le nouveau virus grippal a(h1n1)v
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1
Vincent ENOUF - NIC Paris
Le nouveau virus grippal A(H1N1)v
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Chronologie des évènements
21Avril Mai
2 cas A(H1N1)v chez deux enfants
en Californie
24
Alerte internationale OMS - cas humains de
grippe d’origine porcine avec transmission inter-humaine au Mexique et
aux Etats-Unis
27
Premier cas en dehors du continent américain (Espagne)
28
passage au stade 4A du plan
pandémique français
30
Rétrospectif : premier cas mexicain le
17 mars
30
passage au stade 5A du plan
pandémique français
1er
2 premiers cas en France
8
arrêt surveillance cas par cas aux
Etats-Unis et Mexique -
surveillance de type grippe saisonnière
15
Kit de détection Pasteur - envoi
au labo de première ligne
Juin30
299 cas confirmés H1N1v en
France
OMSPassage niveau 6
11
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Cas confirmés - Monde
6094 décès, hors Europe
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Cas confirmés - Europe
414 décès en Europe
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Diffusion du virus en Europe
414 décès en Europe dont :- 154 Angleterre- 73 Espagne- 25 Italie- 30 France
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Activité grippale - hors France (S43)
Toujours en augmentation dans sept pays, Tx positivité dépassant les 50 %
• Angleterre, Belgique, Irlande du Nord, Norvège, Pays-Bas, République
d’Irlande et Suède.
Intensité moyenne
• Espagne et Italie
En europe, 82 % des prélèvements positifs
pour les virus Influenzae sont dus au virus
A(H1N1)v.
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Activité grippale - Ukraine (S43)
• Premier décès 30/10/09 (grippe A(H1N1)v)
• 154 décès suspects supplémentaires, 20-50 ans
• Saturation des services de santé
• Problèmes d’accès aux antiviraux
• Difficultés de prise en charge des formes graves
• 700 femmes enceintes
infectées : 7 sous ventilations,
9 décès au 6 novembre 2009
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Aspects épidémiologiques - France Métropole
InVS - bulletin épidémiologique 3 novembre 2009
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Aspects épidémiologiques - France
France
• Augmentation de la circulation virale
Isolements/détections des virus grippaux en France-Nord(saison 2009-2010)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaines
Nb de prélèvements positifs
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
Grippe A+
Grippe B+
Grippe H1v+
% Grippe+ (NT)
% Grippe+ 08-09
% Grippe+ H1v+
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Aspects cliniques
Tableaux cliniques
• atteinte bénigne et non fébrile des voies respiratoires supérieures aux
pneumonies sévères voire mortelles
• symptômes digestifs (nausées, vomissements et/ou diarrhés)
Symptôme Cas avec symptômes / Cas pour lesquels les données
sont disponibles
Pourcentage
Toux 259/274* 95% Fièvre ((≥ 38°C) 243/271** 90% Asthénie 100/266 38% Maux de gorge 52/260 20% Myalgie - Courbatures 126/269 47% Rhinorrhée 61/261 23% Céphalées 71/261 27% Frissons 37/256 14% Douleurs articulaires 17/260 7% Diarrhées 10/263 4% Conjonctivite 9/263 3% Nausées 7/264 3% Vomissements 13/266 5% Dyspnée 14/271 5%
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Aspects épidémiologiques
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
0-9 ans 10-19 ans 20 - 29 ans 30 - 39 ans 40 - 49 ans 50 - 59 ans 60 - 69 ans 70 ans et +
T r a n c h e s d ' â g e
Nb de cas
F e m i n i n
M a s c u l i n
Profil d’attaque différent de celui de la grippe saisonnière
Tranches d’âges les plus touchées :
• comprises entre 5 et 50 ans
• grande majorité des cas graves et des décès, < à 59 ans (75 %)
Groupes à risques (x-- soins intensifs)
• femmes enceintes (2ème et 3ème trimestres de grossesse) (x10)
• asthmatiques (x3)
• obèses morbides (x6)
• immunodéprimés
• diabétiques
• pathologies lourdes chroniques (cardiaques, pulmonaires, neurologiques)
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Virus grippaux
Type B
H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 – H9N2 – H7N7
Type A
Type C
Types et Types et sous-types virauxsous-types viraux
Virus pandémique HxNy
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Virus grippaux de type A
From Hatta et al., 2002
NA
HA
M2
M1
ARNv
NP PAPB1
PB2
PB2 PB1PB1-F2
PA HA NP NA NS1NEP
M1M2
Type A, sous-type sérologique :HA : H1-H16NA : N1-N9
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Cycle viral
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Origine des virus porcins
H1N1H3N2
H1N1H3N2H1N2
H1 à H16N1 à N9Transmission inter-espèce
Adaptation des virus grippaux
Réservoir de virus humains
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Réassortiment de virus grippaux
Avian virus Human virus
SA-2,3-Gal+
SA-2,6-Gal
SA-2,3-GalSA-2,6-Gal
Avian/Human reassortant virus
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Emergence des nouveaux virus grippaux
H1N1 Spanish Flu
1918 1957
H2N2 Asian Flu
1957 1968H3N2 Hong Kong Flu
1968
H1N1 Russian Flu19771931
1976Swine Flu - Fort Dix230 cases - 1 death
Classical swine
2009
H1N1H3N2H1N2
H1N1
H1N197-98
H3N2H2N2H3N2
2003-06
Vincent et al. Adv Vs Res 2008:721
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Cas sporadiques humains d’infection par des virus grippaux porcins aux Etats-Unis (2005-2009)
Shinde et al. NEJM 2009:361
Mise en évidence de virus grippaux
triple-réassortants
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Composition génomique du nouveau variant A(H1N1)v
Garten et al. Science 2009
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Phylogénie HA
Virus porcin classique, lignage Nord Américain
Virus humain saisonnier
Virus aviaire, lignage Nord Américain
Virus porcin, lignage Eurasien
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Charactéristiques antigéniques
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Technique de détection - RT-PCR
RT-PCR en temps réel :
• M : virus grippal de type A
• H1v et N1v : virus grippal de type A(H1N1)v
• GAPDH : gène de ménage afin de vérifier la qualité du
prélèvement
Exclusion des cas saisonniers :
• H1N1 et H3N2 : virus grippaux saisonniers
Seuil de sensibilité similaire entre PCR M et H1N1v :
• Cp H1v : 18,32 - 35,88
• CP M : 18,7 - 37,74
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Technique de détection - Tests rapides
Faible sensibilité : 40 %
Bonne spécificité : 100 %
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Variations dans la poche catalytique
Group 1N1 type
Group 2N2 type
Russell et al. Nature 2006;443:45–9
N1/N4/N8
Glu 119Glu 276
Asp 151Val 149
N1/N9
Glu 119Glu 276
Asp 151
Val 149
Ile 149
B
N2
N3
N9
N6
N7N4
N1
N5
N8
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Résistance chez Influenza A
E119V – Framework mutation
H274Y –Framework mutation
R292K –Catalytic mutation
R152K – Catalytic mutation
D198N – Framework mutation
Asn294Ser –Framework mutation?
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Analyse structurale : mutation H274Y / N1 A(H1N1)
(Collins et al., Nature 2008)
Oseltamivir Zanamivir
Ex : Mutation H275Y sur N1 de A(H5N1)
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Premier cas de résistance au Tamiflu
Contexte médical
• homme sous traitement prophylactique (1/2 dose)
• 3 jours après le début du traitement, syndrôme grippal
• traitement curatif mis en place (dose curative)
• le patient est soigné
Le virus grippal
• virus résistant au Tamiflu, mutation H274Y
• virus sensible au Relenza
• vitalité du virus réduite, incapable de diffuser actuellement dans la population
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Acquisition de la résistance au Tamiflu
• Traitement par le Tamiflu
0,4 % adultes résistants
4 % des enfants resistants au Tamiflu
• Résistance Spontanée : exemple des virus saisonniers
H1N1 résistants au Tamiflu
• Réassortiment avec un virus saisonnier cet hiver
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Sérologie : cross-réactivité des vaccinés saisonniers contre le A(H1N1)v
Test IHA ( globules de dinde)
Sérum pré-vaccinal : enfants 0%18-64 ans : 6-9 %> 60 ans : 33 %
Sérum post-vaccinalenfants : RAS18-64 ans : augmentation x2> 60ans : RAS
Etude sur les vaccinés des saisons suivantes : 2005-06,2006-07,2007-08, 2008-09
Microneutralisation
Sérum pré-vaccinal : enfants 0%18-64 ans : 9 % (≥160)> 60 ans : 33 % (≥160)
Sérum post-vaccinalenfants : RAS18-64 ans : 25 % (≥160)> 60 ans : 43 % (≥160)s
Identité de H1 entre H1N1 saisonnier et A(H1N1)v = 72-73 %(97-98% entre les virus saisonniers de cette période)
Aucune cross-protection avec le vaccin saisonnier contre le A(H1N1)v
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Vaccin pandémique
Souche vaccinale : virus réassortant (CBER-RG2) construit par génétique inverse
à partir de la l’isolat A/California/04/2009.
• Production sur œufs embryonnés
• Combien de doses ? (Une ou deux)
• Vaccin pandémique adjuvanté et non adjuvanté
• Délai de production : délivrance avant la première vague !!!
essais cliniques
AMM
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Vaccin pandémique - distribution
Priorité Population Stratégie
1 Professionnels de santé, pompiers, gendarmes, police nationale
1 Femmes enceintes à partir du début du T2 Vaccin sans adjuvant
1 Entourage des nourrissons de <6mois
1 Nourrissons de 6-24 mois avec facteurs de risques de complications graves
Vaccin sans adjuvant
2 2-65 ans à risques de complications graves
2 Nourrissons de 6-24 mois sans facteurs de risques Vaccin sans adjuvant
3 >65 ans avec facteurs de risques de complications graves
4 2-18 ans sans facteur de risque
5 19-64 ans sans facteur de risque
6 >65 ans sans facteur de risque
Vincent ENOUF - NIC of PARIS
Phylogénie HA
Merci de votre attention !!
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