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LA DIRECTION EUROPEENNE DE LA QUALITE DU MEDICAMENT & SOINS

DE SANTE (EDQM) ET MISSIONS. LE CERTIFICAT DE CONFORMITÉ À LA PHARMACOPÉE EUROPÉENNE ET

LE PROGRAMME D’INSPECTION DES FABRICANTS DES MATIÈRES PREMIÈRES.

Procédure de Certification de Conformité

aux monographies de la Ph. Eur (CEP)

Hélène BRUGUERA

Responsable de la Division Certification

EDQM, Strasbourg

L’EDQM

• Direction Européenne pour la Qualité des Médicaments

• Une Direction du Conseil de l’Europe = organisation internationale travaillant sur la promotion des droits de l’Homme, de la démocratie et de l’état de droit

• Basée à Strasbourg

Interactions européennes

EMA (London) Coordinates scientific resources

from MS

DG Health & Consumers (Brussels)

Pharmaceutical legislation

EDQM (Strasbourg) European Pharmacopoeia

OMCL Healthcare Certification

National Authorities EU & non-EU

Licensing Authorities Inspection

Control Laboratories Pharmacopoeia

Council of Europe

European Union

La Pharmacopée Européenne

• Une Pharmacopée commune pour 37 états membres (+EU) + 28 observateurs

• Chapitres généraux, monographies générales et individuelles

• Standards légaux applicables à la même date dans tous les états membres

• 50 ans en 2014, 8è édition (9ème en janvier 2017)

Contenu de la Ph. Eur: >2200 Monographies et 330 chapitres généraux

Biologicals 3,4%

Chemicals 53,7%

Dosage forms 3,0%

Herbals 11,0%

Fats 5,1%

Radiopharm. 2,9%

Human vaccines 4,7%

Vet. Vaccines 4,7%

Plastics 2,1%

Blood deriv. 1,8%

Antibiotics 6,2%

Gases 0,8%

Homoeopathy 0,5%

La Procédure CEP

Bases légales

• Directives européennes 2001/83/EC et 2001/82/EC:

- les monographies de la Ph. Eur. sont obligatoires

- démonstration que la qualité d’une substance est correctement contrôlée par la monographie

- impuretés « additionnelles »: déclarées et limitées par une méthode appropriée

• L’existence des CEPs est reconnue légalement depuis 2003 via ces directives

• La procédure permet

- Une évaluation centralisée, reconnue par les autorités d’enregistrement des 37 états membres de la Ph. Eur + Australie, Singapour, Canada, Afrique du Sud, Tunisie,…

- De recueillir les informations nécessaires pour la mise à jour des monographies

- Pour l’Industrie: une garantie de la protection des informations

- Pour tous les utilisateurs: facilite la gestion du dossier d’AMM

• Régie par Resolution AP-CSP (07) 1 du Conseil de l’Europe

Pourquoi les CEPs

Guideline Européen « Summary of Requirements for Active Substances in the

Quality part of the dossier» CHMP/QWP/297/97 Rev 1 corr

Décrit 3 modalités de soumission des informations relatives à la substance active dans le dossier AMM:

• Procédure de Certification

• Active Substance Master File (ASMF)

• Données complètes de fabrication dans le dossier d’AMM

Principes de la procédure

• Démontrer la capacité d’une monographie à contrôler une source de substance

• Le CEP remplace les parties correspondantes du CTD 3.2.S

• Optionnelle

• Ouverte à tous les fabricants, quelque soit leur localisation

Champ d’application

• CEP « Chimie » ou « Plante » pour les substances à usage pharmaceutique inscrites à la Ph. Eur:

- Substances Actives

- Excipients

- Plantes et dérivés de plantes

• CEP « EST » pour les produits à risque d’EST

- matières premières

- réactifs, etc

Hors champ

• Substances non décrites dans Ph. Eur

• Substances biologiques ou biotechnologiques

• Substances issues de tissus humains

• Produits finis ou semi-finis

Dépôt du dossier

• Formulaire de demande

• Dossier technique en Anglais ou Français

Partie 3.2.S du CTD

• Redevances

Comment obtenir un CEP ?

Evaluation du dossier

• A l’EDQM

• 2 évaluateurs (rapporteur et co-rapporteur)

• Rapport confidentiel d’évaluation (Rapport A)

+ si nécessaire:

- Rapport B : demande de révision de la monographie

- Rapport C : demande d’inspection

Les évaluateurs

• 100 évaluateurs indépendants (25 pays)

- proposés par autorités nationales

- nommés par Comité Directeur

- impartialité garantie par:

• statut (autorités d’enregistrement)

• engagements: confidentialité + conflits d’intérêts

• Rôle: Évaluation des dossiers selon leur expertise (chimie, toxicologie, EST, plantes, stérilité…)

Déroulement de l’évaluation

Dossier

CEP délivré

Cycle de vie du dossier

- Demande de révision à

chaque changement

(notification, mineur/majeur)

- Demande de renouvellement

après 5 ans Demande d’infos

complémentaires

Evaluation (2 évaluateurs)

+ TAB si nécessaire

Demande d’inspection

Revision de la monographie

Rejet Transfert aux groupes

d’experts Ph. Eur.

Possibilité de

faire appel

Information des

autorités

Validation technique et

administrative

Principes d’évaluation des dossiers

• Basés sur les guidelines internationaux (ICH) et européens (CHMP):

Impuretés (ICH Q3A, mutagènes ICH M7), solvants (Q3C), catalyseurs (CHMP- bientôt ICH))

Stabilité (ICH +CHMP)

Monographie Générale « Substances à usage pharmaceutique (2034)

EST (CHMP/CVMP = Ph. Eur. 5.2.8)

• Guidelines EDQM “Contenu du dossier” (publics, site web EDQM)

• Guidelines EDQM “Guideline d’évaluation” (restreints)

Le CEP

• Certifie que la qualité d’une substance donnée, obtenue selon un procédé de synthèse et par un fabricant donnés, est convenablement contrôlée par/satisfait aux exigences de la monographie de la Ph. Eur. (+ tests additionnels si nécessaire)

• Ne garantit pas la conformité d’un lot particulier (ne remplace pas un certificat d’analyse)

• N’est pas un certificat GMP

• Numéro de référence (ex R0-CEP 2000-001-Rev01)

• Titre: définition de la substance + grade si approprié

• Détenteur,

• Site(s) de fabrication (en annexe)

• Monographie(s) de reférence

• Date de début de validité

Comment lire un CEP

CEP Chimie

• Impuretés/ Solvants/Catalyseurs

- Limites et méthodes de test

• Conditionnement

• Période de recontrôle (si approuvée)

• Test/Mention particulière pour grade

• Utilisation de matériaux d’origine animale

CEP EST

• Fait référence à la monographie générale “Produits à risque EST”

• Animaux et nature des tissus utilisés

• Pays d’origine des animaux

• Le cas échéant le procédé de fabrication (ex. Gélatine)

CEP Plante

• Impuretés/ Solvants

Limites et méthodes de test

• Pour les extraits:

DER (« Drug Extract Ratio »)

Excipients

CEP et demande d’AMM

• Le CEP remplace une grande partie de la section 3.2.S du CTD

• Données supplémentaires nécessaires:

Certificats d’analyse

Données de stabilité si une période de re-contrôle n’est pas mentionnée sur le CEP

Caractéristiques physico-chimiques (ex. taille de particules) si pas de grade sur le CEP

Données pour l’usage spécifique de la substance (ex. usage parentéral). L’évaluation à l’EDQM est faite selon l’usage général de la substance

Révisions des CEPs

• Une fois le CEP délivré, son cycle de vie doit être géré!

• Tout changement au dossier doit être notifié à l’EDQM:

Notifications, révisions mineures, majeures

⟶ Evaluation et révision du CEP ou approbation

• Mise à jour suite aux révisions des monographies ⟶ Mise en conformité du dossier si nécessaire ⟶ Révision du CEP ou

approbation

• Après 5 ans, renouvellement (à la demande du détenteur). Le

CEP est valable ensuite sans limite, à condition que le dossier

soit maintenu à jour

CEP et variation des AMMs

• Le titulaire du CEP doit informer ses clients des changements faits

• Mise à jour des AMM concernées

• En UE, la classification des variations AMM (cf. ”Guideline on

variations to MA”) prévoit la soumission des CEPs – procédure simplifiée

Le programme d’inspection de l’EDQM

Le programme d’inspection

• Bases légales:

En Europe, le fabricant du médicament est responsable de la qualité et de la conformité aux BPF des substances actives utilisées doit auditer et qualifier ses fournisseurs

Les autorités sont chargées de vérifier la mise en application de la réglementation en inspectant certains sites « à risque »

La commission Européenne a donné mandat à l’EDQM pour établir un programme d’inspection des sites couverts par un CEP

Le programme d’inspection (2)

• Inspection avant ou après délivrance du CEP

• Programme focalisé sur l’Asie (cf. répartition des titulaires de CEPs)

• Sélection des sites à inspecter, basée sur une analyse du risque:

Demande des évaluateurs

Facteurs substance: coûts de fabrication, propriétés, utilisation, produits stériles

Facteurs site: historique d’inspection, taille etc

L’inspection EDQM

• Inspections réalisées avec la collaboration d’inspecteurs des autorités UE/MRA

Un réseau de 30 inspecteurs, 15 pays

Pour chaque inspection: équipe de 2 inspecteurs (1 EDQM + 1 national)

Inspecteurs locaux toujours invités

• Durée # 3 jours

• L’inspection couvre conformité au dossier et conformité aux BPF

Les résultats

• Conclusion positive:

Attestation d’inspection EDQM

Certificat BPF établi par l’inspecteur UE (base publique EudraGMP): http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/index.do

La société entre dans le programme de ré-inspection (fréquence 2-5 ans, en fonction du résultat de l’inspection)

Les résultats (2)

• Conclusion négative (déficiences critiques):

Actions sur les CEPs et les dossiers concernés: suspension, annulation, clôture de dossier

“Statement of Non-Compliance” établi par l’inspecteur UE (public, EudraGMP)

Information sur le site web EDQM (page dédiée):

https://www.edqm.eu/en/CEP-suspensions-withdrawals-restorations-1536.html

Information des partenaires internationaux

Les résultats (3)

• Actions sur les AMM et les produits en cas de CEP non valide:

Décidées par les autorités nationales de santé (actions coordonnées)

Variation pour remplacer ou supprimer le fournisseur

Décisions sur les produits du marché prises en fonction des risques pour la santé publique

Collaboration internationale

• But = éviter les duplications d’inspections

• Echange d’information

Routine pour la supervision des sites couverts par un CEP

Utilisation des certificats BPF ou des Non-Conformités émises par les autorités UE

Coordination des actions avec UE en cas d’information d’un partenaire international (USFDA)

• Inspections jointes (3 en 2015, avec USFDA, TGA, OMS)

Quelques chiffres

• 6500 dossiers reçus depuis le début de la procédure (350 à 400 nouveaux dossiers/an, ~ 1600 révisions/an)

• 4200 CEPs valides

• 1000 monographies de substances concernées

• Plus de 1100 fabricants répartis dans 50 pays différents

Quelques chiffres

• Environ 60 sites couverts par le programme d’inspection par an:

35 inspections

25 sites par échange d’information

• Taux de non-conformité #20%

• > 50% des sites de l’Inde+Chine ayant un CEP ont été couverts

Diversité géographique des titulaires

Pour en savoir plus…

Site web de l’EDQM

www.edqm.eu

• Procédures, lignes directrices, documents, news • Questions générales : FAQs, HelpDesk

Comment savoir si un CEP est valide ?

• Base de données en ligne

Numéro du CEP Statut

Nom du détenteur

Date de délivrance

Comment savoir si un CEP est valide ?

Merci de votre attention

www.edqm.eu cep@edqm.eu

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