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URC Paris Nord
Les différents intervenants dans la recherche clinique
et Relation entre ces différents acteurs
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Sonia Makhlouf
07/11/2017
URC Paris Nord
La recherche Clinique
les textes applicables Contexte juridique :
Loi du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne
humaine « Loi Jardé ».
Loi du 26 janvier 2016 de modernisation de notre système de santé
- Habilitation donnée au gouvernement : adapter la législation
relative aux recherches biomédicales au règlement européen (UE)
N°536/2014 du parlement européen et du conseil du 16 avril 2014
relatifs aux essais cliniques de médicaments à usage humain et
abrogeant la directive 2001/20/CE,
Ordonnance du 26 juin 2016 relative aux recherches impliquant la
personne humaine modification de l’article L.1121-1 et suivants du
CSP – entrée en vigueur le 18 novembre 2016
Renvoi au Règlement Européen du 16 avril 2014 aux essais cliniques
sur les médicaments
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URC Paris Nord 07/11/2017 3
La recherche Clinique
les textes applicables
• Deux décrets :
Décret du 16 novembre 2016 relatif aux recherches impliquant la
personne humaine.
Décret du 16 novembre 2016 relatif à la convention unique pour la
mise en œuvre des recherches à finalité commerciale impliquant la
personne humaine dans les établissements de santé, les maisons et
les centres de santé.
Entrée en vigueur du décret le lendemain de sa publication, soit le
18 novembre
Les textes d’application arrivent progressivement : arrêté liste des
risques minimes le 02 décembre, décret CNIL le 28 décembre
( entrée en vigueur ultérieure)
URC Paris Nord 07/11/2017 4
La recherche Clinique
les textes applicables Nouvelle notion :
Les recherches impliquant la personne humaine – RIPH
recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement
des connaissances biologiques ou médicales ( ancien définition des recherches
biomédicales)
3 nouvelles catégories des Recherches Impliquant la Personne Humaine
Recherches interventionnelles qui comportent une intervention sur la personne
non justifiée par sa prise en charge habituelle = recherches biomédicales
Recherches interventionnelles qui ne comportent que des risques et
contraintes minimes : recherches dont la liste est fixée par arrêté du ministre
chargé de la santé, après avis du directeur général de l’ANSM
Impossible sur le médicament = recherches de soins courants et certaines
anciennes recherches non-interventionnelles
Recherche non interventionnelles dans lesquelles tous les actes sont pratiqués
et les produits utilisés de manière habituelle , sans procédure supplémentaire ou
inhabituelle de diagnostic, de traitement ou de surveillance = les anciennes
recherches non-interventionnelles sauf les données déjà recueillis ou
échantillons biologiques existants, pour lesquelles il est considéré qu’elle
n’implique pas la personne humaine
URC Paris Nord
Les acteurs d’une recherche
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Promoteur Projet de recherche
impliquant la
personne humaine
Investigateur
Protocole d’étude
Personne se prêtant à la
recherche
Données cliniques
propriétaire
responsable
07/11/2017
URC Paris Nord
Les acteurs de la recherche
Participant à la recherche : Individu participant « physiquement » à un essai clinique ou dont on recueille les données (volontaire sain/malade)
Investigateur : Individu médicalement qualifié, responsable de la conduite de la recherche.
- Inclut les patients dans l’étude.
- Veille à la sécurité des personnes.
6 07/11/2017
URC Paris Nord
Les acteurs de la recherche
Promoteur : Individu, entreprise institution ou organisme qui prend la responsabilité de mettre en place, de gérer et / ou de financer une recherche impliquant la personne humaine.
Selon les textes de loi, "la personne physique ou morale qui est responsable d'une recherche impliquant la personne
humaine, en assure la gestion et vérifie que son
financement est prévu, est dénommée le promoteur.
Celui-ci ou son représentant légal doit être établi dans
l'Union européenne
7 07/11/2017
URC Paris Nord
Le Promoteur
Industriel : laboratoires pharmaceutiques parfois représentés par des CRO
Institutionnel : INSERM, ANRS, InCA, Ligue contre le cancer, Institut Pierre et Marie Curie, CHU, divers autres associations…
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URC Paris Nord
Le Promoteur
1. Prend la responsabilité de mettre en place, de gérer et / ou de financer un essai clinique.
2. Prend une assurance pour couvrir les éventuelles conséquences dommageables de la recherche.
3. Responsable de la sécurité des personnes participant à la recherche
4. Garant de la qualité de l’essai
5. Propriétaire des données
6. Interlocuteur unique du Comité de Protection des Personnes et de l’Autorité Compétente.
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URC Paris Nord
Le Promoteur
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1. Initiative du projet scientifique et conception du protocole
2. Choisit l'investigateur
3. Assure et contrôle la qualité
4. Fait le lien avec le CPP et l'autorité compétente
5. Contracte une assurance couvrant les conséquences
éventuelles de cette recherche
6. Déclare au Ministère et à l’Autorité compétente les éventuels événements indésirables survenus au cours de la recherche.
07/11/2017
URC Paris Nord
Le Promoteur
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Promoteur
Gestion de projet
AQ PV
Data Manager-
Bio statisticien
Veille Réglementaire
07/11/2017
URC Paris Nord 12
INVESTIGATEURS
PROMOTEUR
Résultats de l’essai (publication, AMM)
CPP Autorité compétente
Personnes
se prêtant à
une recherche
07/11/2017
URC Paris Nord
Les Professionnels de la recherche : Représentant du promoteur
Le chef de projet : son rôle : s’assurer du bon déroulement de l’essai, dans le respect de la réglementation en vigueur
Gère un ou plusieurs projets (selon la complexité)
Coordination de toutes les étapes de la mise en œuvre et du suivi des études cliniques complexes
S’assure du respect du planning, du cadre réglementaire de l’organisation des circuits
Encadre les ARC et TEC
13 07/11/2017
URC Paris Nord
Les Professionnels de la recherche : Représentant du promoteur
Le chef de projet : Assure la mise en œuvre réglementaire Organise et contrôle la logistique des essais (définit et met
en œuvre les circuits de l’essai : patients, traitements, examens…)
Gère les tableaux de bord Interactions Investigateurs et collaborateurs (cliniciens, pharmaciens),
Investigateur coordonnateur, Instances administratives et réglementaires, TEC, IRC, ARC (manageur, moniteurs), Data-manager
14 07/11/2017
URC Paris Nord
Les Professionnels de la recherche : Représentant du promoteur
L’Attaché de Recherche Clinique :
Personne mandatée par le promoteur
Formée aux contraintes des essais cliniques (telles que respect de la loi, des BPC et du protocole), et qui est chargée d'effectuer pendant les essais les contrôles de qualité
Les ARC sont soumis au respect du secret professionnel (art. L.1121-3)
Rôle : veiller au respect de la loi et s’assurer de la qualité des données
15 07/11/2017
URC Paris Nord
Les Professionnels de la recherche : Représentant du promoteur
L’Attaché de Recherche Clinique :
La mission de l’ARC relève d’un objectif d’assurance
qualité (MONITORING), de logistique et d’interface
promoteur-investigateur des projets de recherche
Clinique
Interactions
TEC, Chef de projet, Investigateur, Data-manager, Biostatisticien.
16 07/11/2017
URC Paris Nord
Les Professionnels de la recherche : Représentant du promoteur :
L’ARC Contrôle qualité par l’ARC (monitoring ou monitorage)
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Objectifs : vérifier que a) Les droits, la sécurité et la protection des personnes qui se prêtent à la recherche sont satisfaits (consentement et EIG+++)
b) Les données rapportées sont exactes, complètes et cohérentes avec les documents sources c) La recherche est conduite conformément au protocole en vigueur, aux BPC et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur
07/11/2017
URC Paris Nord
Le Promoteur L’assurance Qualité
Assurance de la qualité : Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en oeuvre pour :
s'assurer que la recherche est réalisée
que les données sont générées, recueillies par écrit, documentées, enregistrées et rapportées
conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur.
18 07/11/2017
URC Paris Nord
Le Promoteur - L’assurance Qualité
Rôles: Organiser l’encadrement des recherches impliquant la
personne humaine
Veiller à l’évolution technico-réglementaire et effectuer son application dans les schémas décisionnels encadrant les recherches impliquant la personne humaine
Faciliter la réalisation des projets de recherche en assurant la sécurité des personnes qui se prêtent à ces recherches (respect de la législation,…) et la qualité des résultats (BPC françaises du 24/11/2006)
19 07/11/2017
URC Paris Nord
Le Promoteur - L’assurance Qualité
Mise en place de procédures opératoires standardisées (POS) (Instructions détaillées, écrites, préétablies visant à uniformiser la manière d'effectuer une activité)
Organiser des audits internes et se préparer aux audits externes
Organiser et assurer la veille réglementaire
applicables à la recherche
20 07/11/2017
URC Paris Nord
Le Promoteur – La Pharmacovigilance
PV : Discipline ayant pour objet la détection, l'évaluation et la prévention des effets indésirables des médicaments.
Le promoteur a pour obligation : d’évaluer la sécurité des patients tout au long de la
recherche, de mettre en place un dispositif et des procédures
écrites permettant de garantir la qualité du recueil, de la documentation, de l’évaluation, de la validation, de l’archivage et de la déclaration des cas d’événements et d’effets indésirables ainsi que des faits nouveaux
21 07/11/2017
URC Paris Nord
Le Promoteur - La Pharmacovigilance
Le pôle de pharmacovigilance a pour missions de :
Évaluer la gravité de tous les événements indésirables qui lui sont rapportés par les investigateurs et le lien de causalité avec la recherche, chaque médicament expérimental ou chaque dispositif faisant l’objet de la recherche ou avec le geste de mise en œuvre du dispositif médical ou les autres traitements éventuels
Déclarer toutes les suspicions d’effets indésirables graves inattendus aux Autorités de Santé compétentes
22 07/11/2017
URC Paris Nord
Le Promoteur - La Pharmacovigilance
Rédiger et transmettre aux Autorités de Santé compétentes et au CPP concerné (une fois par an et pendant toute la durée de la recherche ou sur demande) les rapports de sécurité tenant compte de toutes les informations de sécurité disponibles (comprend notamment la liste de toutes les suspicions d’EIG et une analyse des informations au regard de la sécurité des participants)
Surveiller quotidiennement les alertes diffusées par l’ANSM ou par tout autre organisme
Transmettre aux investigateurs concernés toute information susceptible d’affecter la sécurité des personnes se prêtant à une recherche interventionnelle
23 07/11/2017
URC Paris Nord
Le Promoteur
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CP
INVESTIGATEUR
PV, AQ, VR
ARC monitoring
07/11/2017
URC Paris Nord
Les instances réglementaires
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INVESTIGATEUR PROMOTEUR
Autorité Compétente CPP-ANSM Ministère de la santé-CNOM CEREES - CNIL
Autorisation Demande d’autorisation
07/11/2017
URC Paris Nord
Les instances réglementaires
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La mission des CPP (comité de protection des personnes) est de vérifier que la protection des personnes est bien assurée (= l’éthique) en évaluant un protocole (avant sa réalisation). Principalement :
- pertinence de la recherche
- information délivrée au participant
- le rapport bénéfice / risque
- qualification des médecins investigateurs
- l’adéquation entre les objectifs et les moyens mis en œuvre
- la nécessité éventuelle d'un délai de réflexion ;
- la nécessité éventuelle de prévoir, dans le protocole, une interdiction de participer simultanément à une autre recherche ou une période d'exclusion ;
- les montants et les modalités d'indemnisation des participants ;
- les modalités de recrutement des participants ;
- la pertinence scientifique et éthique des projets de constitution de collections d'échantillons biologiques au cours de recherches impliquant la personne humaine
07/11/2017
URC Paris Nord
Le Comité d’éthique
CPP : Comité de Protection des Personnes
Indépendant du promoteur et de l’investigateur
Multidisciplinaire
structures régionales (un ou plusieurs par région selon les besoins)
sont agréés par le ministère de la Santé pour une durée de 6 ans et une compétence territoriale déterminée.
Il y en a 40 en France.
27 07/11/2017
URC Paris Nord
Les instances réglementaires
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L’ANSM (agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé). Elle évalue :
- la sécurité d’emploi
- la qualité
- le bon usage
- Elle attribue notamment l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les médicaments
des produits de santé
07/11/2017
URC Paris Nord
Les instances réglementaires
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Le CEREES (Comité d’Expertise pour les Recherches les Etudes et les Evaluations dans le domaine de la Santé).
La CNIL est la commission nationale de l’informatique et des libertés.
Ces 2 instances vérifient :
- la sécurité
- la confidentialité
- l’information
du traitement des données (= fichier informatisé)
07/11/2017
URC Paris Nord
Les instances réglementaires
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Le ministère de la Recherche et l’agence régionale d’hospitalisation (ARH) :
Ils ont la charge de la gestion des
échantillons biologiques destinés à la recherche
Le CNOM : Conseil nationale de l’ordre des médecins
07/11/2017
URC Paris Nord
L’ Investigateur
Selon la loi, l’investigateur est « la ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche sur un lieu »
Lorsque le promoteur d'une recherche impliquant la personne humaine confie sa réalisation à plusieurs investigateurs, sur un même lieu ou sur plusieurs lieux en France, le promoteur désigne parmi les investigateurs un coordonnateur
31 07/11/2017
URC Paris Nord
L’ Investigateur
Il s’engage à mener la recherche selon les Bonnes Pratiques Cliniques et selon le protocole
Doit justifier de ses compétences et qualifications dans la spécialité (CV avec n° ordre/ RPPS)
Soins pour les personnes qui se prêtent à la recherche et continuité des soins
32 07/11/2017
URC Paris Nord
L’ Investigateur
Information et consentement des personnes qui se prêtent à une
Recherche impliquant la personne humaine
Inclut les patients dans l’essai
Respecte la procédure de tirage au sort
Respect du protocole
Responsable du recueil des données
Responsable de la sécurité des patients (EIG)
Valide le rapport final
Confidentialité des données
33 07/11/2017
URC Paris Nord
L’ Investigateur
Investigateur coordinateur : Représente l’ensemble des investigateurs de
l’essai. Interlocuteur pour le promoteur.
Investigateur principal : responsable d’un site clinique de recherche. Déclaré
aux autorités de santé.
Co-investigateurs : Médecins du site clinique à qui l’investigateur a délégué
par écrit certaines responsabilités.
Investigateur non médecin (pharmacien ou biologiste) : Responsable
scientifique Autorisé pour des recherches ne portant pas sur le médicament, qui
ne comporte que des risques négligeables et n’ont aucune influence sur la prise
en charge médicale
34 07/11/2017
URC Paris Nord
L’ Investigateur
35
Investigateur coordonnateur
Centre x Centre y Centre z
07/11/2017
URC Paris Nord
L’ Investigateur
36
Investigateur coordonnateur
Centre x Centre z
Centre y
07/11/2017
URC Paris Nord
L’ Investigateur
37
Investigateur coordonnateur
Centre x Centre z
Centre y
Investigateur Principal
Co-investigateurs
Médecin d’EC
TEC, IRC
07/11/2017
URC Paris Nord
L’ Investigateur
38
Investigateur coordonnateur
Centre x Centre z
Centre y
Investigateur Principal
Co-investigateurs
(Médecin d’EC)
TEC, IRC
Signature du consentement 07/11/2017
URC Paris Nord
L’Investigateur Coordonnateur (cf BPC)
Conformément au septième alinéa de l'article L. 1121-1 du code de la santé publique, lorsque le promoteur d'une recherche biomédicale confie sa réalisation à plusieurs investigateurs, il désigne parmi eux un investigateur
coordonnateur.
39 07/11/2017
URC Paris Nord
L’Investigateur Principal
C’est la personne qui supervise la recherche dans un service (centre investigateur) : lui seul est déclaré au CPP
La recherche s’y déroule sous sa responsabilité (engagement de responsabilités)
Il désigne, au début de l’étude, ses collaborateurs et leur fonction dans la recherche (formulaire de délégation de fonctions transmis au promoteur)
40 07/11/2017
URC Paris Nord
Collaborateur de l'investigateur (cf BPC)
Toute personne désignée par écrit par l'investigateur dans un lieu de recherches pour exercer, sous sa surveillance, des fonctions dans le cadre de la recherche ou prendre des décisions importantes concernant cette recherche.
Cette personne peut être un médecin ou non.
41 07/11/2017
URC Paris Nord
Promoteur institutionnel : Le Chef de Projet (Investigateur)
Assure une fonction de coordination de l’étude, aux côtés de l’investigateur coordonnateur
Ses fonctions peuvent varier en fonction du poste tel qu’il est défini
Rédaction du protocole
Mise en place de l’étude dans les centres
(éventuellement participe en amont aux choix
d’organisation : serveur vocal, CRF, …)
Est l’interlocuteur privilégié des investigateurs
42
07/11/2017
URC Paris Nord
Le Chef de Projet (Investigateur)
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Suit de près les inclusions et met en œuvre des actions lorsqu’elles sont insuffisantes
Gère les problèmes de l’étude
Met en place une communication efficace
Organise le rapatriement des traitements, des données
07/11/2017
URC Paris Nord
Le Médecin d’Etude Clinique
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o Parfois appelé Moniteur d’essai clinique
o Personne ayant des compétences médicales
o Pas nécessairement inscrit à l’Ordre des médecins
o Travaillant exclusivement dans le cadre de l’essai
o S’assure du respect du protocole
o Collige des données en particulier médicales (examen clinique, analyse de résultats d’examens paracliniques…)
07/11/2017
URC Paris Nord
Le Technicien d’Etude Clinique (TEC)
Le terme de TEC a été créé par l'INSERM et le ministère de la Santé lorsque l'épidémie de SIDA a nécessité l'identification d'une fonction d'aide aux médecins traitants pour les études épidémiologiques.
Par la suite, les TEC ont assisté le médecin dans les essais cliniques réalisés chez ces patients.
Le terme de TEC est souvent confondu avec celui d'ARC qui est caractéristique d'un contrôleur de qualité (promoteur).
45 07/11/2017
URC Paris Nord
TEC
Rôle essentiel du Technicien d’Étude Clinique : assister l'investigateur tout au long de l'essai, de l'initiation à la clôture de l'essai clinique à son cabinet médical ou dans un service hospitalier.
Aide à la prise en charge des patients (information sur les procédures de l'essai et le déroulement des visites, questionnaires d'évaluation, carnet patient, utilisation du traitement, recueil d'information)
Il travaille sous la responsabilité des médecins investigateurs sur le lieu même de la recherche
46 07/11/2017
URC Paris Nord
Le Technicien d’Etude Clinique (TEC)
Aide au screening des patients Aide à l’information donnée avant le consentement Aide au recueil des données de la recherche Gestion des traitements de l'essai Gestion des plannings des visites et des examens des
patients selon le protocole d'étude Gestion de la communication avec les laboratoires de
biologie, cabinets de radiologie.. Parfois met en œuvre et gère les différents circuits de
l’essai (patients, médicaments, examens…) Aide l’investigateur au respect de la réglementation
47 07/11/2017
URC Paris Nord
L’Infirmière de Recherche Clinique
Même rôle que le TEC avec en plus l’aptitude à prendre en charge des actes techniques (gestion des prélèvements biologiques, réalisation des ECG, autres examens requis par le protocole)
48 07/11/2017
URC Paris Nord
L’Infirmière de Recherche Clinique
- Conception de projets de recherche en soins infirmiers.
Recherche clinique visant :
- à améliorer la sécurité et le confort du patient
- À faire évoluer les soins hospitaliers
+/- financement nécessaire (PHRI…)
- Fonction de responsable scientifique (équiv. Investigateur coordonnateur) coordination du projet de recherche, de l’obtention du financement à l’analyse statistique
49 07/11/2017
URC Paris Nord
Les autres intervenants dans la
recherche clinique
50 07/11/2017
URC Paris Nord
Le Data Manager
Développement et exploitation des bases de données Participe à l’élaboration du CRF Saisie des données (réalisation ou supervision) Contrôle de la cohérence et de la qualité des données et émet des queries Rôle : fournir au biostatisticien une base de données propre et de qualité Interaction ARC (promoteur) TEC (investigateur) Biostatisticien
51 07/11/2017
URC Paris Nord
Le Biostatisticien
Élabore la partie statistique des protocoles
Réalise l’analyse prévue dans le protocole
Rédige les rapports statistiques
Interactions
Data-manager
Investigateur-TEC
Promoteur-ARC
52 07/11/2017
URC Paris Nord
Les structures de la recherche
clinique institutionnelle hospitalière
53 07/11/2017
URC Paris Nord
Les acteurs d’une recherche biomédicale
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Promoteur
Projet de recherche
impliquant la
personne humaine
Investigateur
Protocole d’étude
Données cliniques
propriétaire responsable
Assurance
07/11/2017
Projet de recherche
impliquant la
personne humaine
URC Paris Nord
Les structures de la recherche clinique institutionnelle hospitalière
En France :
DRCI promoteur : (Chef de projet/ARC)
CIC Centre d'Investigation Clinique (ARC-TEC-IRC)
Structure mixtes : Hôpital-Inserm
Possède des équipements (lits..) et du personnel dédié à l’investigation clinique
Concerne en particulier les essais nécessitant des examens complexes
55 07/11/2017
URC Paris Nord
Les structures de la recherche clinique institutionnelle hospitalière
En Ile de France :
DIRC/DRCI(ARC)
URC (ARC, Data-manager, bio statisticien) / UEC
CIC-EC (TEC, Data-manger, bio statisticien)
CRB / CIB
56 07/11/2017
URC Paris Nord
LE CRB : Centre de Ressources biologiques
Son rôle est de regrouper des collections de matériels biologiques et les informations qui leur sont associées, afin de faciliter leur accès pour une utilisation durable.
intérêt d'un Centre de Ressources Biologiques ? • élargir le nombre de bio collections mises à la
disposition de la communauté scientifique et des industriels et donc participer à la conservation de la
biodiversité • fonctionner sous assurance qualité, en assurant une Traçabilité maximale à tous les niveaux • assure la distribution de ses ressources et des informations qui y sont associées, dans le respect de la législation
57 07/11/2017
URC Paris Nord 58
Promoteur
institutionnel
Promoteur
industriel
Hypothèse physiopathologique
Analyse des besoins de santé
Analyse de marché
Plans de développement
Investigateur Coord.
Comité de Protection des Personnes
Soumission d’un article à
un journal Soumission d’un dossier aux
pouvoirs publics
PUBLICATION AMM
Investigateurs
CONTRÔLES
07/11/2017
URC Paris Nord
Merci pour votre attention
07/11/2017 08/ 11 / 2013 59
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