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Alberto Chebabo
Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias - HUCFF/UFRJ
Diagnósticos da América/DASA – RJ
Presidente da Soc. de Infectologia do Estado do RJ
Início do tratamento sempre empírico
Frequentemente uso de antibióticos de largo espectro e terapia combinada◦ Preocupação com resistência
Diagnóstico etiológico após culturas◦ Permite descalonamento do esquema ATB
◦ Quanto mais rápido o resultado das culturas, menor uso de ATB
Descalonar esquema após resultados de cultura
Manter apenas antibiótico direcionado para patógeno isolado◦ Reduzir número de drogas
◦ Reduzir espectro
Kollef MH et al. Chest. 2006◦ Descalonar reduziu mortalidade
◦ Escalonar aumentou a mortalidade
Kollef MH et al. Chest. 2006;129:1210-18
41 pacientes com bacteremia por KPC Mortalidade de 30 dias: 39% Análise multivariada◦ Terapia combinada foi associada a sobrevivência
(OR: 0,07 – 95% CI: 0,009 a 0,71) p = 0,02
Uso de terapia combinada 13,3% x 57,8% Monoterapia (p = 0,01)
Pacientes com uso de monoterapia com colistina ou tigeciclina – 66,7% de mortalidade, a despeito da sensibilidade in vitro
Qureshi Z A et al. AAC.2012;56(4):2108-13
Avaliação in vitro de várias combinações
13 cepas de K. pneumoniae produtoras de KPC
Avaliadas combinações de◦ Colistina + rifampicina
◦ Meropenem + gentamicina
◦ Colistina + gentamicina
◦ Colistina + meropenem
◦ Colistina + imipenem
◦ Colistina + tigeciclina
◦ Imipenem + gentamicina
◦ Gentamicina + tigeciclina
◦ Meropenem + tigeciclina
◦ Imipenem + tigeciclina
Tascini C et al. AAC. 2013;ahead of print:10 June
Modelo in vitro e in vivo (camundongos)
Klebsiella pneumoniae KPC354:
◦ Doripenem: 4 µg/mL
◦ Ertapenem: 64 µg/mL
◦ Hodge +
◦ blaKPC-3
Infusão de ertapenem 1h antes da infusão de
doripenem
• 3 pacientes tratados com infecção por K. pneumoniae
panrresistente
• 3 casos de infecção urinária
• 2 casos com bacteremia
• Esquemas utilizados:
• Ertapenem 1 g + Doripenem 2 g de 8/8 h em 1 caso
• Ertapenem 1 g + Meropenem 1 g de 8/8 h em 1 caso
• Ertapenem 1 g + Meropenem 2 g de 8/8 h em 1 caso
• Resposta terapêutica nos 3 casos
• 6 semanas após alta, pielonefrite
• Ertapenem 1g 1x/d + Doripenem 2g 8/8h (1hapós Erta)
• Afebril no 4º dia de tratamento, HCT e URC com48h de tratamento negativas
• 20 dias de tratamento
• Assintomático após 10 meses de seguimento
• ♀, 42 anos, hemorragia subaracnóide por rupturade aneurisma
• 1 semana após a cirurgia coletado URC com apaciente assintomática
• Obstrução do CVD, 18h após a troca evoluiu comsepse (HCT e URC com a mesma cepa)
• Ertapenem 1g/d + Meropenem 1g 8/8h por 14dias
• Afebril no 3º dia de tratamento, e assintomáticoapós 3 semanas de seguimento
• ♀, 44 anos, síndrome de cauda equina apósacidente automobilístico
• Cateterismo intermitente em domicílio
• Ertapenem 1g 1x/d + Meropenem 2g 8/8h
• Após 2 dias de tratamento, urina estéril. Total 10dias.
• URC negativa após 6 meses de seguimento
Colocação de endoprótese aórtica
Após 1 ano, infecção periprostética
Tratamento com ATB e troca da prótese
Durante internação:◦ Febre e hemo com KP resistente à Colistina (ERC)
◦ Fosfomicina 3 g de 6/6 h + Tige 50 mg de 12/12 h
Sem melhora
◦ Meropenem 2 g de 8/8 h + Ertapenem 1 g 1 x ao dia por 21 dias
Recuperação e alta
Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):1718-20.
Colocação de enxerto aórtico
Após 4 anos, internado para revascularização de MIE
Após 2 dias:◦ Febre e hemo com KP resistente à Colistina (ERC)
◦ Meropenem 2 g de 12/12 h (dose corrigida para IRC) + Dapto 6 mg/Kg,1 x ao dia
Sem melhora
◦ Meropenem 1 g de 12/12 h + Ertapenem 500 mg 1 x ao dia por 24 dias (doses corrigidas para IRC)
Afebril após 48 h, com hemoculturas estéreis
Óbito 2 dias após por ICC
Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):1718-20.
Embolo arterial devido a hematoma renal
Após 1 dia:◦ Febre
◦ Pip/tazo 4,5 g de 8/8 h
Sem melhora
◦ Hemoculturas com KP resistente à Colistina (ERC)
◦ Meropenem 1 g de 8/8 h + Tigeciclina 50 mg de 12/12 h
Resposta parcial
◦ Meropenem 2 g de 8/8 h + Ertapenem 1 g, 1 x ao dia por 24 dias
Recuperação e alta
Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):1718-20.
7 Isolados
◦ 2 isolados em dezembro/2014
◦ 1 isolado em janeiro/2015
◦ 4 isolados em fevereiro/2015
5 Hospitais
◦ 4 hospitais com 1 isolado cada
◦ 1 hospital com 3 isolados
Espécies:
◦ Hafnia alvei: 1 Multi S
◦ Serratia marscecens: 1 (S:Amica, Genta e Tige)
◦ K. pneumoniae: 5
2 Pan R
1 S: Amica
1 S: Amica, Fosfo, Imipenem
1 S: Amica, Cipro, Tige
Resistência intrínseca◦ Quinolonas, sulfa, tetraciclina, tigeciclina
◦ Vários betalactâmico
Resistência adquirida◦ Betalactamases
AmpC, ESBL, OXA, KPC, MBL (IMP, VIM, SPM)
◦ Alteração de porinas
Imipenem
◦ Quinolonas
Efluxo
Mortalidade de 30 dias: BSI por P. aeruginosa◦ 44% - Colistina = S versus 54,2% - Colistina = R
◦ Tratamento incorreto aumentou mortalidade em pacientes com P. aeruginosa Carbap S, mas não em Carbap R
Maior mortalidade hospitalar◦ 51.2% x 32.1% (RR:1,60;
95%CI:1.20-2,12)
Maior taxa de mortalidade◦ 17,3 x 11,8/1000 pacientes-
dia (HR: 1,55; 95%CI: 2,41-5,43)
7 cepas de P. aeruginosa resistentes aos carbapenêmicos e sensíveis à
colistina
MICs de Imipenem e Meropenem eram 16 a >32mg/L
Suspensão de 9 x107 UFC Caldo de Mueller Hinton adicionado de Colistina
Semeadura em agar Mueller Hinton e colocada fita de Etest de meropenem
6 isolados reverteram resistência ao meropenem com MIC de 4 mg/L
1 isolado manteve MIC de meropenem >32 mg/L
Ação de colistina na membrana reverte mecanismos de resistência aos
beta-lactâmicos (alteração de porina, bomba de efluxo, enzimas)
48th ICAAC/46th IDSA 2008 – Washington DC
Garnacho-Montero J et al. CCM 2007◦ Terapia inapropriada maior no grupo monoterapia
(90,5% x 56,7%; p<0,001)
◦ Mortalidade maior quando terapia inapropriada (72,5% x 23,1%, p<0,05)
◦ Sem superioridade de terapia combinada definitiva em VAP por P. aeruginosa Mortalidade
Tempo de permanência
Desenvolvimento de resistência ao tratamento
Recorrência
◦ Descalonamento para monoterapia é seguro
Garnacho-Montero J et al. Crit Care Med. 2007;35(8):1888-95
Heyland DK et al. CCM 2008◦ Meropenem + Ciprofloxacin x Meropenem
◦ Exclui da análise pacientes com P. aeruginosa ou MRSANão encontrou diferença em mortalidade no dia 28 (RR=1,05; p=0,74)
◦ Subgrupo P. aeruginosa, Acinetobacter e Enterobactérias MDR (n=56)
Terapia apropriada maior no grupo terapia combinada (84,2 x 18,8%; p<0,001)
Erradicação microbiológica (64,1 x 29,4; p=0,05)
Sem diferença clínica
Valencia M et al. Curr Opin Crit Care. 2009;15:30-35
19 estudos incluídos◦ Mortalidade:
Sem diferença em terapia definitiva (RR: 0,97; 95%CI: 0,77-1,22) ou terapia empírica (RR: 1,02; 0,78-1,34)
◦ Cura Clínica
Sem diferença em terapia definitiva (RR: 1,36; 0,99 – 1,86)
Maior cura em terapia empírica (RR: 1,23; 1,05-1,43)
10 estudos incluídos◦ Sem diferença na
mortalidade (OR: 0,89; 95%CI: 0,75-1,40)
monoterapiacombinada
Terapia combinada◦ Vários estudos conflitantes
◦ Até o momento, não há consenso sobre associação de drogas
◦ Estudos in vitro de combinação de carbapenêmico+ rifampicina mostram sinergismo
◦ Emergência de resistência de rifampicina durante tratamento
Terapia de combinação reduz chances de resistência à rifampicina durante a terapia
◦ Em modelo animal, imipenem + amicacina foi pior que imipenem isolado
Maragakis LL, Perl TM. CID.2008;46:1524-63Murray CK, Hospenthal DR. Crit Care Med.2008;24:237-48Durante-Mangoni E et al. Future Microbiol. 2014;9(6):773-89Zavascki AP et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(12):1333-53
Estudos clínicos◦ Aydemir et al. comparou colistina x colistina +
rifampicina em VAP
Programado para selecionar 88 pacientes, mas só 43 incluídos
Não houve diferença estatística em resposta clínica, microbiológica ou radiológica
◦ Estudo italiano com 201 pacientes, com mesma comparação em 5 hospitais.
Pacientes com VAP, BSI e infecção intra-abdominal
Não houve diferença na mortalidade e tempo de internação
Menor tempo de erradicação no braço combinação (60,6% x 44,8%, p=0,034)
Durante-Mangoni E et al. Future Microbiol. 2014;9(6):773-89
Estudos clínicos◦ Combinação de colistina + fosfomicina x
monoterapia com colistina
Hosp. Univ. na Tailândia – 94 pacientes randomizados
Pacientes com infecção por A. baumannii carbapenem-R
Não houve diferença estatística na resposta ao tratamento aos 3 dias e no final da terapia
Também demonstrou maior erradicação no grupo combinação (58.1 x 82.1%, p< 0,01)
Durante-Mangoni E et al. Future Microbiol. 2014;9(6):773-89
Elevada taxa de resistência em BGNs, com diversos mecanismos associados, levam a maior chance de inapropriação da terapia empírica
Terapia combinada aumenta a chance de acerto do esquema empírico
Terapia combinada reduz risco de terapia inapropriada em pacientes com infecção por germes MDR
Combinação necessária para aumentar
espectro de ação do esquema
◦ Maior chance de acertar no primeiro esquema
◦ Melhora as chances de acerto em pacientes com
infecção por germes Multi-R
Não existe sinergismo comprovado entre
classes para Pseudomonas, Acinetobacter,
Enterobactérias ou MRSA
Maior parte dos estudos realizados há
vários anos, em cenário de resistência
diferente do atual, com carbapenêmicos
ainda com sensibilidade mantida.
Zavascki et al. Expert Ver Infect Ther. 2013;11(12):1333-53
Nos BGNs MDR, Polimixina é a droga de
escolha
◦ Para ERC, vários estudos demonstraram maior
mortalidade quando usada em monoterapia em
pacientes críticos
Para ERC, sempre que MIC < 8 µg/mL, deve-
se combinar carbapenêmico à polimixina.
Zavascki et al. Expert Ver Infect Ther. 2013;11(12):1333-53
Quando utilizar Tigeciclina, utilizar dose
dobrada (200 mg de ataque e 100 mg de
12/12h)
◦ Estudos farmacodinâmicos mostram chance de
atingir meta se MIC < 1 µg/mL, principalmente
em pulmão
◦ Se MIC = 2, apesar de sensível pelo FDA é
improvável atingir meta terapêutica.
Zavascki et al. Expert Ver Infect Ther. 2013;11(12):1333-53
Utilizar metodologia NNISS Realizar vigilância pós alta por até 2 meses◦ Acompanhamento dos pacientes internados
(médicos da CCIH e enfermeira)◦ Revisão de prontuário pós-alta (realizado pela
enfermeira responsável
Notificar apenas as infecções do sítio cirúrgico
Feedback para os Cirurgiões Relatório anual à Direção
achebabo@gmail.com
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