HTA - 8,2% -

GOT/GPT - - 10,5%

SMD 4 (2.1%) 5 (1.4%) 3 (0.8%)

Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017. Mirza, N Engl J Med 2016. Coleman, Lancet 2017.

IntroducciónToxicidad: Niraparib, reducción de dosis

Berek, Ann Oncol 2018.

Pacientes con < 77Kg o plaquetas basales < 150.000 se pueden

beneficiar de inicio de dosis 200mg/día

Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad

iPARP en CO recurrente: monoterapia

iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia

iPARP mantenimiento en CO primera línea

Estudios en marcha: próximos resultados

Conclusiones

CO recurrenteOlaparib. Estudio 42

Fase II: – 193 pac CO gBRCA mut

– ≥ 3 líneas previas• mediana 4,3

• RR 31,1% – > 3 L previas: RR 34%

• mSLP: 7 m

• mSG:16,6 m

Kaufman, J Clin Oncol 2015. Domchek, Gynecol Oncol 2016.

SLP

SG

CO recurrenteRucaparib. Estudio 10 y ARIEL2

• 106 pac BRCA mut– ≥ 2 líneas

• ILP>12 m: 23 • ILP 6-12 m: 56• ILP<6 m 27

• RR 53,8%– RC 8,5%; RP 45,3%

• mDOR: 9,2 m

ILTp > 6 meses- RR 75%- SLP 12,8 meses

Oza, Gynecol Oncol 2017.

CO recurrenteNiraparib. Estudio QUADRA• 463 pac CSAG• ≥ 3 líneas previas

Obj 1º: ORR HRD+: 29%DOR: 9,2 mmSG: 19 meses

Moore, Lancet Oncol 2019.

CO plt-resistenteOlaparib. Estudio CLIO

Olaparib QT

N 67 33

Mediana líneas previas 4 3

2 15% 36%

3 28% 12%

≥4 52% 42%

iPARP previo 8% 6%

iPARP/placebo previo (EC) 15% 18%

BRCA mutado 21% 3%

Respuestas 18% (12/67) 6% (2/33)

BRCA mut 36% (5/14) 0%(0/1)

BRCA wt 13% (7/53) 6% (2/32)

Beneficio clínico 12 sem 36% (26/67) 45% (15/33)

• OLA 300 mg BID vs QT (a elección investigador)

Vanderstichele, ASCO 2019.

Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad

iPARP en CO recurrente: monoterapia

iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia

iPARP mantenimiento en CO primera línea

Estudios en marcha: próximos resultados

Conclusiones

Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad

iPARP en CO recurrente: monoterapia

iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia

iPARP mantenimiento en CO primera línea

Estudios en marcha: próximos resultados

Conclusiones

CO recaída plt-sensibleEnsayos clínicos con bevacizumab

Coleman, Lancet Oncol 2017. Aghajanian, J Clin Oncol 2012. Aghajanian, Gynecol Oncol 2015.

mOS 58,2 , vs 56,4 mmOS 47,2 vs 37,3 m

iPARP en CO recurrenteEnsayos clínicos de mantenimiento

BRCA mutado All comers

Olaparib FIII: SOLO-2 FII: Estudio 19

Niraparib FIII: NOVA

Rucaparib FIII: ARIEL-3

OLAPARIB en CO recurrente BRCA m & wtFase II: Estudio 19

Ledermann, Lancet Oncol 2014.

SOLO 2 NOVA ARIEL 3

iPARP Olaparib300 mg BD

Niraparib300 mg OD

Rucaparib600mg BD

Población RC/RP tras Plt. RC/RP( < 2cm) tras Plt

RC/RP tras Plt.

BRCA BRCA mutado BRCA mut & wt BRCA mut & wt

HRD - LOH + TAI + LST LOH

Objetivoprimario

SLP(investigador)

SLP(centralizado)

SLP(investigador)

N 295 (gBRCA m) 553(203 gBRCA m)

594(196 gBRCA m)

Reevaluación TAC c/12sem TAC c/8sem TAC c/12sem

iPARP en CO recurrenteEnsayos clínicos de mantenimiento fase III

Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017. Mirza, N Engl J Med 2016. Coleman, Lancet 2017.

OLAPARIB en CO recurrente Fase III: SOLO 2

Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017.

NIRAPARIB en CO recurrente Fase III: NOVA

Mirza, N Engl J Med 2016.

RUCAPARIB en CO recurrente Fase III: ARIEL 3

Coleman, Lancet 2017.

iPARPs en CO recurrente BRCA mut

Sin efecto detrimental en

CdV

iPARPs en CO recurrenteAnálisis de subgrupos

iPARPs en CO recurrente gBRCA wt

9,3 vs 3,9 mesesHR 0,45 (95% CI 0,34-0,61)

12,9 vs 3,8 mesesHR 0,38 (95% CI 0,24-0,58)

6,9 vs 3,8 mesesHR 0,58 (95% CI 0,36-0,92)

9,7 vs 5,4 mesesHR 0,44 (95% CI 0,29-0,66)

6,7 vs 5,4 mesesHR 0,58 (95% CI 0,40-0,85)

iPARPs en CO recurrente Seconday endpoints: beneficios a largo plazo

SOLO 2gBRCA mut

NOVAgBRCA mut

NOVANo-gBRCA mut

ARIEL 3BRCA mut

ARIELITT

PFS2 HR 0.50 (0.34-0.72)

HR 0.48(0,27-0,85)

HR 0.74(0,52-1.06)

HR 0.44 (0,29-0,89)26,1 vs 17,9 m

HR 0.62(0,48-0,79)21,1 vs 16.5 m

TSST HR 0.37(0,26-0.53)

HR 0.48(0,28-0,82)

HR 0.69 (0,49-0,96)

HR 0.49(0,31-0,78)

HR 0.70(0,54-0,91)

PFS2: Progression Free Survival to subsequent therapyTSST: Time to Second Subsequent Therapy

Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017. Mirza, N Engl J Med 2016. Coleman, ASCO 2019.

iPARPs en CO recurrente “Super-responders”

Gourley, ASCO 2017. Mirza, IGCS 2018 .

Pts on treatment (%)2-4 years

Niraparib 69 (18,8%)

Placebo 10 (5,6%)

Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad

iPARP en CO recurrente: monoterapia

iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia

iPARP mantenimiento en CO primera línea

Estudios en marcha: próximos resultados

Conclusiones

Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad

iPARP en CO recurrente: monoterapia

iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia

iPARP mantenimiento en CO primera línea

Estudios en marcha: próximos resultados

Conclusiones

iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia

iPARP en monoterapia: SOLO 3

iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab

iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab

iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib

iPARPs monoterapia CO plt-sens gBRCA mutSOLO 3

Olaparib (n=178) QT (n=88)

Plt sensibilidad, n (%)

Progresión ≤ 6 m tras pltProgresión >6 a ≤ 12 m tras plt

Progresión > 12 m tras plat

0114 (64)64 (36)

1 (1)50 (57)37 (42)

Número de líneas previas, n (%)

23

≥4

92 (52)41 (23)45 (25)

47 (53)24 (27)17 (19)

Penson, ASCO 2009.

Primary Endpoint: ORR by BICR

iPARPs monoterapia CO plt-sens gBRCA mutSOLO 3: tasa de respuestas

Penson, ASCO 2009.

iPARPs monoterapia CO plt-sens gBRCA mutSOLO 3: PFS (ITT)

Penson, ASCO 2009.

iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia

iPARP en monoterapia: SOLO 3

iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab

iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab

iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib

iPARPs + Antiangiogénicos en CO plt-sensOlaparib + Cediranib: PFS

Liu, Lancet Oncol 2014. Liu, Ann Oncol 2019.

N=90 pts.

BRCA mut BRCA wt/uk

BRCA wt/uk BRCA mut

Cediranib+ Olaparib

Olaparib Cediranib+ Olaparib

Olaparib

PFS (m) 23,7 5,7 16,4 16,5

HR 0.31 95% CI 0.15–0.66 HR 0.76, 95% CI 0.38–1.49

BRCA mut BRCA wt/uk

BRCA wt/uk BRCA mut

Cediranib+ Olaparib

Olaparib Cediranib+ Olaparib

Olaparib

PFS (m) 37,8 23,0 44,2 40,1

HR 0.44 95% CI 0.19–1.01, HR 0.86, 95% CI 0.41–1.82

iPARPs + Antiangiogénicos en CO plt-sensOlaparib + Cediranib: OS

Liu, Lancet Oncol 2014. Liu, Ann Oncol 2019.

N=97 pts

iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2

Mirza, ASCO 2019.

iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: PFS (ITT)

Mirza, ASCO 2019.

iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: PFS (según factores estratificación)

Mirza, ASCO 2019.

iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: PFS (según BRCA)

Mirza, ASCO 2019.

iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: Eventos adversos

iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia

iPARP en monoterapia: SOLO 3

iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab

iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab

iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib

iPARPs + inmunoterapia en CO plt-sensMEDIOLA: olaparib + durvalumab BRCA mut

Drew, SGO 2018.

iPARPs + inmunoterapia en CO plt-resist.TOPACIO: niraparib+ pembrolizumab

Konstantinopoulos, ASCO 2018.

ORR: 25%

iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia

iPARP en monoterapia: SOLO 3

iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab

iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab

iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib

Konstantinopoulos, Lancet Oncol 2019.

iPARPs + inhibidores PI3KOlaparib+ alpelisib: fase Ib

Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad

iPARP en CO recurrente: monoterapia

iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia

iPARP mantenimiento en CO primera línea

Estudios en marcha: próximos resultados

Conclusiones

GOG 218 ICON 7.

mOS 38,7 vs 39,7m mOS 34,5 vs 39,3 m

Burger, N Eng J Med 2011. Perren, N Eng J Med 2011. Oza, Lancet Oncol 2015.

CO 1ª líneaBevacizumab

iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1

Moore, N Eng J Med 2018.

iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1: características basales

Moore, N Eng J Med 2018.

Mediana seguimiento

41 meses

NNT = 3

iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1: PFS

Moore, N Eng J Med 2018.

PFS based on timing of surgery: Upfront vs IDS

PFS based on response to ChT: CR vs PR PFS based in stage III Upfront and no RD

PFS based on residual disease

iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1

Mathews, ASCO 2019.

Moore, N Eng J Med 2018.

iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1: PFS 2

iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1

Moore, N Eng J Med 2018.

Sin diferenciasEn calidad de vida

iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1

Moore, N Eng J Med 2018.

Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad

iPARP en CO recurrente: monoterapia

iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia

iPARP mantenimiento en CO primera línea

Estudios en marcha: próximos resultados

Conclusiones

Ensayos en marcha. VELIA. Veliparib

Ensayos en marcha. PRIMA. Niraparib

Ensayos en marcha. PAOLA 1. Olaparib + Bevacizumab

Ensayos en marcha. iPARP tras progresión iPARP

Lheureux, ASCO 2019.

Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad

iPARP en CO recurrente: monoterapia

iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia

iPARP mantenimiento en CO primera línea

Estudios en marcha: próximos resultados

Conclusiones

Conclusiones Biomarcadores

• La mutación s/gBRCA es el mejor biomarcadorpredictivo de iPARP. Debe ser realizado al diagnóstico.

• Los test HRD pueden identificar pacientes BRCAwt que se beneficien de mayores PFS, pero los iPARPs pueden beneficiar a cualquier paciente con CSAG independientemente de los biomarcadores.

• La evidencia actual sugiere mayor beneficio con el tratamiento con iPARP en primera línea.

Conclusiones iPARP

• Olaparib representa el nuevo estándar de mantenimiento en primera línea en pacientes con CO g/sBRCA mut.

• Olaparib, Niraparib y rucaparib deben ser considerados como un estándar en la terapia de mantenimiento en pacientes con CO plt-sensible.

• La toxicidad es manejable, y tratamientos prolongados son factibles en la mayoría de las pacientes.

• Sinergismo entre iPARPs y antiangiogénicos e inmunoterapia, pendiente de resultados ensayos fase III.

EMA FDA

Olaparib 1) Post-Cht maintenance in newlydiagnosed BRCAm pts2) Post-Cht maintenance in pts withplat-sens relapse

1) Post-Cht maintenance in newlydiagnosed BRCAm pts2) Post-Cht maintenance in pts withplt-sens relapse3) Monotherapy in BRCAm treatedwith ≥ 3 previous lines of ChT

Niraparib Post-Cht maintenance in pts withplat-sens relapse

Post-Cht maintenance in pts with plat-sens relapse

Rucaparib Monotherapy in BRCAm pts treatedwith ≥ 2 previous lines of ChT

1) Post-Cht maintenance in pts withplat-sens relapse2) Monotherapy in BRCAm pts treatedwith ≥ 2 previous lines of ChT

Conclusiones iPARP. EMA y FDA

Muchas gracias.