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Lectura crítica de ensayos clínicos

Vicente Modesto Alapont, Eduardo López Briz Comisión de MBE

HU La Fe

Valencia, marzo de 2010

La práctica de la Medicina…

¿Arte?

¿Ciencia?

¿Qué valor le damos a la intuición?

Amigdalectomía en niños Am Child Ass, 1958

1000 niños

611 (61%) + 389 (39%) -

174 (45%) + 215 (55%) -

99 (46%) + 116 (54%) -

51 (44%) + 65 (56%) -

¿Qué valor le damos a la experiencia clínica no

sistemática?

Determinantes de la decisión clínica de tratar o no a un paciente con HTA

Sackett DL, Haynes RB et al. Clinical Research 1977; 24: 648

Campaña de screening en 6.000 trabajadores del metal y detección de 300 hipertensos no controlados. Se evalúa y confirma su HTA durante los 3 meses siguientes.

Se envían a las consultas de 85 médicos locales.

Los determinantes de la decisión clínica de tratar a algunos hipertensos --pero no a otros-- fueron:

Nivel de TA

Edad del paciente

Daño de órgs. Diana y…

Año de graduación del médico

Sin embargo... “Una pendiente muy resbaladiza”

Evans CE, Haynes RB et al. Can Med Assoc J 1984; 130: 719

P<0’001

MCQ: puntuación en

conocimientos

actualizados sobre el

mejor tratamiento (HTA)

Variaciones en la práctica médica

No se explican

por diferencias

clínico-

epidemiológicas

Son mayores

cuanto menor

es el

conocimiento

científico

¿Y a la base fisiopatológica?

En las

indicaciones

aceptadas:

NNH = 17

Uso de la albúmina iv

en enfermos críticos:

Efecto sobre la

mortalidad

Los conocimientos

fisiopatológicos son

insuficientes para

orientar la práctica

clínica.

MBE

Efectividad de la Lectura Crítica (conocimientos de los clínicos)

Parkes J, Hyde C, Deeks J, Milne R. Cochrane Database Syst Rev 2001; 3: CD001270

¿Cómo practicar la MBE?

1.

Pregunta

2.

Búsqueda

de la

evidencia

3. Evaluación

crítica

4. Aplicación

individual

5. Evaluar

rendimiento

Práctica

Clínica

Evidencia

científica

MBE: Incorporando la evidencia científica a la práctica clínica

EVIDENCIA

PERICIA

VALORES

¿p.i.o.?

Inicio: la Pregunta “P I O”

P : Pacientes (población)

I : Intervenciones Exp y Ctr

O : ResultadO (Outcome)

Brillantísima respuesta, pero… ¿Cuál era la pregunta?

Nuestra Pregunta P.I.O.

Población Intervención

Experimental

Intervención

Control resultadO

¿En pacientes mayores de 16a. con TCE de < 8 h de evolución y GCS 14…

… la administración de dosis altas de corticoides...

...frente a placebo…

…disminuye la mortalidad temprana (2 semanas)?

Pregunta Primaria

Criterios de

inclusión/exclusión

Grupo

experimental

Grupo control

(placebo)

Resultados Resultados

Pregunta mal definida

(PIO)

¿Verdadera aleatorización?

Exclusiones post-aleatorización

Exclusiones pre-aleatorización

Grupos no comparables

Enmascaramiento

Co-intervención

1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica

claramente definida?

2) ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los

tratamientos de manera aleatoria?

3) ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final

del estudio todos los pacientes que entraron en él?

¿Cuán válidos son los resultados?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

Preguntas de ELIMINACIÓN

1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica

claramente definida?

¿Cuán válidos son los resultados?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

Preguntas de ELIMINACIÓN

1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica

claramente definida?

2) ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los

tratamientos de manera aleatoria?

¿Cuán válidos son los resultados?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

Preguntas de ELIMINACIÓN

Aleatorización

Aleatorización (muestra grande)

Debe utilizarse para:

Cumplir el requisito de experimento aleatorio

Evitar el sesgo de confusión

Evitar el sesgo de selección

Sólo es correcta si

Asignación realmente “al azar”

Hay O.S.A: Ocultación de la secuencia de aleatorización (allocation concealment)

Aleatorización (muestra grande)

Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio

Aleatorización (muestra grande)

Requisito de experimento aleatorio

Toda la inferencia estadística y el cálculo de probabilidades se basan en el estudio de muestras extraídas al azar

La aleatorización es el único momento del diseño experimental en el que se introducen explícitamente las leyes del azar: ellas rigen la distribución de frecuencias teóricas que vamos a comparar con las frecuencias observadas

Sólo la aleatorización dá sentido al uso de los test estadísticos (buscar la “p” o el IC 95%)

Teorema de Límite Central

P(m) ~ N (µ, sd/√n) cuando n tiende a

∞

Tamaño n Media muestral = m Desv. Típica muestral = sd

Aleatorización

Aleatorización (muestra grande)

Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio

Evitar el sesgo de confusión

Aleatorización (muestra grande)

Evitar el sesgo de confusión

La aleatorización de

muestras grandes es

la mejor manera de

evitar la confusión...

Experimento

Intervención

Conclusión: La causa de las

diferencias es la intervención

Experimento

Intervención

Conclusión: ¿?

¿Cómo conseguir dos muestras iguales?

Probabilidad = p

Muestreo no aleatorio

Tamaño muestral pequeño

“Muestras no representativas”

frecA ≠ p

frecB ≠ p

frecA ≠ frecB

¿Cómo conseguir dos muestras iguales?

Muestreo aleatorio

Tamaño muestral cercano a ∞

Probabilidad = p frecA = p

frecB = p

frecA = frecB LGN

Tabla 1: Comprobando que LGN ha funcionado

Tabla 1: Comprobando que LGN ha funcionado

Tabla 1: Comprobando que LGN ha funcionado

Aleatorización (muestra grande)

Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio

Evitar el sesgo de confusión

Evitar el sesgo de selección

Aleatorización (muestra grande)

Evitar el sesgo de selección

El investigador no decide la pertenencia de cada uno de los pacientes a los distintos grupos

Esta asignación queda como responsabilidad exclusiva del azar: no hay “favoritismos”

El investigador solo “tira los dados”…

Aleatorización (muestra grande)

Debe utilizarse para: Cumplir el requisito de experimento aleatorio

Evitar el sesgo de confusión

Evitar el sesgo de selección

Sólo es correcta si

Asignación realmente “al azar”

Asignación “Al azar”

Muestreo aleatorio

No es válida una asignación basada en los números de HªC, ni la de

días pares/impares, etc.. (muestreo sistemático)

La probabilidad de asignación a los diferentes grupos es fija e igual

para todos y cada uno de los individuos que participan

Muestreo aleatorio

Muestreo ¿aleatorio?

Muestreo ¿aleatorio?

Muestreo aleatorio

Muestreo Aleatorio Simple:

Tabla de números aleatorios

Serie generada por ordenador

Suele generar grupos desiguales

Pilladas!!!….

Crits. Inclusión 40 pacientes

MAS p(A)=p(B)=0’5

Grupo A

20 pacientes

Grupo B

20 pacientes

Sospechoso de no aleatorizado

Pilladas!!!….

Proceso Binomial (q=1-p) con p=q=0’5

p(k)= [n!/k!(n-k)!] pk (1-p)n-k

Binomial: Proportion vs. Std.

Total observations = 40

Numerator = 20

Expected percentage = 50.00

Observed percentage = 50.00

Probability that the number of

cases k

< 20 = 0.4373146

< 20 = 0.5626853

= 20 = 0.1253706

> 20 = 0.5626853

> 20 = 0.4373146

Two-tailed p-value = 0.99999999

95% confidence interval = 14 - 26

Muestreo aleatorio

Muestreo por Bloques Balanceados

“Trucado” para generar grupos semejantes, incluso si se para el estudio con antelación

Asegura diferencias < ½ bloque

Aleatorización (muestra grande)

Debe utilizarse para:

Cumplir el requisito de experimento aleatorio

Evitar el sesgo de confusión

Evitar el sesgo de selección

Sólo es correcta si

Asignación realmente “al azar”

Hay O.S.A: Ocultación de la secuencia de aleatorización (allocation concealment)

O.S.A:

Ocultación de la

secuencia de

aleatorización

El grupo al que pertenecerá el próximo paciente que entre al estudio debe ser

desconocido por el personal que administra la

intervención

¿Cómo conseguir la O.S.A?

Aleatorización centralizada (farmacia): vía telefónica, internet,…

Sobres opacos lacrados que contienen la intervención (o su etiqueta, si hay enmascaramiento…)

Si usamos bloques balanceados: Cambiar el tamaño de los bloques

OSA ≠ ENMASCARAMIENTO

O.S.A Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5

Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5

1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica

claramente definida?

2) ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los

tratamientos de manera aleatoria?

3) ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final

del estudio todos los pacientes que entraron en él?

¿Cuán válidos son los resultados?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

Preguntas de ELIMINACIÓN

Pérdidas

Exclusiones/Pérdidas en los ECA

Tipos Pre-aleatorización (validez externa)

Post-aleatorización (validez interna) No cumplimiento

Abandonos y pérdidas en el seguimiento

Remedios: Prevención (regla 10-20%)

Análisis por intención de tratar

Análisis de sensibilidad (worst case analysis)

Análisis por Intención de Tratar (AIT)

Preserva la aleatorización

Exclusiones/Pérdidas:

Análisis por “intención de tratar” (AIT)

Único que preserva la aleatorización

A.I.T.: Analizar a todos los individuos aleatorizados como incluidos en el grupo en el que fueron asignados

Debemos: Informar del número y características de los missing

Investigar efectos potenciales de los missing (Análisis de Sensibilidad)

Basar las conclusiones en el A.I.T.

1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica

claramente definida?

2) ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los

tratamientos de manera aleatoria?

3) ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final

del estudio todos los pacientes que entraron en él?

¿Cuán válidos son los resultados?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

Preguntas de ELIMINACIÓN

1) ¿Se orienta el ensayo sobre una pregunta clínica

claramente definida?

¿Cuán válidos son los resultados?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

Preguntas de ELIMINACIÓN

RESULTADOS

INTERVENCIÓN

POBLACIÓN

2) ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los

tratamientos de manera aleatoria?

¿Cuán válidos son los resultados?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

Preguntas de ELIMINACIÓN

3) ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final

del estudio todos los pacientes que entraron en él?

¿Cuán válidos son los resultados?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

Preguntas de ELIMINACIÓN

4)¿Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento,

tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio?

5)¿Eran similares los grupos al inicio del ensayo?

6) Aparte de la intervención experimental, ¿se ha tratado a

los grupos de la misma forma? (Co-intervención)

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

¿Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle

4)¿Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento,

tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

¿Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle

Necesidad de

Enmascaramiento

Necesidad del enmascaramiento

Prevenir el sesgo de medición

Prevenir la co-intervención

Prevenir Sesgos:

Fenómeno Hawthorne

Fenómeno Hans el listo

Fenómeno autocinético

EC no ciego o abierto

EC simple ciego

EC doble ciego

EC triple ciego

Niveles de enmascaramiento

Doble enmascaramiento (double dummy)

Double-blind…

Enmascaramiento Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5

Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5

¿Paciente?

¿Clínico?

¿Evaluador?

4)¿Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento,

tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio?

5)¿Eran similares los grupos al inicio del ensayo?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

En términos de factores que pudieran tener influencia sobre el resultado: edad, sexo, etc.

¿Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle

4)¿Se ha mantenido un diseño "ciego" respecto al tratamiento,

tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio?

5)¿Eran similares los grupos al inicio del ensayo?

6) Aparte de la intervención experimental, ¿se ha tratado a

los grupos de la misma forma? (Co-intervención)

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

¿Cuán válidos son los resultados? Preguntas de detalle

¿Cuales han sido los resultados?

7) ¿Cuál es la magnitud del efecto?

8) ¿Cuán precisos son los resultados?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

Oye… Mira si me encuentras algo significativo

RR, RRR, RAR y NNT

Evento

Rexp/Rc

Rc-Rexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR

Control Exp

Rc Rexp RR RRR RAR NNT

RR, RRR, RAR y NNT

Evento

Rexp/Rc

Rc-Rexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR Control Exp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT

Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 0 ’ 44 2

RR, RRR, RAR y NNT

Evento

Rexp/Rc

Rc-Rexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR Control Exp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT

Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2

65%

21%

RR, RRR, RAR y NNT

Evento

Rexp/Rc

Rc-Rexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR Control Exp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT

Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2

65%

21%

Hay aprox. la tercera parte de muertes

en el grupo experimental que

en el control

RR, RRR, RAR y NNT

Evento

Rexp/Rc

Rc-Rexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR Control Exp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT

Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2

65%

21%

La disminución relativa de

mortalidad es de 67,8%

RR, RRR, RAR y NNT

Evento

Rexp/Rc

Rc-Rexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR Control Exp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT

Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2

65%

21%

Hay un 44% menos de muertes en el

grupo experimental que

en el control

RR, RRR, RAR y NNT

Evento

Rexp/Rc

Rc-Rexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR Control Exp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT

Muertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2

65%

21%

Por cada 2 pacientes que trate con el

fármaco experimental evitaré 1 muerte más que si

tratara con el fármaco control

Utilidad del NNT Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. NEJM 1988; 1728-1733

Muerte RR =

Rexp/Rc

RRR =

Rc-Rexp/Rc

RAR =

[Rexp-Rc]

NNT =

1/RAR Control Exp

Fco A 0’20 0’12 0 ’ 6 0 ’ 4 0 ’ 08 12

Utilidad del NNT Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. NEJM 1988; 1728-1733

Muerte RR =

Rexp/Rc

RRR =

Rc-Rexp/Rc

RAR =

[Rexp-Rc]

NNT =

1/RAR Control Exp

Fco A 0’20 0’12 0 ’ 6 0 ’ 4 0 ’ 08 12

Fco B 0’015 0’009 0 ’ 6 0 ’ 4 0 ’ 006 167

Para medir la eficiencia clínica: NNT

¿Cuales han sido los resultados?

7) ¿Cuál es la magnitud del efecto?

8) ¿Cuán precisos son los resultados?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

RR, RRR, RAR y NNT

Evento

Rexp/Rc

Rc-Rexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR Control Exp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNT/H

Mort. a 2 semanas

0,179 0,211 1,18 0,18 0,03 32

IC 95% 1,09-1,27 8,6-27,5 1,6-4,7 21-63

CONTROL

CORTICOIDES

Precisión

Intervalo de Confianza 95%

Riesgo Relativo (RR) y

Odds Ratio (OR): IC95%

2

mayor que 1

0.5

menor que 1 1

Línea de no significación

2

mayor que 1

0.5

menor que 1 1

IC 95% RR y OR

Reducción Absoluta del

Riesgo (RAR): IC95%

2

mayor que 0

-2

menor que 0 0

Línea de no significación

¿Son los resultados aplicables a tu medio?

9) ¿Se pueden aplicar los resultados en tu medio?

10) ¿Se han considerado todos los resultados

clínicamente importantes?

11) ¿Los beneficios merecen la pena frente a los

perjuicios y costes?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

9 ¿Se pueden aplicar los resultados en tu medio?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

¿Son los resultados aplicables a tu medio?

¿Pueden aplicarse estos resultados a tu medio o población local?

¿Crees que los pacientes incluidos en el ensayo son suficientemente parecidos a tus pacientes?

¿Cumple todos los criterios de inclusión y no viola ninguno de los criterios utilizados para la exclusión?

¿Existe alguna razón convincente por la que los resultados no deban aplicarse a tus pacientes?

¿Son los resultados aplicables a tu medio?

10) ¿Se han considerado todos los resultados

clínicamente importantes?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

¿Son los resultados aplicables a tu medio?

11) ¿Los beneficios merecen la pena frente a los

perjuicios y costes?

Valoración crítica de la evidencia:

Artículos sobre tratamientos

¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes?

Es improbable que pueda deducirse del ensayo, pero ¿qué piensas tú al respecto?

¡Antes de decidirnos a tratar debemos considerar el riesgo que tiene nuestro paciente de evolucionar adversamente si no se le trata!.

Cuanto más pequeño sea el NNT, más se justificará el tratamiento. ¡Con NNT grande tratar sólo si barato, fácil e inocuo!