koroner arter hastalığında antiplatelet tedaviler dr. murat sargin

Koroner Arter Hastalığında Antiplatelet Tedaviler:

Güncel Durum

ASA, Klopidogrel, Ticagrelor, Plasugrel

GP = glycoprotein; PAR = protease-activated receptor; TP = thromboxane A2 / prostaglandin H2.Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:1255-1259.

Platelet İnhibisyonu

ThromboxaneA2

5HT

P2Y 12

ADP ADPADP

5HT

PLATELETACTIVATION

P2Y15HT 2A

PAR-1

PAR-4

Densegranule

Thrombingeneration

Shapechange

aIIbb3

aIIbb3

FibrinogenaIIbb3

Aggregation

AmplificationAlpha

granule

Coagulation factorsInflammatory mediators

TPa

Coagulation

GPVI

Collagen

ATPATP

P2X1

ASPIRIN

x TICLOPIDINECLOPIDOGRELPRASUGREL

ACTIVE METABOLITE

x TICAGRELOR CANGRELOR

GP IIb/IIIa ANTAGONISTS

xx

SCH 530348E5555

x

TERUTROBAN

x

HEPARINSFONDAPARINUXBIVALIRUDINRIVAROXABANAPIXABANDABIGATRAN Thrombin

x

KV RİSK AZALSIN KOMPLİKASYON AZALSIN

The Most Successful Technology Comes From the Clinical Pull, as Opposed to a

Technical Push

• Klopidogrel• Ticagrelol• Plasugrel

Tikagrelor

• Yeni bir kimyasal sınıf:

– Siklo-pentil-triazolo-primidinler (CPTP).1

• Doğrudan etki gösterir:

– Ön ilaç değildir ve metabolik aktivasyon gerektirmez).1

• Doğrudan P2Y12 reseptörlerine

bağlanır ve trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu önlemek üzere reseptörle geri dönüşümlü olarak etkileşir.2

• ENT-1 transporter inhibisyonu3

– Lokal adenozin konsantrasyon artışı

1. Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-47. 2. Gurbel PA, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009;5(8):989-1004. 3. Van Giezen JJ, et al. J Thromb Haemost. 2009;7:1556-65.

Trombosit üzerindeki P2Y12 reseptörü

Tikagrelor

ADP bağlanma bölgesi

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

Doğrudan P2Y12 reseptörlerine

bağlanır ve trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu önlemek üzere reseptörle geri dönüşümlü olarak etkileşir.2

Klinik Farmakoloji: Tikagrelor ve Klopidogrel

1. Gurbel PA, et al. Circulation 2009;120:2577-85. 2. BRILINTA Ürün Bilgisi. 3. PLAVIX Ürün bilgisi.

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

Kararlı durumdaki KAH olgularında 180 mg tikagrelor yükleme dozuKararlı durumdaki KAH olgularında 600 mg klopidogrel yükleme dozu

1. Gurbel PA, et al. Circulation 2009;120:2577-85.

Tikagrelor ile elde edilen anlamlı fark, yükleme dozundan sonraki 24 saat boyunca korunur.1

Yükleme dozu

Tikagrelor (n=54)

Klopidogrel (n=50)

Plasebo (n=12)

İlk 24 Saatte Trombosit Agregasyon İnhibisyonu (%)1

*P<0.0001 (klopidogrele kıyasla)

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

PLATO çalışmasının hasta popülasyonu “geniş bir AKS spektrumu”

STEMİ

Primer PKG

Fibrinolitik ilaç önerisi

UA/NSTEMİ

Başlangıçta İnvazif Tedavi

PKG

Revaskülarizasyon yok

KABG

Başlangıçta Non-invazif Tedavi

PKG

KABG

Revaskülarizasyon yok

1. James S, et al. Am Heart J 2009;157:599-605.

AKS Hastası

Primer PKG için sadece STEMİ hastaları

düşünülmüştür.

PLATO Çalışması Tasarımı1,2

Primer etkililik sonlanımı:Kardiyovasküler ölüm, Mİ ve inme bileşimi

Primer güvenlilik sonlanımı:Toplam PLATO majör kanama

N=18,624AKS’li hastalar(UA, NSTEMİ ya da STEMİ)

1. James S, et al. Am Heart J 2009;157:599-605. 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.

Tikagrelor (n=9,333)

180-mg yükleme dozu 90 mg 2x1 + ASA idame dozu

Klopidogrel (n=9,291)

300-mg yükleme dozu 75 mg 1x1 + ASA idame dozu

<24 saat 1. Ay 3. Ay 6. Ay 9. Ay 12. AyTarama

Vizit 2 Vizit 3 Vizit 4 Vizit 5 Vizit 6

Randomizasyon

PLATO Çalışmasının Tasarımı1,2

Daha önce klopidogrel ile tedavi edilmemiş olan hastalarda 300 mg yükleme dozunda klopidogrel verilmesine göz yumuldu, buna ek olarak araştırmacının kararına göre ek 300 mg daha verilmesine izin verildi.

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

1. Yılda Primer Bileşik Sonlanım Noktası

Her iki grupta da ASA kullanıldı. İnme açısından tedavi grupları arasında fark yoktur.ARR: Mutlak risk azalması, RRR: Rölatif risk azalması; NNT: Tedavi edilmesi gereken hasta sayısı

Tikagrelor ile klopidogrele göre erken dönemde sağlanan mutlak risk azalması 1 yıllık tedavi süresince devam eder.1

%11.7

%9.8

1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.

%1.9ARR

%16RRR

Tikagrelor (n=9333)

Klopidogrel (n=9291)HR %95 GA P değeri

0.84 0.77-0.92 <0.001

NNT=54

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

PLATO Etkililik Sonuçları

• PLATO çalışmasında, tikagrelor 1 yılda KV ölüm, Mİ ya da inme bileşik

sonuçlarını klopidogrele kıyasla anlamlı olarak azalttı (ARR %1.9, RRR %16,

P<0.001, NNT=54).1,2

• Tikagrelor KV mortaliteyi klopidogrele kıyasla anlamlı olarak azalttı.

(ARR %1.1, RRR %21 , P=0.001).1,2

– KV ölüm ve Mİ riski anlamlı olarak azaldı.1,2

– İnme riskinde anlamlı fark oluşmadı.1,2

• Klopidogrel karşısında tikagrelor ile mutlak risk azalması erken başlar ve

1 yıllık tedavi süresince artarak devam eder.1,2

1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57. 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57. Supplement.

Özet

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

Tikagrelor ile klopidogrel arasında toplam majör kanama oranları açısından istatistiksel fark görülmemiştir.1

PL

AT

O’d

a ta

nım

lan

an

to

pla

m

maj

ör

kan

ama

(%

)

1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.

İlk Doz Sonrası (Gün)

10

5

0

15

0 60 120 180 240 300 360

%11.2%11.6

1. Yılda Majör Kanama Oranı

Her iki grupta da ASA kullanıldı.

Tikagrelor (n=9333)

Klopidogrel (n=9291)

HR %95 GA P değeri1.04 0.95-1.13 0.43

Benzer majör kanama oranı

Tikagrelor ile KABG dışı majör ve girişimle ilgisi olmayan majör ve minör kanama nedeniyle tedaviyi bırakma oranları klopidogrelden anlamlı derecede yüksekti.1

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

Tikagrelor ile toplam ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama sıklığında klopidogrele göre artış oluşmamıştır.1

PLATO Çalışmasında Görülen Kanama Olayları

Tikagrelor (n=9235)Klopidogrel (n=9186)

1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.

Her iki grupta da ASA kullanıldı.

Tikagrelor ile KABG dışı majör ve girişimle ilgisi olmayan majör ve minör kanama nedeniyle tedaviyi bırakma oranları klopidogrelden anlamlı derecede yüksekti.1

p=0.03

p=0.03

%11,6%11,2

%7,9%7,7

%4,5%3,8

%2,8

%2,2

%8,9 %8,9

%5,8 %5,8

%0,2 %0,3

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

PLATO çalışmasında dispne, tikagrelor ile klopidogrele göre daha sık gözlenmiştir.1

• Tikagrelor ile ilişkili dispnenin şiddeti büyük ölçüde hafif-orta düzeyde gözlenmiş ve etkinliği azalmamıştır.1

• Dispne olgularının çoğu (%87) tedaviden sonraki erken dönemde görülen tek epizod olarak gerçekleşmiştir.1

• Dispne tikagrelor alanların %0,14’ü, klopidogrel alanların ise %0,02’side ciddi advers olay olarak bildirilmiştir.1

• Solunum fonksiyonları üzerinde herhangi bir advers etkiye yol açmamıştır.1

İstenmeyen etki olarak dispne insidansı (%) 13.8 7.8 <0.001

Dispne nedeniyle tedaviyi yarım bırakan hastalar (%) 0.9 0.1 <0.001

Tikagrelor(n=9235)

Klopidogrel(n=9186)

P değeriPLATO Çalışmasında Dispne

1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

PLATOAKBG Alt Grubu

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

PLATO KABG: Hasta Akışı

134 hasta randomize edilmedi

18.624 hasta randomize edildi

KABG-dışı: 16.725 hasta

KABG: 1899 hasta

Ameliyattan ≤7 gün öncesi son çalışma

ilacı kullanımı: 1261 hasta

Klopidogrel ile tedavi edilen 629 hasta

Tikagrelor ile tedavi edilen 632 hasta

Tüm hastalar (n=18.758)

1. Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672-84.

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

%7.9

%4.1

1. Yılda Kardiyovasküler Ölüm Riski1

Tikagrelor (n=632)

Klopidogrel (n=629)HR %95 GA P değeri

0.52 0.32-0.85 0.009

Tikagrelor, KABG ile tedavi edilen olgularda kardiyovasküler ölüm oranını klopidogrele göre %48(RR) azaltmıştır.1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 KABG işleminden sonraki aylar

K-M

hes

apla

nmış

ora

n (%

)

8

7

6

5

4

3

2

1

0

1. Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672-84.

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

PLATO KABG alt grubunda KABG ilişkili kanama açısından tikagrelor ve klopidogrel arasında istatistiksel fark gösterilmemiştir.1

NS = istatistiksel olarak anlamlı değil

1. Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672-84.

NS

NS

NS

NS

NS

0

K-M

hes

apla

nm

ış o

ran

(yı

llık

%)

Majör KABG ile ilişkili kanama

10

20

30

40

50

60

70

80

100

90

KABG ile ilişkili TIMI

majör kanama

KABG ile ilişkili TIMI

minör kanama

KABG ile ilişkili GUSTO şiddetli kanama

KABG ile ilişkili ölümcül kanama

81.2 80.1

59.3 57.6

21.0

21.6

10.6 12.2

0.8 1.0

Tikagrelor (n=632)Klopidogrel (n=629)

PLATO KABG Çalışmasında KABG ile İlişkili Kanama1

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

Tikagrelorun AKS Tedavisindeki Kullanım Endikasyonları

Tikagrelorun ASA ile eşzamanlı kullanımı,

tıbbi gözetimdeki hastalar ve PKG veya KABG ile tedavi edilen hastalar da dahil olmak üzere,

akut koroner sendromlu (kararsız anjina, NSTEMİ veya STEMİ) hastalarda

trombotik olayların (kardiyovasküler ölüm, Mİ ve inme) önlenmesinde endikedir.1

1. BRILINTA Ürün Bilgisi.

Kararsız anjinaNSTEMİ STEMİ Medikal

Tedavi PKG KABG

TEDAVİYE GÖRETANIYA GÖRE

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

Plasugrel

• Thienopyridine• Aktif metaboliti aracığı ile etki

eder• IPA düzeylerini hızla yükseltir.• Klopidogrele yanıtı düşük

olanlarda da etkili

Prasugrel Compared to Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing PCI with

Stenting: the TRITON - TIMI 38 Stent Analysis

Stephen D. Wiviott, Elliott M. Antman, Ivan Horvath, Matyas Keltai, Jean-Paul R. Herrman, Frans van de Werf, William Downey, Benjamin M. Scirica, Sabina A. Murphy,

Carolyn H. McCabe, Eugene Braunwald

STENT ANALYSIS

Çalışma Dizaynı

Çift Kör

AKS (STEM, UA/NSTEMI) & Elektif PCI

ASA

PRASUGREL60 mg yükleme/ 10

mg idame

KLOPIDOGREL300 mg yükleme/ 75 mg

idame

1o sonlanım: KV ölüm, MI, İnme2o sonlanım: Stent TrombozuGüvenlik sonlanımları: TIMI major kanama, Hayati tehdid edici kanama

Tedavi Süresi: 6-15 ay

N= 13,608

Wiviott SD, Antman EM et al AHJ 2006

Hasta Popülasyonu

Randomize 13,608

Stent 12,844 (94%)

BMS 6461 (47%)

DES 5743 (42%)

BMS + DES 640 (5%)

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004

Prasugrel

Klopidogrel

Gün

So

nla

nım

(%

)

12.1

9.9

HR 1.32(1.03-1.68)

P=0.03

Prasugrel

Clopidogrel1.82.4

KV Ölüm / MI / İnme

TIMI Major AKBG Dışı Kanama

Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al NEJM2007

Stent Trombozu (N=12844)

DEF/PROBHR 0.48 (0.36-0.64)

P<0.0001

DEFINITEHR 0.42 (0.31-0.59)

P<0.0001

DEF/PROB/POSSHR 0.56 (0.43-0.73)

P<0.0001

KLOPIDOGREL

PRASUGREL

% H

asta

Stent Trombozu

KVÖ/MI/SVO ±ST

100o

has

tada

ola

y

Majör Kanama

Sonuç

Stent takılan hastalarda PRASUGREL tedavisi KLOPIDOGREL ile karşılaştırıldığında:

•Stent Trombozunda anlamlı azalma

• Stent, Stent Trombozu, işlem tipinden ve erken ya

da geç sonuçlardan bağımsız

Daha az iskemik olay, daha çok kanama

Diyabetik Alt Grup

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.70P<0.001

Days

So

nla

nım

(%

)

KV Ölüm / MI / İnme

TIMI Major KABG dışı kanama

NNT = 46

N=3146

17.0

12.2

Prasugrel

Klopidogrel

Prasugrel

Klopidogrel 2.6

2.5

TRITON Klinik FaydaKanama Alt Grupları

Toplam

>=60 kg

< 60 kg

< 75

>=75

Yok

Var

0.5 1 2

Geçirilmiş SVO/TİA

Yaş

Kg

Risk (%)

+ 37

-16

-1

-16

+3

-14

-13

Prasugrel Lehine Clopidogrel LehineHR

Pint = 0.006

Pint = 0.18

Pint = 0.36

Post-hoc analiz

Ticagrelor Akut Koroner Sendrom tedavisinde

Plasugrel’den üstün müdür?

32,893 hasta verisinden meta-analiz (dolaylı karşılaştırma)

• Head-to-head comparison of prasugrel vs. ticagrelor showed no significant differences in the risk of death (OR=1.22 [0.96-1.55], p=0.106), myocardial infarction (OR=0.89 [0.75-1.06], p=0.202), stroke (OR=1.19 [0.77-1.84], p=0.441), MACE (OR=0.99 [0.86-1.13], p=0.862), stent thrombosis (OR=0.71 [0.47-1.09], p=0.115).

Sonuçlar

Prasugrel – Ticagrelor dolaylı karşılaştırma

Cangrelor

• Direkt reversibl kısa etkili ( yarılanma ömrü 3 dk)

• Champion Çalışmaları 11 145 hasta• Periprosedürel trombotik komplikasyonlar

daha az• Cerrahi gereken durumlarda oral antiplatet

tedavi kesilmesi gerektiğinde kullanımı faydalı olabilir.

STEMI’da Ticagrelor/Plasugrel 2014 ESC/EACTS

NSTE-AKS’dE Ticagrelor/Plasugrel2014 ESC/EACTS

Elektif PCI’da Klopidogrel2014 ESC/EACTS

Cerrahi İçin Karar 2014 ESC/EACTS

Cerrahi Öncesi-Sonrası 2014 ESC/EACTS

Tikagrelor, Klopidogrel 5 gün, Plasugrel 7 gün

Cerrahi sonrası kanama riski kalmadığında tekrar başla

Eğer klinik durum uygunsa ve Iskemik risk yüksek değilse

NSTE-AKS Klopidogrel- Ticagrelor2014 AHA/ACC

2014 AHA/ACC

KLAVUZLAR…… HEKİMİN KENDİ KLİNİK TECRÜBESİ …..HASTADAN HASTAYA FARKLILIKLAR

Koroner Arter Hastalığında Antiplatelet Tedaviler:

Güncel Durum

• Elektif PCI DA YUKSEK RİSKLİ GRUPTA (LM STENT YADA DİYABETİK) KLAS 2 B PLASUGREL YADA TICAGRELOR

Fig. 2 Management of prasugrel and ticagrelor before an elective surgery.

Fanny Bonhomme , Pierre Fontana , Jean-Luc Reny

How to manage prasugrel and ticagrelor in daily practice

European Journal of Internal Medicine, Volume 25, Issue 3, 2014, 213 - 220

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2014.01.016

Fig. 1 Comparative pharmacokinetics of oral P2Y12 inhibitors. t inhibition : time to peak platelet inhibition.

Fanny Bonhomme , Pierre Fontana , Jean-Luc Reny

How to manage prasugrel and ticagrelor in daily practice

European Journal of Internal Medicine, Volume 25, Issue 3, 2014, 213 - 220

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2014.01.016

Fig. 3 Example of a protocol for bridging therapy in patients scheduled for an invasive procedure with a moderate/high bleeding risk associated with a high thrombotic risk. Adapted from <ce:cross-ref refid="bb0380" id="cf0005"> [76]</ce:cross-ref> . Aspi...

Fanny Bonhomme , Pierre Fontana , Jean-Luc Reny

How to manage prasugrel and ticagrelor in daily practice

European Journal of Internal Medicine, Volume 25, Issue 3, 2014, 213 - 220

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2014.01.016

• Tedavi seçimi, başlangıç zamanı, kombinasyonları ve tedavi süresi

• Klinik duruma (Stabil KAH, NSTE-AKS, STEMI) ve tedavi seçeneğine (PCI, AKBG) göre

• En fazla fayda, en az zarar dengesi hastadan hastaya değişir.

Stabil Koroner Hastalarında PCI

• ASA• Yükleme dozu 150-300 mg• ≥ 75 mg irrevesibl platelet siklooksijenaz

1(COX-1) için yeterli• Optimal fayda-zarar oranı ideali: 75-150

mg/gün

• Klopidogrel• Yükleme dozu: 300-600 mg• İdame doz: 75 mg/günlük• GRAVITAS çalışması: yüksek riskli hastalarda doz

artırmının faydası yok• Dual Tedavi (ASA+Klopidogrel)• BMS: En az 1 ay

• PARIS çalışması:

• Dual Tedavi (ASA+Klopidogrel)• BMS: En az 1 ay• DES: 6 ay• Kanama riski yüksekse daha erkeb kesilebilir.• Ömür boyu ASA• Yüksek riskli hastalarda > 6 ay?

• Antikoagulan Tedavi• Bivalirudin• Enoxaparin• UHF• Replace-2

Non –ST AKS

• Yüksek risk• Dinamik ST değişiklikleri• Diyabet• GRACE skor> 140• LV fonksiyon<%40• Kreatinin klerans<60 ml/dk

• Dual antiplatelet tedavisi• ASA+ P2Y12 inhibitörleri• ASA yükleme 150-300 mg idame 75-100 mg• P2Y12 inhibitörleri• Plasugrel• Ticagrelor• Klopidogrel

Plasugrel

• Yükleme dozu: 60 mg• İdame: 10 mg• P2Y12 receptör irreversibl blokajı/inhibisyonu• Daha hızlı daha Yüksek etki• TRINITRON-TIMI 38 • Kardiovasküler olay daha az• Kanama riski daha yüksek

• Klopidogrel altında stent trombozunda Plasugrel

• Daha önce TIA, inme öyküsü varsa kontrendike• 75 yaş üstü hastalarda önerilmez• Mutlaka gerekli ise 5 mg idame

• Ticagrelor• Yükleme: 180 mg• İdame: 90 mgx2• Siklopentiltriazolopirimidin• Reversibl P2Y12 inhibitörü• PLATO çalışması• Daha yüksek etki daha fazla kanama

• TIMI Major AKBG dışı kanama plasugrel ile aynı, klopidogrelden daha fazla

• TIMI Majot AKBG ilişkili kanama klopidogrelden daha az

Klopidogrel

• Sitokrom P450 – ireversibl P2Y12 blokajı• Daha yavaş etki• CURRENT-OASIS Çift dozun belirgin bir

üstünlüğü yok

ST Elevasyonlu MI

• Dual antiplatelet tedavi• ASA 150-300 mg ve İdame 75-100 mg• Plasugrel ya da Ticagrelor tercih sebebi• Plasugrel Klopidogrel TRINITRON- TIMI 38• Ticagrelor Klopidogrel PLATO

PLATO ve TRITON Çalışma Tasarımları1,2

1. James S, et al. Am Heart J 2009;157:599-605. 2. Wiviott SD et al. Am Heart J. 2006;152:627–635.

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

PLATO ve TRILOGY Çalışma Tasarımları1,2

1. James S, et al. Am Heart J 2009;157:599-605. 2. Roe MT. N Eng J Med 2012;367(14):1297-309.

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA

5159

0101

1-EK

İM-2

014-

BRIL

INTA