ischemia-reperfusion injury

ischemia-reperfusion injuryischemia-reperfusion injury

缺血 -再灌注损伤

广东医学院病理生理教研室

概念原因及条件发生机制功能代谢变化防治的病生基础

缺血 -再灌注损伤

组织器官缺血

缺血 -再灌注损伤ischemia-reperfusion injury

概念

功能障碍结构受损

功能结构损伤加重

再灌注

“反常现象”

反常现象氧反常 (oxygen paradox)

低氧液 灌注 组织损伤

含氧液 组织损伤灌注

反常现象氧反常 (oxygen paradox)

无钙液 灌注组织损伤

含钙液 组织损伤灌注

钙反常 (calcium paradox)

反常现象氧反常 (oxygen paradox)

钙反常 (calcium paradox)

pH 反常 (pH paradox)

迅速纠正缺血组织酸中毒 组织损伤

组织器官缺血后恢复血供

原因 缺血后血液再灌注

全身循环障碍后恢复血供

某一血管再通后

原因及条件

缺血时间侧支循环需氧程度再灌注条件

条件

高压、高温 高钠、高钙

缺血 -再灌注损伤

原因及条件

概念原因及条件发生机制功能代谢变化防治的病生基础

缺血 -再灌注损伤

自由基的作用细胞内钙超载白细胞的作用

发生机制

自由基的作用自由基（ free radical ） 指外层轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

自由基•氧自由基•脂质自由基•其它

（ L . ） （如 Cl . CH3

. ）

化学性质活泼

氧化性强半衰期短

- 由氧诱发的自由基 氧自由基（ oxygen free radical)

非脂质氧自由基 : O2 .

OH . NO

脂质氧自由基 : LO . LOO .

_

活性氧（ reactive oxygen species, ROS)

活性氧 指一类由氧形成的，化学性质非常活泼的含氧代谢产物 的总称。

氧自由基 : O2 . OH . LO . 等

非自由基物质 : 1O2 H2O2

活性氧的产生

O2（ 98% ）

4e_+4H

+

2H2O细胞色素氧化酶系统

O2._是其他自由基和活性氧产生的基础

e_

O2e

_+2H

+

H2O2 OH.e

_+H

+

H2O

e_+H

+

H2O（ 1-2% ）

_

SODO2

. Fe Fe 3 3

OH. 是体内最活跃、毒性最强的氧自由基

自由基的作用

• 黄嘌呤氧化酶途径• 中性粒细胞激活• 线粒体功能障碍

氧自由基生成增多的机制

机制

• 儿茶酚胺的自身氧化

黄嘌呤脱氢酶 (XD)

黄嘌呤氧化酶 (XO)

90%

10%

ATP

缺血缺氧黄嘌呤氧化酶途径

Ca2++↑ 蛋白酶

ATP

ADP

AMP

次黄嘌呤黄嘌呤O2._H2O2 + + O2

再灌注尿酸O2

._

+ H2O2+

XOO2

OH.

机制

机制

自由基的作用

• 黄嘌呤氧化酶途径• 中性粒细胞激活• 线粒体功能障碍

氧自由基生成增多的机制

• 儿茶酚胺的自身氧化

NADPH 氧化酶 NADH 氧化酶

O2._

呼吸爆发（ respiratory burst ）

中性粒细胞激活

组织缺血

中性粒细胞激活

耗氧量↑

↑

再灌注 O2

↑

↑

趋化物等 (C3, LTB4等 )

机制

机制

自由基的作用

• 黄嘌呤氧化酶途径• 中性粒细胞激活• 线粒体功能障碍

氧自由基生成增多的机制

• 儿茶酚胺的自身氧化

机制

缺血缺氧

线粒体功能障碍

Ca2+ 入线粒体

ATP

细胞色素氧化酶系统失调

OO22.._ _

e_

再灌注 O2 4 价还原↓单电子还原↑

OO22 +

Mn-SOD↓

机制

自由基的作用

• 黄嘌呤氧化酶途径• 中性粒细胞激活• 线粒体功能障碍

氧自由基生成增多的机制

• 儿茶酚胺的自身氧化

缺血缺氧

儿茶酚胺的自身氧化

交感 - 肾上腺髓质系统兴奋

儿茶酚胺↑单胺氧化酶

OO22..__

再灌注 O2

机制

• 膜脂质过氧化增强• 抑制蛋白质的功能• 破坏核酸及染色体

自由基的作用自由基的损伤作用

机制

自由基的损伤作用• 膜脂质过氧化增强 指自由基可与膜内多价不饱和脂肪酸作用，形成脂质自由基和脂质过氧化物的过程。

机制

脂质过氧化

脂肪酸氧化

-S-S-

CH3-S-

O

OHHO

OHHO

脂质 - 脂质交联 从氧化的脂肪

酸释出的 丙二醛 MDA

① 破坏膜的正常结构液态性↓、流动性↓、通透性↑

• 膜脂质过氧化增强机制

② 间接抑制膜蛋白功能离子泵功能障碍细胞信号转导功能障碍

③ 促进自由基及其它生物活性物质生成促进花生四烯酸代谢

④ 线粒体受损ATP 生成↓

• 膜脂质过氧化增强机制

• 膜脂质过氧化增强• 抑制蛋白质的功能• 破坏核酸及染色体

自由基的作用自由基的损伤作用

机制

蛋白质断裂

蛋白质 - 蛋白质交联

脂质 - 脂质交联

二硫交联

脂质 - 蛋白 质交联

氨基酸 氧化

• 抑制蛋白质的功能

脂肪酸氧化

-S-S-

CH3-S-

O

OHHO

OHHO

从氧化的脂肪酸释出的 丙

二醛 MDA

机制

• 膜脂质过氧化增强• 抑制蛋白质的功能• 破坏核酸及染色体

自由基的作用自由基的损伤作用

碱基羟化或 DNA 断裂OH.

机制

自由基的作用细胞内钙超载

白细胞的作用

发生机制

钙超载 (calcium overload)

细胞结构损伤功能代谢障碍

病因

细胞内 Ca2+ 异常

细胞内钙超载

Na+-Ca2+

交换蛋白

Ca2+ 泵

Ca2+

[Ca2+]e ： 10-

3M[Ca2+]i ： 10-

7M

VDCC

ROCC

细胞内 Ca2+ 的稳态调节

结合于质膜糖被的 Ca2+

线粒体肌浆网

Ca2+ IP3 受体通道Ca2+ 泵

Na +

Ca 2+

Na+/Ca2+

交换蛋白

再灌注钙超载机制• Na+/Ca2+ 交换异常

生理情况

机制

Ca2+

3Na+

细胞内钙超载

Na+/Ca2 + 交换蛋白( 正向转运 )

Ca2+ 出出胞

Na+/Ca2+

交换蛋白

机制

Ca2+ Ca2+

3Na+

Ca2+

缺血 - 再灌注钙反常

?

再灌注钙超载机制• Na+/Ca2+ 交换异常

Ca2+ 入入胞↑

Na+/Ca2 + 交换蛋白( 反向转运 ) ↑

钠泵

Na+/Ca2+

交换蛋白

Na+k+

① 胞内 Na+

Na+

缺血

ATP

Na+/Ca2+ 交换异常的原因机制

3Na+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

再灌注

Na+/Ca2 + 交换蛋白 ( 反向转运 ) ↑

胞内 Ca2 + ↑

缺血

H+

Na+

再灌注

Na+/Ca2+

交换蛋白② 胞内 H+

Na+/H+

交换蛋白

H+

Ca2+

3Na+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

H+

Na+

① 胞内 Na+

Na+/Ca2+ 交换异常的原因机制

钠泵

Na+k+

Na+/H+ 交换蛋白↑

胞内 Na+ ↑

胞内 Ca2 + ↑

Na+/Ca2 + 交换蛋白( 反向转运 ) ↑

③PKC 活化② 胞内 H+

① 胞内 Na+

Na+/Ca2+ 交换异常的原因机制

Na+/H+

交换蛋白肌浆网

Na+/Ca2+

交换蛋白

Na+

H+

β1

Ca2+

受体操纵性钙通道

缺血 - - 再灌注

Ca2+ ↑

DG IP3

CA ， 1 、 β 受体机制

Ca2+

3Na+

Ca2+ Ca2+PKCPKC

Gq PLC PIP2

NE

NE

PKC 对 Na+/Ca2+ 交换蛋白的间接激活

③PKC 活化② 胞内 H+

① 胞内 Na+

机制再灌注钙超载机制• Na+/Ca2+ 交换异常

机制

•生物膜损伤细胞膜损伤 Ca2+ 内流↑

再灌注钙超载机制• Na+/Ca2+ 交换异常

再灌注Ca2+ 激活磷脂酶，使膜磷脂分解

自由基使细胞膜脂质过氧化

缺血 膜屏障作用↓ 膜通透性↑

机制

•生物膜损伤细胞膜损伤 Ca2+ 内流↑

肌浆网膜损伤 Ca2+摄取↓

线粒体膜损伤 ATP ↓

再灌注钙超载机制• Na+/Ca2+ 交换异常

细胞内钙超载机制

钙超载的损伤机制• 线粒体功能障碍

ATP消耗↑、生成↓• 激活多种酶

磷脂酶、蛋白酶、 ATP 酶、 核酶• 促进氧自由基生成促使 XD→X

O

钙超载的损伤机制• 再灌注性心律失常

收缩带• 肌原纤维过度收缩肌纤维挛缩、断裂→细胞骨架的破坏

(1) 再灌注， ATP↑, 胞浆内 Ca2+

↑(2) 再灌注，消除了 H+ 对心肌收缩

的抑制作用

机制

自由基的作用细胞内钙超载

白细胞的作用

发生机制

再灌注时白细胞的激活再灌注

自由基自由基钙超载钙超载

膜磷脂降解

LTB4 、 PAF补体、激肽（趋化因子）

白 C粘附、聚集和激活

白细胞内皮细胞 粘附分子

白细胞的作用机制

白细胞介导再灌注损伤• 微血管损伤

机制白细胞的作用

主要决定因素：激活的中性粒细胞与血管内皮细胞

相互作用

微血管血液流变学改变

白细胞介导再灌注损伤• 微血管损伤

机制

微血管口径↓内皮肿胀，缩血管物质释放等

白细胞粘附→微血管血流阻塞

微血管通透性增高：水肿 自由基损伤，白细胞粘附等

无复流现象

白细胞介导再灌注损伤• 微血管损伤

机制

无复流现象 (no-reflow phenomenon) 恢复血液灌注后，部分缺血区的微血管依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象 .

无复流现象

机制机制

• 细胞损伤

白 C 与内皮 C 释放的致炎物质所致如自由基、蛋白酶、细胞因子等

白细胞介导再灌注损伤

缺血性损伤

再灌注损伤

再灌

注自由基

钙超载

白细胞

？

机制小结

概念原因及条件发生机制功能代谢变化防治的病生基础

缺血 -再灌注损伤

心脏缺血 - 再灌注损伤的变化脑缺血 - 再灌注损伤的变化其它器官缺血 - 再灌注损伤的变化

功能代谢变化

心功能变化•再灌注性心律失常 (reperfusion arrhythmiareperfusion arrhythmia)

特点 *发生快，发生率高（ 50%~80%）* 以室性心律失常多见*与缺血时间有关

机制 *钙超载

心脏缺血 - 再灌注损伤的变化

*AP 时程不均一早期后除极、延迟后除极

兴奋折返

*KATP 激活

•心肌舒缩功能降低心肌顿抑 (myocardial stunning)

心脏缺血 - 再灌注损伤的变化心功能变化

指心肌短暂缺血后恢复再灌，其后一段时间内心肌出现可逆性收缩功能降低的现象。

•再灌注性心律失常

心肌代谢变化

心肌超微结构变化

心脏缺血 - 再灌注损伤的变化

ATP↓ ， CP↓

线粒体损伤；肌纤维挛缩、断裂，收缩带形成

心脏缺血 - 再灌注损伤的变化脑缺血 - 再灌注损伤的变化其它器官缺血 - 再灌注损伤的变化

功能代谢变化

概念原因及条件发生机制功能代谢变化防治的病生基础

缺血 -再灌注损伤

减轻缺血损伤，控制再灌条件

改善缺血组织的代谢清除自由基

防治的病生基础

低压、低流、低温、低 PH 、低钠、低钙灌流

•低分子清除剂 如VitE、 VitC 、 GSH 及 NADPH 等

•酶性清除剂如SOD 、 CAT 、过氧化物酶等

减轻钙超载其它缺血预适应（ ischeminc precondition, IPC ）药物 PC

防治的病生基础