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METABOLIC TARGETING ALS ANTITUMORALES THERAPIEKONZEPT
Klaus GEISSLER 5. Medizinische Abteilung mit Onkologie und Palliativstation
KH Hietzing
Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target
Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target
Pyruvat
Acetyl-CoA
Citrat Oxalacetat
Aminosäuren
Fettsäuren, Aminosäuren
Fettsäuren, Steroide
Citratzyklus
ENERGIESTOFFWECHSEL
Pyruvatdehydrogenase
Laktat
MITOCHONDRIUM
ZYTOSOL GLYKOLYSE - 2ATP
ZITRATZYKLUS – 34 ATP
PDH Kinase
Glykolyse
Glukoseoxidation
Glukose
DCA HIF1a
Plants and plantlike protists
Animals, Fungi and Non-plantlike protists
Primitive Aerobic Eukaryote
Primitive Photosysnthetic Eukaryote
Photosynthetic bacteria
Aerobic bacteria
Ancient Prokaryotes
Chloroplast
Mitochondrium
EVOLUTION DER ZELLULÄREN ENERGIEGEWINNUNG
Glykolyse
Ancient Eukaryote
Glykolyse
Pyruvat
Acetyl-CoA
Citrat Oxalacetat
Aminosäuren
Fettsäuren, Aminosäuren
Fettsäuren, Steroide
Citratzyklus
WARBURG EFFEKT
Pyruvatdehydrogenase
Laktat
MITOCHONDRIUM
ZYTOSOL GLYKOLYSE - 2ATP
ZITRATZYKLUS – 34 ATP
PDH Kinase
Glykolyse
Glukoseoxidation
p53
SCO
2
TIG
AR
SCO2: synthesis of cytochrom c oxidase 2 TIGAR: TP53-induced glycolysis ans apoptosis regulator
Glukose
DCA HIF1a
Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target
Sichtbarmachung der Verteilung einer schwach radioaktiv markierten Substanz (Fluordeoxyglukose) im Organismus und damit Abbildung biochemischer und physiologischer Funktionen (funktionelle Bildgebung). Dadurch wird die Beurteilung der Ausbreitung einer Tumorerkrankung und der Wirksamkeit einer Therapie ermöglicht.
Positronen Emission Tomographie (PET)
Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target
EINFLUSS VON IL-3 AUF DIE EXPRESSION DES GLUKOSETRANSPORT MOLEKÜLS Glut1
Edinger AL et al, Molecular Biology of the Cell
Vol. 13, 2276–2288, July 2002
EINFLUSS VON IL-3 AUF DIE EXPRESSION DES AMINOSÄURETRANSPORT MOLEKÜLS 4F2hc
Edinger AL et al, Molecular Biology of the Cell
Vol. 13, 2276–2288, July 2002
EINFLUSS VON IL-3 AUF DIE EXPRESSION DES LDL-REZEPTORS
Edinger AL et al, Molecular Biology of the Cell
Vol. 13, 2276–2288, July 2002
Metabolische Besonderheiten der Tumorzelle Der Tumormetabolismus als diagnostisches Target Beziehung zwischen Metabolismus und Zellwachstum Der Tumormetabolismus als therapeutisches Target
Protein production
Akt
4E-BP1
PI3K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
mTOR
TSC2 TSC1
Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB
Ras/Raf pathway kinases
AMPK
Hyponutrition, and exercise
LKB1 AMPKK
Mitochondrial mass Muscle mass
Peutz-Jeghers syndome
Tuberous sclerosis
Von Hippel- Lindau syndrome
Cowden´s disease
Neurofibromatosis type I
NF1
VHL
HIF1 Cyclin D MYC SREBP1
mTOR: mammalian target of rapamycin S6K1: ribosomal protein 6 kinase eIF4: eukaryotic translation initiation factor 4EBP1: eIF4 binding protein 1 HIF1: hypoxia-inducible factor 1a SREBP1: sterol-regulatory element binding protein 1 Akt: protein kinase B or PKB PI3K: phosphoinositide 3-kinase AMPK: 5' AMP-activated protein kinase AMPKK: AMPK kinase PTEN: Phosphatase and Tensin homolog LKB1: liver kinase B1
Shackelford DB et al, Nat Rev Cancer 2009
Nader AD, Nat Med 2007
The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways
TSC2/TSC1
Protein production
Akt
4E-BP1
PI3K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell growth and proliferation
Angiogenesis
mTOR
Energy, and nutrients
TSC2 TSC1
Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB
Ras/Raf pathway kinases
Nutrient uptake and metabolism
AMPK
Hyponutrition, and exercise
LKB1 AMPKK
Mitochondrial mass Muscle mass
DICHLORACETAT
METFORMIN
FASTEN, TRAINING
EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS
The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways
Pyruvat FS
PDH
Protein production
Akt
4E-BP1
PI3K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell growth and proliferation
Angiogenesis
mTOR
Energy, and nutrients
TSC2 TSC1
Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB
Ras/Raf pathway kinases
Nutrient uptake and metabolism
AMPK
Hyponutrition, and exercise
LKB1 AMPKK
Mitochondrial mass Muscle mass
DICHLORACETAT
METFORMIN
FASTEN, TRAINING
EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS
The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways
Pyruvat FS
PDH
Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma:
a randomised placebo-controlled phase III trial Motzer RJ et al, Lancet. 2008
Protein production
Akt
4E-BP1
PI3K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell growth and proliferation
Angiogenesis
mTOR
Energy, and nutrients
TSC2 TSC1
Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB
Ras/Raf pathway kinases
Nutrient uptake and metabolism
AMPK
Hyponutrition, and exercise
LKB1 AMPKK
Mitochondrial mass Muscle mass
DICHLORACETAT
METFORMIN
FASTEN, TRAINING
EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS
The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways
Pyruvat FS
PDH
Dichloroacetate depolarises mitochondria and suppresses tumour growth in vivo. On the left, non-small cell lung cancer cells are loaded with TMRM before and after treatment with DCA (the higher the red fluorescence the higher the mitochondrial membrane potential; nuclei in blue). The same cells were injected in the flank of nude rats. On the right these rats are imaged with a rodent PET-CT (GammaMedica). Simultaneous CT and FDG-Glucose PET imaging shows that DCA therapy decreases both the size and the glucose uptake in the tumour. Michelakis ED et al, Br J Cancer 2008
Protein production
Akt
4E-BP1
PI3K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell growth and proliferation
Angiogenesis
mTOR
Energy, and nutrients
TSC2 TSC1
Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB
Ras/Raf pathway kinases
Nutrient uptake and metabolism
AMPK
Hyponutrition, and exercise
LKB1 AMPKK
Mitochondrial mass Muscle mass
DICHLORACETAT
METFORMIN
FASTEN, TRAINING
EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS
The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways
Pyruvat FS
PDH
Figure 2. Adjusted risk ratios for all-cancer mortality and incidence among subjects with diabetes taking metformin. Boxes, estimated risk ratios (RRs); bars, 95% confidence intervals (CIs). Diamonds, random-effects model RRs; width of diamonds; pooled CIs. The size of each box is proportional to the weight of each study in the meta-analysis. *, randomized controlled trials; **, case-control studies; IV, inverse-variance. Noto H et al, PLOS one 2012
Cancer Risk in Diabetic Patients Treated with Metformin: A Systematic Review and Meta-analysis
Protein production
Akt
4E-BP1
PI3K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell growth and proliferation
Angiogenesis
mTOR
Energy, and nutrients
TSC2 TSC1
Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB
Ras/Raf pathway kinases
Nutrient uptake and metabolism
AMPK
Hyponutrition, and exercise
LKB1 AMPKK
Mitochondrial mass Muscle mass
DICHLORACETAT
METFORMIN
FASTEN, TRAINING
EVEROLIMUS, TEMSIROLIMUS
The LKB1-AMPK and PI3K-AKT-mTOR Pathways
Pyruvat FS
PDH
Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys
Coleman RJ et at, Science 2009
ohne Diät mit Diät
Recurrent growth factor starvation promotes drug resistance in human leukaemic cells
K Saeki,1 E Okuma,1 and A Yuo1 Br J Cancer. 2002 January 21; 86(2): 292–300.
Adjusted Relative Risk of Breast Cancer According to the Level of Physical Activity during Leisure Time and at Work in the 1977–1983 Survey.
Thune I et al. N Engl J Med 1997;336:1269-1275.
PHYSICAL ACTIVITY AND THE RISK OF BREAST CANCER
•Der Tumormetabolismus ist durch eine erhöhte gykolytische Aktivität der Tumorzelle charakterisiert (Warburg Effekt)
•Die erhöhte metabolische Aktivität der Tumorzellen ist Grundlage der PET-Untersuchung, die vor allem zur Beurteilung der Tumorausdehnung und der Wirksamkeit einer Therapie eingesetzt wird (diagnostische Bedeutung) •Die zentrale Schnittstelle zwischen Zellmetabolismus und Zellwachstum ist das PI3K-AKT-mTOR Zellprogramm
•Durch eine medikamentöse Beeinflussung des PI3K-AKT-mTOR Zellprogramms können Tumormetabolismus und Tumorzellwachstum verändert werden (therapeutische Bedeutung)
•Auch Änderungen des Lebensstils haben Auswirkungen auf dieses Zellprogramm und können dazu beitragen, die Entwicklung bzw. den Verlauf einer Krebserkrankung zu beeinflussen
ZUSAMMENFASSUNG
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