malariaprofylax johan...dihydrofolasreduktas-hämmare (antifolat) –synergisk effekt med ato, inte...

Johan Normark

Malariaprofylax

Plasmodium spp livscykel

Erytrocytcykeln

Invasion

Trophozoite development

Multiplication

Egress

Typer av malaria

• Plasmodium • P. falciparum (hela världen)

• P. vivax

• P. ovale (som Vivax, ffa i västafrika)

• P. malariae (hela världen)

• P. knowlesi (sydostasien)

www.malariasite.com

Epidemiologi

5 10 primigrav

clinical malaria

5 10

parasite-densitysevere malaria

Allvarlig malaria Klinisk malariaCirkulerande parasiterSemi-immunitet uppnådd

Age(yrs) 5 10

Malaria och ålder

Host Host cell contact

InvasionInvasionsstadier

Entry into erythrocyte

Host cell contact

Re-orientation

Attachment

Merozoitens morfologi

Invasionsprocessser

Merozoite entry

Väl inne har den två huvudstadier-trofisk fas-replikativ fas

Parasiten modifierar den inremiljön så att den passar

Exempel: Ökad membranpermebilitet-influx av nutrienter, småmolekyler

Utveckling i erytrocyten

Merozoite entryErytrocytstadiet – trofisk utveckling

Trofozoitens mognande kräver en hel mängd metabola processer och involverar exakt timing av genuttryck och tystande av gener.

Parasiten digererar hemoglobin och förvara Toxiskthemozoin i matvacuolen

Bryter ned 80% av värdcellens Hb

Oxideras till to Fe(iii) haematin sparas somhaemozoin (kristalliserade haem dimerer)

Aktiva och tidsmässigt kontrollerade metabolaProgram för att bygga strukturkomponenter

Merozoite entry

Proteintrafik

Intag av proteiner och nutrienter skickasgenom parsasitvakuolmembran och

Interspatiet via kolesterolinnehållandeaggregat av proteiner och lipider

Exporterade använder sig av dessa också.

Erytrocytstadiet – trofisk utveckling

Parasiten etablerar ett tubulovesikulärt nätverk i cytoplasman I värdcellen, allt som ska igenom märks med en signatursekvens

Maurer's cleft proteiner - PEXEL

PEXEL/VTS – Plasmodium export element

Sekvestrering

Cytoadherence

Endothelial binding

RosettingInfected RBC

Uninfected RBC

Antigenisk variation

PfEMP1 – P. falciparum erythrocyte membrane protein 1

• PfEMP1 kodas av 60 var-geneer per parasitgenom

•Medierar bindning till yt-receptorer på endotel och RBC

Läkemedel - profylax

Klorokin

Target är ferriprotoporphyrin IX (FP), som faciliterar kristaliseringen av heme Till hemozoin

Chloroquine blockerar polymeriseringen –något oklart hur.

Klorokin blockerar de asexuella stadierna ("hemo-schizontocidal effect"). Funkar inte på gametocyter och leverstadier

Ökad resistens chloroquine ses ökad känslighet mot mefloquine, varför?

Mefloquine

Blockerar 80S subenheten I parasitens ribosom– relativt ny upptäkt (2017)Helt ny verkningsmekanism. Verkar inte a någon större effekt på heme inlagring

Verksamma sites

Antifolater

Reducerad folsyra behövs för parasitens nukleotid ochaminosyrasyntes.

Kombinationen 2,4-diaminopyrimidin pyrimethamin, en inhibitor av dihydrofolate reductase (DHFR)och sulfadoxin, en sulfonamid som interfererar med dihydroopteroate synthase (DHPS), ett annat enzym i folatkedjan

Resistens – punktmutationer i dessa gener så att proteinet inte binder läkemedlet

Heter = Fansidar

Apikoplasten gammal och grön

This plastid organelle contains a 35-kilobase circular genome that encodes elements of a prokaryotic transcription and translation system

Tetracycline, doxycycline and clindamycin, blockerarprokaryotisk translation

Kombinationsprofylax

Atovaquone:Hög proteinbindningsgrad: 99,9%Ingen metabolism i mskUtsöndras intakt via galla 90% Ubiquinolinhibitor – hindrar mitokondriefunktion och Purin samt Pyrimidinbiosynteshos parasiternaDödar företrädesvis leverstadier men verkar långsammare på blodstadierBättre upptag med fet mat.Ingen effekt på hypnozoiterIngen korsersistens med kinolonderivat eller ASN

clearence: 2,2-3,2 dagar

Proguanil clearance: 12-21 hDihydrofolasreduktas-hämmare (antifolat) – synergisk effekt med ATO, inte utredd hur. Men ATO ensamt ger snabb resistens.Funkar också både på lever och blodstadier

Kombinationsprofylax –Atovaquone/proguanil (Malarone, Malarstad)

Stor interindividuell variation vad gäller farmakokinetik atovakvone

Deye et al. 2012 – 35 frivilliga I olika grupper + 6 kontroller somerhöll olika stora doser olika dagar och blev inokulerade med levande sporozoiter föreeller efter dos.

Deye et al. 2012

Behandlingssvikt sågs hos de som hade lägre plasmakoncentrationsnivåer ATO.

Nixon et al 2016

Malariaprofylax hos gravida

• Undvik att resa till malariaområde under graviditeten

• Större risk att bli allvarligt sjuk av malaria om man är gravid.

• Gäller även om man har preimmunitet mot malaria

• Avråd från resa, eller annat resmål

• Orsak: Större risk och ingen profylax är säker.

Om gravid kvinna ändå måste åka

• Första trimestern

• Andra och tredje trimestern

• Doxycyclin (Doxyferm®)

• OBS! Måste avslutas före 14 graviditetsveckan

• Mefloquin (Lariam)®

Riskfaktorer för malaria hos resenärer

• Kemoprofylaxanvänding/insektsnät

• Kön (65% män)

• Resans syfte: ”Visiting friends and family” –dvs återvändare, ca 6x ökad risk än turist. Affärsresenärer x2.

• Land – endemicitetsgrad/resistens

• Säsong (regnperiod)

Självbehandling

• Vid lång tids exposition och lågendemiskt område (vid resa till högendemiskt område bör man övertala patienten till profylax)

• Skicka med en behandlingskur med artemeter-lumefantrin (Riamet©) och instruera patienten att söka läkarvård vid typiaska symptom. Dvs egenbehandling ska inte ersätta läkarbedömning utan förkorta tiden till behandling.

Riskfaktorer för mortalitet i malaria hos resenärer

• Inte använda profylax el. rätt profylax (hälften av de döda)

• Sjukdomspresentation (19% döda presenterade utan feber/frossa)

• Ålder (äldre)• Patient/Läkar delay (i diagnos och

behandlingsstart)• P. falciparum infektion• Kön (män -75% av de döda i en studie, el. gravida

kvinnor)

Ann Intern Med. 2004;141(7):547-555

Flowchart of death

I de flesta studier som har gjorts påmalaria-relaterade dödsfall hade 100%gått att förebygga

Biverkningar

• A/P: huvudvärk, magsmärtor och diarré vanligast (feber – svårt att skilja från sjukdom!), lägre förekomst av psykiatriska biverkningar men händer (sömnstörningar, etc)

• Mefloquine: Som ovan men mer frekvent hjärttox(QT-tid), neuro-psykiatriska biverkningar (obs krampsjukdom), synrubbningar etc

• Doxycyklin: obs fototoxicitet

RTS,S vaccin

-Består av ett fusionsprotein ac sporozoitens “circumsporozoite protein (CS) repeat

Region”, T-cell epitoper samt HBsAG

- Hybridpartikelvaccin som ges med adjuvant (AS01B görs av GSK

- Ett av två vaccin som nått fas III nivå

- Inducerar CD4 men inte CD 8 svar i msk

- Man får strainspecifikt skydd (1 av 10 varianter av CS)

Sanaria©

• Irradierade asepiska, renade, kryopreserverade Pf sporozoiter 1,3-2,7x105

st

• I.v. ger bättre skydd än s.c. eller im. Dosering håller på att prövas ut

• Ökad mängd vaccin och upprepade vaccinationer ger bättre skydd från 25-75% efter 21v

• Neutraliserande antikroppar och gamma-delta T-celler viktig för attgenerera skydd.

Tack för uppmärksamheten!

Bild: Per Olofsson

Deye et al. 2012

WHO