mukopolysaccharidose (mps) typ vii (sly syndrom) · 2 mps vii fallbeschreibung patientengeschichte...
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1
MUKOPOLYSACCHARIDOSE TYP VII (Sly Syndrom)
2
MPS VII Fallbeschreibung
Patientengeschichte und Präsentation
• Männliches Neugeborenes, termingerechte Geburt, Kind nicht blutsverwandter Eltern, mit 2
gesunden Geschwistern
• Pränataler Verlauf:
• Ultraschall in der 24. Schwangerschaftswoche: Hydrops fetalis
• Amniozentese: Unauffälliger männlicher Karyotyp
• Infektion und immunologische Ursachen ausgeschlossen
MPS = Mukopolysaccharidose
Whybra C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:86.
Alter:
3
MPS VII Fallbeschreibung
Patientengeschichte und Präsentation
MPS = Mukopolysaccharidose
Whybra C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:86.
Bei Geburt
• Gewicht: 3.250 g
• Größe: 48 cm
• Kopfumfang: 36 cm
• Apgar-Score: 9/9/10
• pH Nabelarterie: 7.24
Untersuchungsergebnisse:
• Spontane Atmung
• unauffälliges Erscheinungsbild
• Neonatale Cholestase und Neugeborenenikterus,
direktes Bilirubin erhöht
• Leichte Hepatosplenomegalie, aber kein
erkennbarer Aszites, kein Pleuraerguss
• Beidseitige Inguinalhernie
Alter:
4
MPS VII Fallbeschreibung
MPS = Mukopolysaccharidose; IDA = Iminodiessigsäure
Whybra C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:86.
Klinische Untersuchung:
• Ophthalmologische Untersuchung: Unauffälliger Befund
• Echokardiographie: Normalbefund
• Hepato-IDA-Szintigraphie: Neonatale Cholestase und Neugeborenenikterus, direktes Bilirubin erhöht
• Leberbiopsie: (+) Schaumzellen→ Verdacht auf M. Niemann Pick
• Enzymaktivitätsmessung im Blut: normale Enzymaktivität für Sphingomyelinase, β-Glucosidase (ß-Glucocerebrosidase), Sialidase und saure Lipase → M. Niemann Pick A, M. Gaucher, Mukolipidose Typ I, und saure Lipase Defizienz (LAL-D) ausgeschlossen
• Aber: Filipin-Färbung: positiv
Alter:
5
MPS VII Fallbeschreibung
MPS = Mukopolysaccharidose; NPC = Morbus Niemann-Pick Typ C.
Whybra C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:86.
Follow-up:
• Der Patient zeigt eine nahezu normale neurologische Entwicklung bis auf eine leicht verzögerte
Sprachentwicklung
• leichte Gelenkkontrakturen
• bilaterale avaskuläre Femurkopfenekrose
8 JahreAlter:
6
MPS VII Fallbeschreibung
MPS = Mukopolysaccharidose; NPC = Morbus Niemann-Pick Typ C *0.0069 mU/mL
Whybra C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:86.
Follow-up:
• Der Patient nahm an einer Studie zur Substratreduktions-Therapie für NPC in einer Spezialklinik teil
• Untersuchungsergebnisse:
• keine erhöhte Chitotriosidase und keine für NPC typischen horizontalen Sakkaden
• Die ophthalmologische Untersuchung zeigte eine Hornhauteintrübung
• Röntgenologisch Hüftdysplasie bds
• Detektion eines β-Glucuronidase-Mangels*
Diagnose einer MPS VII gestellt
Alter:
7
Mukopolysaccharidosen & Glykosaminoglykane
• Mukopolysaccharidosen (MPS) sind
eine Gruppe erblicher lysosomaler
Speichererkrankungen1,2
• MPS sind charakterisiert durch2:
• Defekte der am Glykosaminoglykan (GAG)-Katabolismus beteiligten Enzyme
• Akkumulation von GAG in den Lysosomen der Organe
• Erhöhte Ausscheidung von GAGs im Urin
11 verschiedene Enzymdefekte lösen 7
MPS-Haupttypen aus2
Typ Synonym EnzymdefektBetroffene
GAG
MPS IHurler, Hurler-Scheie,
Scheie-Syndromα-L-Iduronidase DS, HS
MPS II Hunter-Syndrom Iduronate-2-sulfatase DS, HS
MPS IIISanfilippo A, B, C, D
Syndrom
A) Heparan N-sulfatase
B) α-N-Acetylglucosaminidase
C) Acetyl CoA:α-glucosaminide acetyltransferase
D) N-Acetylglucosamin-6-sulfatase
HS
MPS IV Morquio A, B Syndrom
A) N-Acetylgalactosamin-
6-sulfatase
B) ß-Galactosidase
KS, CS
KS
MPS VIMaroteaux-Lamy
Syndrom
N-Acetylgalactosamin-
4-sulfatase (Arylsulfatase B)DS
MPS VII Sly-Syndrom ß-Glucuronidase DS, HS, CS
MPS IX“Hyaluronidase
Mangel”Hyaluronoglucosaminidase-1 HA
CS = Chondroitinsulfat; DS = Dermatansulfat; GAG = Glykosaminoglykan; HA = Hyaluronan; HS = Heparansulfat; KS = Keratansulfat
1. Sly et al. J Pediatr. 1973;82:249; 2. Muenzer. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4.
8
MPS VII (Sly-Syndrom) ist eine progressiv und extrem
heterogen verlaufende Stoffwechselerkrankung.
Sie wird durch einen genetisch bedingten Mangel des
lysosomalen Enzyms β-Glucuronidase ausgelöst1,2
• Mangel an β-Glucuronidase führt zu systemischer
Akkumulation von Glykosaminoglykanen (GAG) in den
Lysosomen zahlreicher Gewebe.
• Dies verursacht:1,3
• Dysfunktion von Organen
• Kognitive Beeinträchtigung
• Verringerte Lebenserwartung
• MPS VII wurde erstmals beschrieben durch William Sly (1973)4
MPS VII
Normal Glut1 DS
Männliches Kind mit Kleinwuchs, Hepatosplenomegalie,
Nabelbruch und progressiven Skelettdeformationen im
Alter von 1 Jahr (L) und 2 Jahren (R)4
MPS = Mukopolysaccharidose
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2.Zielonka et al. Genet Med. 2017;19, 983–988; 3. Muenzer. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4;
4. Sly et al. J Pediatr. 1973;82:249
9
Epidemiologie
MPS VII ist eine seltene Erkrankung1
• Es wird vermutet, dass die Prävalenz weltweit
bei 1:300,000 – 1:2,000,000 liegt2
• Tatsächliche Inzidenz und Prävalenz vermutlich
unterschätzt:
• Patienten mit schneller Krankheitsprogression und
idiopathischem nicht-immunologischem Hydrops
fetalis (NIHF) könnten vor Erstellung einer
Diagnose versterben1
• Patienten mit langsamer Krankheitsprogression
möglicherweise nicht diagnostiziert3
1:300,000 – 1:2,000,000
MPS = Mukopolysaccharidose; NIHF = Nicht-immunologischer Hydrops fetalis.
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Ultragenyx Website. www.Ultragenyx.com/pipeline/rhGUS. Accessed June 28, 2017; 3. Muenzer. Rheumatology (Oxford).
2011;50(suppl 5):v4.
10
Vererbung der MPS VII
MPS VII wird autosomal rezessiv vererbt1
• Die Krankheit kommt nur zum Ausbruch, wenn zwei mutierte Allele des GUSB-Gens,
je eines von jedem Elternteil, an das Kind weitergegeben werden.2
BetroffenÜberträger,
Nicht
betroffen
Kein
Überträger
MPS = Mukopolysaccharidose
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Sly et al. J Pediatr. 1973;82:249; 3. Vento and Pappa. Neurotherapeutics. 2013;10:243.
11
Glykosaminoglykane
Glykosaminoglykane (GAG) sind wichtige Bestandteile der extrazellulären
Matrix und werden von spezifischen lysosomalen Enzymen abgebaut1,2
• GAG sind lange, linear aufgebaute, heterogenePolysaccharide mit repetitiven Disaccharid-Einheiten1
• GAG binden durch kovalente Verknüpfung mit Proteinen Proteoglykane1
Xyl
Gal
GalNAc
GlcA
GlcNac
IdoA
Chondroitinsulfat
Dermatansulfat
Heparansulfat
1. Souza-Fernandes et al. Crit Care. 2006;10:237; 2. Muenzer.
Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4.
12
GAG Akkumulation bei MPS VII
Bei MPS VII führt der Mangel an β-Glucuronidase zu einer lysosomalen GAG-Akkumulation,
die zelluläre Schäden und somit Organdysfunktionen auslöst1,2
GAG = Glykosaminoglykan; MPS = Mukopolysaccharidose.
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Muenzer. Rheumatology (Oxford).
2011;50(suppl 5):v4; 3. Young et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:6720.
Normale GAG Degradation in Lysosomen
Akkumulation partiell degradierter GAG
in Lysosomen und Geweben
Zell- und Organ-
Dysfunktion3
Gesunde Zelle3
Chondroitin
Dermatan
Heparan
13
Pathophysiologie der MPS VII
GAG = Glykosaminoglykan; MPS = Mukopolysaccharidose.
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Muenzer. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4.
14
Die häufigsten klinischen Symptome der MPS VIIBasierend auf Information über 46 Patienten aus Ärztebefragung1
MPS = Mukopolysaccharidose. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403.
• Atemwegsinfektionen (69%) • Gingivahypertrophie (57%)
• Häufige Otitis media (52%) • Kleine, weit
auseinanderstehende Zähne
(57%)
• Schnarchen (68%) • Abnormale Dentition (50%)
• Vergrößerte Zunge (64%) • Sensorineuraler Gehörverlust
(41%)
• Verringerte Lungenfunktion
(71%)
• Chronische Bronchitis (29%)
• Obstruktive
Atemwegserkrankung
(44%)
• Herzklappenerkrankung (50%)
• Schlafapnoe (35%) • Kardiomyopathie (37%)
• Kurzer Rumpf (88%) • Deformationen im Brustbereich
(78%)
• Pectus carinatum/
excavatum (85%)
• Hepatomegalie/
Splenomegalie (75%)
• Wachstumsverzögerung
(79%)
• Nabel- und/oder Leistenbruch
(61%)
• Begrenztes Vokabular (94%)
• Mentale Retardierung (86%)
Augen• Hornhauteintrübung (63%) • Sehbehinderung (37%)
• Buschige Augenbrauen (52%) • Photosensitivität (30%)
• “Grobe” Gesichtszüge (87%) • Kurzer Hals (78%)
• Makrocephalus (87%) • Grobes Haar (60%)
• Dysostosis multiplex (90%) • Kyphose (68%)
• Eingeschränkter
Gelenkradius(85%)
• Gibbus (63%)
• Gelenkkontrakturen (84%) • Klopfknie (63%)
• Eingeschrönkte
Beweglichkeit(78%)
• Hüftdysplasie (53%)
• Steifigkeit (72%) • Krallenhände (56%)
• Skoliose (69%) • Gebogene Finger (54%)
• Non-immune Hydrops fetalis
15
MPS VII: Klinisches Spektrum
MPS VII ist eine heterogen verlaufende Erkrankung, deren klinisches Bild ein
breites Spektrum von Verlaufsformen und Symptomen umfasst1,2
Langsame
Krankheitsprogression
Leichte
Skelettdeformationen
Normale oder nur leicht
reduzierte Intelligenz
Längere
Lebenserwartung
MPS = Mukopolysaccharidose
1.Zielonka et al. Genet Med. 2017;19, 983–988; 2. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403.
16
Heterogener Krankheitsverlauf bei MPS VII
MPS VII ist eine chronische, progredient verlaufende Erkrankung mit sehr
unterschiedlichen Manifestationen1
• MPS VII Patient langsamer Krankheitsprogression1
• Hydrops fetalis in Vorgeschichte
• Entwicklung kognitiver Beeinträchtigung, Hepatosplenomegalie, obstruktive Atemwegserkrankung, Herzklappenanomalien, Skelettdeformationen einschließlich Hüftdysplasie
• MPS VII Patient mit schneller Krankheitsprogression2,3
• Hydrops fetalis in Vorgeschichte, Diagnose im Alter von 18 Monaten
• Entwicklung schwerer Rückenmarkskompression, Hepatosplenomegalie, progressive Herzklappenveränderungen, Atembeschwerden, Tracheotomie und ständiger Sauerstoffzufuhr
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Fox et al. Mol Genet Metab. 2015;114:203; 3. Ultragenyx. Data on file.
4 Jahre2.5 Jahre 12 Jahre
3 Jahre6 Monate 11 Jahre
17
Initiale Symptome der MPS VII
Symptome der MPS VII treten vor oder nach der Geburt auf1
Klinische Symptome der MPS VII (N=46)1
MPS = Mukopolysaccharidose.
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Ultragenyx. Data on file; 3. EURORAD Radiological Case Database. http://eurorad.org/eurorad/case.php?id=3315.
Accessed June 28, 2017; 4. Gort et al. Prenat Diagn. 2012;32:1139.
34
1 1 2
37%
61%
63%
69%
71%
75%
79%
86%
87%
90%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Kardiomyopathien
Hernien
Hornhauteintrübung
Atemwegsinfektionen
Verringerte Lungenfunktion
Hepatosplenomegalie
Wachstumsverzögerung
Mentale Retardierung
"Grobe" Gesichtszüge
Dysostosis multiplex
18
Hydrops Fetalis
Ein Hydrops fetalis ist eine ernste fetale Komplikation
mit abnormaler Flüssigkeitsansammlung
in ≥ 2 fetalen Körperhöhlen1
• Charakterisiert durch1:
• Aszites
• Pleura- und/oder Perikarderguss
• Hautödem
• Immunologischer vs. nicht-immunologischer Hydrops Fetalis1:
• Immunologisch – verursacht durch Rh-Alloimmunisierung
• Nicht-immunologisch – andere Ursachen (z.B. MPS VII)
Subkutanes Ödem (A) und Hydrothorax
(B) in einem Fötus mit NIHF und MPS VII2
B
A
1. Whybra et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:86; 2. Gort L, et al. Prenat Diagn. 2012;32:1139.
19
Nicht-immunologischer Hydrops Fetalis (NIHF) und MPS VII
Wird ein NIHF diagnostiziert kann dies
ein Hinweis auf eine lysosomale
Speicherkrankheit oder MPS VII sein2,3
• Ca. 40% aller MPS VII-Patienten haben eine NIHF-
Vorgeschichte1
• Mehr als 50% der Patienten mit einem NIHF in der
Vorgeschichte überleben das Kleinkindesalter1
• Ein NIHF erlaubt keine Vorhersage des klinischen
Verlaufs einer MPS VII1
18%
23%
59 %
Neugeborene mit NIHF
Kinder oder Jugendliche mit NIHF Vorgeschichte
Keine NIHF Vorgeschichte bekannt
41%
NIHF = Nicht-immunologischer Hydrops fetalis; MPS = Mukopolysaccharidose.
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Vianey-Saban C, et al. J Inherit Metab Dis. 2016;39:611; 3. Gimovsky et al. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:281.
20
Diagnostischer Algorithmus bei NIHF
Bei der Abklärung eines NIHF sollte
unbedingt an LSD gedacht werden2
MPS VII 20%
M. Gaucher 17.1%
GM1-Gangliosidose 14.3%
Sialidose 11.4%
MPS, nicht spezifiziert 11.4%
M. Niemann-Pick Typ C 8.5%
Galactosialidose 5.7%
Infantile Sialinsäurespreicherkrankheit 2.9%
M. Niemann-Pick Typ A 2.9%
MPS IVa 2.9%
Mukolipidose II 2.9%
aCytomegalovirus, Toxoplasmose, Parvovirus.
NIHF = nicht-immunologischer Hydrops fetalis; PCR = Polymerasekettenreaktion; DNA = Desoxyribonucleinsäure; MCA = Arteria cerebri media; FBS = Fetal
blood sampling; AF = Amniotic Fluid (Fruchtwasser); LSD = Lysosomale Speichererkrankung; MPS = Mukopolysaccharidose.
1. Norton et al. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:127; 2.Zielonka et al. Genet Med. 2017;19, 983–988; 3. Gimovsky et al. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:281.
NIHF1
NormalAbnormale Struktur
NormalAnämisch
Lysosomaler Enzymtest
Amniozentese/FBS
Amniozentese/FBS
ohne Befund
Amniozentese
ohne Befund
21
Diagnose der MPS VII
Ursachen der verzögerten
Diagnosestellung2,3
• Seltenheit der Erkrankung
• Heterogene, unspezifische Symptome
• Fehlende Disease Awareness
• In einer sektorübergreifenden Analyse
publizierter, postnatal diagnostizierter MPS VII-
Fälle (n=53) war das mediane Alter zum
Zeitpunkt der Diagnose 11 Monate2
unter 1 Jahr
1-3 Jahre
3-5 Jahre
5-10 Jahre
über 10 Jahre
Unbekannt
Zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Erstellung einer MPS VII-Diagnose kann viel Zeit verstreichen1
MPS = Mukopolysaccharidose.
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2.Zielonka et al. Genet Med. 2017;19, 983–988; 3. Vieira et al. Am J Med Genet A. 2008;146A:1741.
34%
16%11%
20%
12%
7%
22
Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf MPS
Die Diagnose der MPS VII erfordert
eine genaue Anamnese,
Laboruntersuchungen und einen
genetischen Test1
• Bei jedem Verdacht auf eine MPS sollte eine
frühzeitige Überweisung an ein Fachzentrum
für metabolische Erkrankungen zur Abklärung
erfolgen1
• Analyse der GAG-Ausscheidung im Urin meist
erster Schritt bei der Diagnosestellung1
• Enzymaktivitäts-Test gilt als Goldstandard zur Erstellung einer Diagnose einer MPS2
MPS = Mukopolysaccharidose; GAG = Glykosaminoglykan; DS = Dermatansulfat; HS = Heparansulfat; KS = Keratansulfat.
1. Lehman et al. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v41; 2. Muenzer. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4.
Überweisung an metabolischen
Spezialisten
Klinische Anamnese
Geschwister von MPS Patienten
Gentest
GAG im Urin
Enzymaktivität
Diagnose
Quantitativ (altersspez.)
Qualitativ (DS, HS, KS)
Multiple Enzyme
23
Skelettdeformationen bei MPS VII
Skelettdysplasie oder Dysostosis multiplex
liegen bei 90% der Patienten mit MPS VII vor1
• Skelettdeformitäten an Wirbelsäule und Brustwand zeigen
Progredienz mit zunehmendem Alter und verursachen oft
Atembeschwerden
• Eine Hüftdysplasie ist häufig - und meist mit Schmerzen
beim Gehen und eingeschränkter Beweglichkeit
verbunden
• Einige Patienten sind schon im Alter von 10 Jahren auf
einen Rollstuhl angewiesen
MPS VII Patient mit leichter Skoliose (A), irreguläremWachstum vorderer Wirbelkörper (B), Hüftsubluxation(C) und Erosion des Femurkopfes
MPS = Mukopolysaccharidose.
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403.
24
Überleben mit MPS VIIBasiert auf Informationen über 56 Patienten aus Ärztebefragungen1
Patienten mit MPS VII haben eine reduzierte Lebenserwartung1
MPS = Mukopolysaccharidose; KMT = Knochenmarktransplantation
1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403.
Ursachen: Herzerkrankung,
Atemversagen und/oder obstruktive
Atemwegserkrankung,
Aspiration/Herzinfarkt
Ursache: Eingeschrönkte
Lungenfunktion
Ursachen: Herzerkrankung,
Komplikationen der KMT und
Lungenversagen
Ursache: Obstruktive
Atemwegserkrankung
Ursachen: Komplikationen von Hydrops
fetalis und Frühgeburt, Atem- und
Nierenversagen
10%
15%
15%
5%
5%
25
Behandlungsziele
Behandlungsziele bei Patienten mit MPS VII:
1. Frühzeitige Diagnose ermöglicht frühzeitige Intervention1
1. Verzögerung der Progression von Organschäden, Behandlung von
Komplikationen2
1. Minimierung der krankheitsbedingten Einschränkungen der körperlichen
Funktion und der Lebensqualität3
MPS = Mukopolysaccharidose
1. Lehman et al. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v41; 2. Giugliani et al. Genet Mol Biol. 2010;33:589; 3. Hendriksz et al. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:119.
26
Behandlungsstrategien bei MPS VII
• Patienten mit MPS VII benötigen individuelle palliative und symptomatische Behandlung
eines multidisziplinären Teams2
MPS = Mukopolysaccharidose.
1. Fox et al. Mol Genet Metab. 2015;114:203; 2. Giugliani et al. Genet Mol Biol. 2010;33:589.
Rehabilitations-
medizinPulmonologie
SprachtherapiePhysikalische
TherapieNeurochirurgie
OrthopädieKardiologie Ophthalmologie
Otorhino-
laryngologie
Beschäftigungs-Therapie
Psychologie
Anästhesiologie
27
Symptomatische Behandlung bei Mukopolysaccharidosen
Unterstützende Behandlung der
Komorbiditäten zur Verbesserung der
Lebensqualität1
• Patienten mit MPS VII haben hohe Belastung
durch operative Eingriffe die häufigsten sind:2
• OP von Hernien
• Hüftersatz
• Spondylodese
• Patienten mit MPS haben generell einen
erhöhten Bedarf für chirurgische Eingiffe1
• Bei diesen Patienten besteht ein erhöhtes
Narkoserisiko
MPS = Mukopolysaccharidose
1. Valayannopoulos and Wijburg. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v49; 2. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403.
Skelett-deformationen
Orthopädische Chirurgie
Herzklappen-erkrankung
Herzklappenersatz, Valvuloplastie
Hornhauttrübung Hornhauttransplantation
Taubheit Hörgerät, Paukenröhrchen
Gelenkprobleme Physiotherapie
Sprachprobleme Hörgerät, Sprachtherapie
ObstruktiveSchlafapnoe/
Obstruktion der Atemwege
Tonsillektomie, Adenoidektomie, Tracheotomie
Kontinuierliche SauerstoffbeatmungAntibiotika, Asthmamedikation, schleimhautabschwellende Medikamente
Otitis media Pauekenröhrcheneinlage
Rückenmarks-kompression
Dekompression
Hernien Operative Behandlung
28
Kausale Behandlungsmöglicheiten bei Mukopolysaccharidosen - Enzymersatztherapie
MPS Typ Name Enzymdefekt GAG zugelassene Therapie
MPS IMorbus Hurler (schwere Form)
Morbus Scheie (attenuiert)Morbus Hurler-Scheie
α-L-IduronidaseDermatansulfatHeparansulfat
EET: Laronidase (seit 2003)HSCT vor dem 2. Lebensjahr
MPS IIMorbus Hunter
(neuropathische / nicht neuropathische Form)
Iduronat-2-SulfataseDermatansulfatHeparansulfat
EET: Idursulfase (seit 2006)
MPS III
Morbus Sanfilippo A Heparan N-Sulfatase Heparansulfat
Morbus Sanfilippo B α-N-Acetylglukosaminidase Heparansulfat
Morbus Sanfilippo C α-Glucosaminid-Acetyltransferase Heparansulfat
Morbus Sanfilippo D N-Acetylglukosamin-6-Sulfatase Heparansulfat
MPS IV
Morbus Morquio A Galaktose-6-SulfataseKeratansulfat
ChondroitinsulfatEET: Elosulfase Alfa (seit
2014)
Morbus Morquio B β-Galaktosidase Keratansulfat
MPS VI Morbus Maroteaux-Lamy Arylsulfatase BDermatansulfat
ChondroitinsulfatEET: Galsulfase (seit 2005)
MPS VII Morbus Sly ß-GlucuronidaseDermatansulfatHeparansulfat
Chondroitinsulfat
EET: ß-Glucuronidase(Zulassungsantrag läuft)
MPS IX Morbus Natowicz Hyaluronidase Hyaluronan
EET: Enzymersatztherapie, HSCT: Stammzelltransplantation , GAG: Glykosaminoglykan; Tabelle modifiziert nach Lampe et al, DÄB XX,XXX 2018
29
Enzymersatztherapie (EET) beibei Mukopolysaccharidose Typ VII
Derzeit läuft das Zulassungsverfahren für Vestronidase alfa (rh-ß-Glucuronidase) .
Dies ist die humane rekombinante Form des defizienten lysosomalen Enzyms
β-Glucuronidase.
• Für Vestronidase alfa ist die Zulassung zur Behandlung der Mukopolysaccharidose VII (MPS VII; Sly
Syndrom) bei der EMA beantragt.
• Wie bei den bereits zugelassenen EETs erfolgt die Gabe durch eine mehrstündige Infusion.
• Die Dosierung ist ebenfalls gewichtsabhängig.1 Die Gabe erfolgt alle zwei Wochen.
• Weder nicht-neutralisierende noch neutralisierende Antikörper gegen Vestronidase alfa
beeinträchtigten die Reduktion der GAG durch im Urin1.
1. SmPC Mepsevii; GAG: Glykosaminoglykane
30
Zusammenfassung
MPS sind eine Gruppe erblicher lysosomaler Speichererkrankungen1,2
MPS VII (Sly-Syndrom) ist eine progressiv und extrem heterogen verlaufende
Stoffwechselerkrankung3,5
Ausgelöst durch genetisch bedingten Mangel an lysosomalem Enzym β-Glucuronidase1,3
Prävalenz liegt weltweit bei ca. 1:300.000 – 1:2.000.0004
MPS VII wird autosomal rezessiv vererbt5
Mangel an β-Glucuronidase führt zur lysosomalen GAG-Akkumulation,
die zelluläre Schäden und somit Organdysfunktionen auslöst2,5
Klinisches Bild der MPS VII zeigt ein breites Spektrum von Verlaufsformen und Symptomen2,5
Skelettdysplasie oder Dysostosis multiplex bei 90% der Patienten mit MPS VII5
Ein NIHF kann ein Hinweis auf eine lysosomale Speicherkrankheit oder MPS VII sein6,7
Derzeit nur symptomatische Therapie möglich
Enzymersatztherapie mit Vestronidase alfa derzeit im Zulassungsverfahren
1. Sly et al. J Pediatr. 1973;82:249; 2. Muenzer. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4; 3. Zielonka et al. Genet Med. 2017;19, 983–988; 4. Ultragenyx
Website.www.Ultragenyx.com/pipeline/rhGUS. Accessed June 28, 2017; 5. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 6. Vianey-Saban C, et al. J Inherit Metab Dis.
2016;39:611; 7. Gimovsky et al. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:281.
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