kimia medisinal - · pdf file•perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan...

KIMIA MEDISINAL

Adalah ilmu yang menerapkan prinsip-prinsip kimia dan biologi untuk:

-Memahami mekanisme aksi obat

-Memantapkan hubungan struktur-aktivitas biologis

-Menemukanobat baru

www.ashfarkurnia.wordpress.com kimia medisinal

Hubungan Kimia Medisinal dengan Ilmu Lain

Kimia Medisinal

Kimia Organik & Biokimia

Farmasetika Biofarmasetika

Farmakologi

Toksikologi & Patologi

Biologi & Mikrobiologi

Faktor yang mempengaruhi aksi biologis obat

• SIFAT FISIKA-KIMIA

• PARAMETER STRUKTUR KIMIA

• PERTIMBANGAN RUANG (STERIK)

SIFA

T FI

SIK

A-K

IMIA

• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka

• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme

• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia

SIFA

T FI

SIK

A-K

IMIA

• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka

• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme

• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia

..KELARUTAN & KEOFISIEN PARTISI..

• Kelarutan dalam cairan biologis

• Keofisien partisi (P) lipid/air

• Log P ~ lipofilisitas = hidrofobisitas

• Kelarutan & keofisien partisi sangat penting untuk obat agar dapat mencapai dan mempertahankan kadarnya dalam jumlah efektif pada lokasi aksi untuk absorbsi & distribusi

• Kelarutan & keofisien partisi~ kemampuan untuk menembus membran sel

• Transfer obat melewati membran sel, >>difusi

Pengaruh lipofilisitas pada durasi aksi

TOTAL C LIPOFILISITAS ONSET-DURASI

7-9 Paling lipofil Onset cepat Durasi pendek (<3 jam)

5-7 menengah Onset & durasi menengah (3-6 jam)

<4 Paling polar Onset lambat Durasi lama (>6 jam)

- Contoh pada turunan barbiturat. - Substitusi asam barbiturat pada C5 (R5 & R5’)

..IONISASI..

• Obat bersifat asam/basa karena ada yang mempunyai aksi biologis dalam bentuk molekul dan ion

• Contoh:

– Asam lemah : turunan asam barbiturat

– Basa lemah : kokain

• Aksi obat terjadi di dalam sel/membran sel.

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

a. Ionisasi akan meningkatkan kepolaran atau menurunkan koefisien partisi

Garam asam/basa diabsorbsi sebagai molekul tak terdisosiasi. Aktivitassebanding dengan kadar molekul bebas yang tidak terdisosiasi

KOKAIN

KOKAIN base

KOKAIN HCl

POLAR. Solubility in water (1:0,4)

NON POLAR. Solubility in water (1:600)

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

NH

NH

O

O O

RH

N

N

OH

OH OH

R

N

N

OH

OH O-

Rtautomeri OH-

H+

R=H asam barbiturat R=C2H5 asam 5-etilbarbiturat pKa = 4,0 tidak aktif hipnotik/sedatif

Struktur aromatik lengkap menstabilkan ion barbiturat pada pKa = 7,4

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

Asam 5,5-dietilbarbiturat pKa = 7,4 Aktivitas hipnotik/sedatif

Ion 5,5-dietilbarbiturat Pada pH 7,4 hanya sebagian yang dapat menembus sawar otak

NH

NH

O

O O

CH3

CH3

NH

N

O

O O-

CH3

CH3

OH-

H+

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

b. Reaktivitas gugus asam/basa pada permukaan di dalam sel

pH media tinggi kadar anion meningkatk, aktivitas kation biologis meningkat

pH media rendah kadar kation meningkat, aktivitas anion biologis meningkat

O

NH2

CH3

OH

O

NH2

CH3

O-

O

NH3

+

CH3

OHH+

OH-

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

c. Memungkinkan memformulasi sediaan cair/larutan dari obat yang sukar larut

O

O ROH

CH3

CH3

CH3

O

CH3

R=H metilprednisolon praktis tidak larut dalam air (1:>10000) R=COCH2CH2COOH metilprednisolon-21-hemisuksinat sukar larut dalam air (1:1000-10000) R=COCH2CH2COONa sodium metilprednisolon-21-

hemisuksinat mudah larut (1:1,5)

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

R=H kloramfenikol

sukar larut dalam air

R=COCH2CH2COONa kloramfenikol Na suksinat

sangat mudah larut dalam air

N+

O

O-

OH

NH

O R

O

Cl

Cl

Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion

• Ionisasi meningkat aksi biologi meningkat

• Penetrasi ke membran sel sulit berkurang

• Obat-obat ini aksi biologiknya di luar sel

Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion

Contoh: Aminoakridin

• NH2 pada posisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatan basa

• untuk mempunyai aksi antibakteri yang efektif pada pH 7, maka: – Suhu 20oC, dibutuhkan 75% terionisasi (kation)

– Suhu 37oC, dibutuhkan 67% terionisasi (kation)

N+

NH2

H

N NH2

+

H

8

5

7

6

9

N10

1

2

4

3

• HN2 pada posisi 4 melemahkan kekuatan basa

• Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra molekular

• NH2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan resonansi, sehingga kekuatan basa lemah

N

NH H

Obat Dengan Aksi Biologik dalam

Bentuk Ion Contoh:

Aminoakridin

• Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial (misal: gugus asam) dari sel bakteri membentuk suatu garam yang sukar terdisosiasi dan stabilitas tinggi.

• Sel bakteri umumnya mempunyai titik isoelektrik pada pH 4 pada pH 7,4, sel bersifat anion obat-obat bentuk kation efektif

Sel

O-

O

N+

R

H

H H

Sel

O-

O

N+

R

H

H H

+

..IKATAN HIDROGEN..

• Ikatan yang terbentuk antara H dengan N,O,F

• Protein terdenaturasi ikatan hidrogennya pecah

• Kekuatan ikatan ion ± 1/50 ikatan kovalen

O—H --------- O N—H --------- O

O—H --------- N N—H --------- N

O—H --------- F N—H --------- F

F—H ---------- F F—H ----------N

F—H ---------- O

Ikatan hidrogen terjadi : - intra molekuler - inter molekular

• Umumnya intra lebih kuat dari inter • Pada intra terbentuk cincin dengan 6 atom (termasuk

H) >kuat (struktur>stabil) • Ikatan hidrogen berpengaruh terhadap sifat-sifat fisika

molekul: t.d., t.l., kelarutan, serapan IR, dll

O

NO

OH

N

O

O

O

H

O N

O

OH

Hubungan ikatan Hidrogen dengan aktivitas biologis

Senyawa 1-fenil-3-metil-5-pirazolon akan membentuk polimer linier

NN

OH

CH3 H

NN

OH

CH3 H

NN

OH

CH3 H

• senyawa A: tidak larut dalam air, dan sukar larut dalam eter, non analgetik

• Senyawa B: mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam eter, oartisi khas, penetrasi ke SSP baik, efek analgetik baik

• CATATAN: jika terbentuk polimer linier, penggantuan atom H dengan gugus metil, hanya menyebabkan perubahan sifat fisika kimia yang kecil

NN

OCH3

CH3 H

Contoh lain:

• Senyawa A: antibakteri, seperti asam benoat; analgetik-antipiretik; pKa 3,0; kelarutan dalam air<<; P>> (300 xB)

• Senyawa B: antibakteri <, non analgetik; pKa 4,5; kelarutan dalam air >>

O

OH

OH

O

O

O

H

O

OH

OH

H

• Senyawa C: antibakteri <<<

OH fenol terlindungi, OH karboksilat tidak ada

• Senyawa D: antibakteri >

ikatan hidrogen tidak membentuk cincin asosiasi tidak kuat, OH fenol masih bebas

O

O

OH

CH3

O

O

O

H

O

O

OH

CH3 CH3

..PEMBENTUKAN KHELAT..

• Khelat senyawa kombinasi suatu donor elektron ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Donor elektron~ligan

• Khelat menurunkan/menghilangkan efek toksik logam. Ligan harus bersaing secara efektif dengan sistem kimia tubuh dimana kelebihan logam terkait

SIFA

T FI

SIK

A-K

IMIA

• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka

• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme

• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia

ASPEK-ASPEK STRUKTUR KIMIA

• TIPE-TIPE AKSI FARMAKOLOGIS OBAT

bergantung pada tingkat pengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi, obat dikelompokkan menjadi:

– Obat berstruktur non spesifik

– Obat berstruktur spesifik

OBAT STRUKTUR NON SPESIFIK • CIRI-CIRI:

– Validasi struktur luas – Aksi farmakologis lebih disebabkan oleh sifat fisika molekul obat

dari pada oleh struktur kimianya – Loka aksi tidak spesifik – Contoh: obat yang bekerja menekan fungsi sel, menyebabkan

perubahan konformasi biopolimer (anastetik umum, bakterisida tertentu)

• SIFAT FISIKA: – Kelarutan – Tekanan uap – Koefisien partisi – Tegangan permukaan

Obat-obat Hipnotika

• Strukturnya bervariasi, yaitu: – Barbiturat

– Alkohol tersier

– Karbamat

– Amida

– N,N-diasilurea

• Mempunyai 2 bagian molekul – Bagian non ionik yang sangat polar

– Bagian hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi yang cukup lipofil

• Molekul untuk senyawa hipnotik: – Bersifat aktif permukaan

– Log P = 1-3

– Contoh: etklorvnal, amobarbital

OBAT STRUKTUR SPESIFIK

Sebagian besar obat merupakan tipe ini. Ciri:

• Efektif pada kadar < dari obat berstruktur non spesifik

• Sifat fisikokimia sama-sama penting untuk aksi farmakologi obat, namun (tertentu) struktur mempunyai pengaruh lebih besar

• Loka aksi: reseptor spesifik/enzim

• Perubahan struktur yang kecil menyebabkan perubahan aktivitas farmakologis yang besar.

2.1. RESONANSI & EFEK INDUKTIF

• Delokalisasi elektron akan menstabilkan sistem

R

O

O-

R

O-

O

R

O

NH2

R

O-

NH3

+

SIFA

T FI

SIK

A-K

IMIA

• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka

• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme

• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia

3.1. Dimensi Molekuler & Jarak Atom

• Reseptor mempunyai bentuk tertentu dan gugus-gugus fungsional yang berinteraksi dengan obat.

• Obat-obat mempunyai gugus-gugus fungsi yang berinteraksi dengan reseptor pada pembentukan kompleks obat-reseptor.

• Jarak intra atom gugus-gugus yang berinteraksi dengan reseptor pada obat harus sesuai dengan jarak intra atom gugus-gugus fungsional reseptor yang berinteraksi dengan obat.

• Molekul yang mempunyai dimensi molekuler terlalu besar mengganggu interaksi.

• Jarak intra atom berbeda interaksi gugus fungsional sulit terjadi kekuatan aktivitas berbeda.

• Obat-obat yang mempunyai dimensi molekuler dan jarak intra atom yang berinteraksi dengan reseptor bersesuaian bisa salling menduduki reseptornya menghasilkan efek samping.

ON

CH3

CH3

NCH3

CH3

O

O

N+

CH3O

O

NH2

CH3

CH3

ON

CH3

CH3

NH2

5,5 A

5,5 A5,5 A

7,5 A

5,5 ADifenhidramin Adiponektin

Carbakol Prokain

3.2. Isomerisme

• Isomer:

–Optik

–Geometrik

–Konformasi

3.2.A. Isomer Optik

• Perbedaan hanya dalam pemutaran bidang cahaya terpolarisasi: isomer (+)/d ; (-)/l

• Enantiomer/zat enantiomorf/antipoda optik

• Perbedaan aktivitas farmakologik zat-zat enantiomorf disebabkan oleh perbedaan susunan ruang/stereokimia

Sistem R dan S (sistem Cahn, Ingold dan Prelog)

• Nomor atom tertinggi adalah prioritas utama

• Jumlah isomer senyawa yang mempunyai n atom C asimetrik = 2n isomer

Pasangan zat enantiomer dengan gugus a, b, c, dan d dalam urutan nomor atom menurun

a>b>c>d

ba

c

b a

cSenyawa 1 (R) senyawa 2 (S)

NH2

OH

OH

NH

O

Cl

Cl

NH2

NH

OH

OH

O

Cl

Cl

NH2 OH

NH

O

Cl

Cl

OH

NH2

NH

OH

O

Cl

ClOH

D(-)-treokloramfenikol

L(+)-eritrokloramfenikol

L(+)-treokloramfenikol

D(-)-eritrokloramfenikol

Pengaruh isomer optik terhadap aktivitas farmakologi

• Pada diasteromer – Tipe reaksi sama, sifat bisa berbda aktivitas

farmakologi berbeda

• Pada enantiomer – Obat berstruktur non spesifik

aktivitas sama

– Obat berstruktur spesifik

aktivitas bisa sama, bisa juga berbeda. Paling umu berbeda

a

b c c

b

a

Senyawa 1 Senyawa 2

3.2.B. Isomer Geometri (cis-trans)

• Perbedaan konfigurasi strukutur karena perbedaan relatif atom/gugus pada sistem ikatan rangkap

• Isomer geometrik, bila mempunyai atom C asimetrik enentiomer optik aktif

CH3

H H

CH3

CH3CH3

H

CH3 H

CH3

CH3

CH3 CH3

CH3

Pengaruh isomer geometrik pada aktivitas farmakologi

• Isomer cis-trans memiliki sifat fisika kimia yang berbeda, ikatan interaksi obat-reseptor beda respon/intensitas aksi biologis berbeda.

Contoh: dietilstilbestrol

• Jarak antaratomik gugus –OH pada transdietilbestrol dan pada estradiol adalah sama, yang menerangkan aktivitas estrogenik yang lebih besar pada isomer trans

OH

OH

CH3

CH3OH

OH

CH3 CH3

OH OH

3.2.C. Isomer Konformasi

• Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan

• Bentuk-bentuk konformasi

• Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered), condong (skew), canggung (gauche)

• Pada molekul siklik, bila gugus-gugus paling besar terpisah sejauh mungkin paling stabil kedudukan “staggered” kecuali jika terjadi daya tarik-menarik antar gugusan/atom.

Molekul Siklik

• Konformasi heterosiklik biasanya berkelakuan seperti karbosiklik

Pengaruh konformasi pada aktivitas farmakologi

• Akibat interaksi dengan molekul obat, reseptor mengalami konformasi menstimulasi terjadinya respon biologi

• Suatu sisi rseptor hanya dapat mengikat satu konformasi obat dari banyak konformasi yang ada (konformasi farmakoforik)

• Susunan ruang pada konformasi ini sedemikian rupa sehingga semua ikatan molekul obat sebaris dengan sisi ikatan yang bersesuaian pada reseptor