mutaciones espontaneas

JAIME EDUARDO VELASQUEZ V.MVZ - UT

MUTACIÓN

La mutación en genética y biología, es una alteración ocambio en la información genética (genotipo) de un servivo (muchas veces por contacto con mutágenos) yque, por lo tanto, va a producir un cambio decaracterísticas de éste, que se presenta súbita yespontáneamente, y que se puede transmitir o heredara la descendencia.

MUTACIÓN ESPONTÁNEA

La mutación espontánea es una fuente continuade alteraciones aleatorias de la informacióncontenida en el material genético. La evoluciónadaptativa se nutre de las mutaciones queafectan a la expresión fenotípica de loscaracteres, pero éstas sólo son favorecidas por laselección natural si determinan un aumento dela eficacia biológica de sus portadores, definidacomo la contribución de descendencia a lasiguiente generación (López-Fanjul, 1986).

MUTACIÓN ESPONTÁNEA

Las principales causas de las mutaciones que se producen deforma natural o normal en las poblaciones son tres:

• Los errores durante la replicación del ADN

• Las lesiones o daños fortuitos en el ADN

• La movilización en el genoma de los elementos genéticostransponibles.

ERRORES EN LA REPLICACIÓNDebidos a las formas tautoméricas:

Watson y Crick, al mismo tiempo que establecieron la estructuradel ADN predijeron la posibilidad de que se formaranemparejamientos ilegítimos ej: (A-C) como un fenómenonatural, que se debe a que cada una de las bases de ADN puedeexistir en la naturaleza en forma tautomeríca.

TAUTOMERO: se denominan dos isómeros que se diferencian sólo en la posición de ungrupo funcional y en la formación de los puentes de hidrogeno.

Forma imino de

la Adenina (A*)

ERRORES EN LA REPLICACIÓNDebidos a las formas tautoméricas:

Forma imino de

la Citocina (C*)

Las diferencias químicas entre dos formas tautoméricas consisten en el desplazamiento deátomos de hidrógeno que emigran hacia posiciones más inestables. La forma ceto de cadabase es la que se encuentra normalmente en el DNA, mientras que lasformas imino o enol son menos frecuentes

Forma Tautomérica

Adquiere propiedades de

Aparea con

A* G C

G* A T

C* T A

T* C G

emparejamientos erróneos causados por el cambio a la forma tautomérica.

ERRORES EN LA REPLICACIÓNDebidos a las formas tautoméricas:

Es el cambio de una purina por otra distinta (A G), o de una pirimidinapor otra distinta (T C). Todos los emparejamientos erróneos descritosanteriormente dan lugar a mutaciones por transición.

ERRORES EN LA REPLICACIÓNTransiciones

A C G T CT G C A G

A G G* T A

T G C A GA C G T C

T C T A TA G G T A

T G C A GA C G T C

T C T A T

A G G T A

T G T A GA C A T C

T C C A T

T G C A GA C G T C

T G C A GA C G T C

ERRORES EN LA REPLICACIÓNTransiciones

A C C T C

ERRORES EN LA REPLICACIÓNTransversion

sustitución de una purina por una pirimidina o viceversa. UnaTransversión solo puede ser revertida por reversión espontánea.

A C A T CT G T A G

A G A T A

T G T A GA C A T C

T C G A T

A G A T A

T G G A G

T C T A T

T G T A GA C A T C

T G T A GA C A T C

ERRORES EN LA REPLICACIÓNTransversion y transición

ERRORES EN LA REPLICACIÓNmutación cambio de fase

se trata de inserciones o deleciones de uno o muy pocos nucleótidos. Según unmodelo propuesto por Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuenciaen regiones con secuencias repetidas.

ERRORES EN LA REPLICACIÓNmutación cambio de fase

El deslizamiento de una de las dos hélices (la hélice molde o la de nueva síntesis)dando lugar a lo que se llama el "apareamiento erróneo deslizado". Eldeslizamiento de la hélice de nueva síntesis da lugar a una adición, mientras queel deslizamiento de la hélice molde origina una deleción.

ERRORES EN LA REPLICACIÓNmutación cambio de fase

ERRORES EN LA REPLICACIÓNmutación cambio de fase

ERRORES EN LA REPLICACIÓNmutación cambio de fase

En el gen lac I (gen estructural de la proteína represora) de E. coli se hanencontrado puntos calientes que coinciden con secuencias repetidas: un ejemploes el punto caliente CTGG CTGG CTGG.

ERRORES EN LA REPLICACIÓNmutación cambio de fase

ERRORES EN LA REPLICACIÓNDelecion y duplicación

Las deleciones y duplicaciones de regiones relativamente grandestambién se han detectado con bastante frecuencia en regiones consecuencias repetidas. En el gen lac I de E. coli se han detectadodeleciones grandes que tienen lugar entre secuencias repetidas. Secree que estas mutaciones podrían producirse por un sistemasemejante al propuesto por Streisinger ("Apareamiento erróneodeslizado")

LESIONES ESPONTANEASdesaminacion

consiste en la pérdida de grupos amino. La Citosina (C) pordesaminación se convierte en Uracilo (U) y el Uracilo empareja conAdenina (A) produciéndose transiciones: GC→AT.

LESIONES ESPONTANEASdesaminacion

El Uracilo (U) no forma parte del ADN, existiéndo un enzima llamada glucosidasade uracilo encargada de detectar la presencia de U en el ADN y retirarlo. Al retirarel Uracilo (U) se produce una sede apirimidínica. La 5-Metil-Citosina (5-Me-C) pordesaminación se convierte en Timina (T). La Timina (T) es una base normal en elADN y no se retira, por tanto estos errores no se reparan. Este tipo de mutacióntambién genera transiciones.

LESIONES ESPONTANEASdesaminacion

LESIONES ESPONTANEASDespuranizacion

Rotura del enlace glucosídico entre la base nitrogenada y el azúcar alque está unida con pérdida de una Adenina (A) o de una Guanina (G).Como consecuencia aparecen sedes Apurínicas. Existe un sistema dereparación de este tipo de lesiones en el ADN. Este tipo de lesión es lamás recurrente o frecuente: se estima que se produce una pérdida de10.000 cada 20 horas a 37ºC.

LESIONES ESPONTANEASDespuranizacion

LESIONES ESPONTANEASDespurinizacion

Los sitios sin purinas no pueden especificar una base complementariaa la purina original durante la replicación, conduciendo por lo tanto auna mutación :

• De acuerdo a la base ingresada en (cuatro posibilidades) , la mutaciónresultante al cabo de la siguiente replicación será una transición o unatransversión.

BASES DAÑADAS OXIDATIVAMENTE

El metabolismo aeróbico produce radicales superoxido O2, peróxido de hidrógenoH2O2 e hidroxilo. Estos radicales producen daños en el ADN, y una de las principalesalteraciones que originan es la transformación de la Guanina (G) en 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina que aparea con la Adenina (A). La 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina recibe el nombre abreviado de 8-oxo-G. Esta alteración del ADNproduce transversiones: GC→TA. La Timidina se convierte en Glicol de timidina.

TRANSPOSONES

Los elementos genéticostransponibles son secuencias deADN que tienen la propiedad decambiar de posición dentro delgenoma, por tal causa tambiénreciben el nombre de elementosgenéticos móviles

• B. McClintock (1951 a 1957)

TRANSPOSONES

cuando cambian de posición y abandonan el lugar en el que estaban, en esesitio, se produce un deleción o pérdida de bases.

si el elemento genético móvil al cambiar de posición se inserta dentro de un gen seproduce una adición de una gran cantidad de nucleótidos que tendrá comoconsecuencia la pérdida de la función de dicho gen. Por consiguiente, loselementos genéticos transponibles producen mutaciones.

MUTACIONES ESPONTÁNEAS Y ENFERMEDADES HUMANAS

Encefalopatía mitocondrial: afecta al sistema nervioso central y a los músculos. Se produce por un funcionamiento defectuoso de las fosforilación oxidativa. Este mal funcionamiento se produce consecuencia de una deleción de 5000 pares de bases del ADN mitocondrial entre secuencias repetidas.

Enfermedad de Fabry: afecta al catabolismo de los glicoesfingolípidos, el enzima α-galactosidasa cuyo gen está en el cromosoma X es defectuosa debido a una deleción entre repeticiones directas de una secuencia corta.

MUTACIONES ESPONTÁNEAS Y ENFERMEDADES HUMANAS

Síndrome X-frágil: es la causa más común de retraso mental en varones. El trinucleótido que serepite en el cromosoma X en el locus (FRM-1) es CGG. El número normal de repeticiones oscilaentre 6 y 50, existe un alelo premutacional con un número de repeticiones que varía entre 50 y200 y la enfermedad se manifiesta cuando el número de repeticiones oscila entre 100 y 1.300.

Corea de Huntington: enfermedad neurodegenerativa de la edad adulta, se suele manifestardespués de la época reproductiva. Este microsatélite se localiza cerca el telómero del brazocorto del cromosoma 4, el trinucleótido repetido es CAG. El número normal de repeticionesoscila entre 11 y 34 y el número de repeticiones en los individuos enfermos varía entre 42 y100. Se trata de una enfermedad con herencia autosómica dominante.

MUTACIONES ESPONTÁNEAS Y ENFERMEDADES HUMANAS

Distrofia miotónica: afecta al sistema nervioso central y al sistema muscular. El trinucleótidoque se repite se localiza en el cromosoma 19 y es CAG, el número normal de repeticionesvaría entre 5 y 35, las personas enfermas poseen entre 50 y 200 repeticiones. También tieneherencia autosómica dominante.

Atrofia muscular espino bulbar: microsatélite localizado en el cromosoma X. El trinucleótidorepetido es CTG, el número normal de repeticiones oscila entre 11 y 31, mientras que laspersonas afectadas por esta enfermedad muestran entre 40 y 65 repeticiones.

Mecanismos Biológicos de Reparación

Sistemas que evitan los errores antes de que ocurran

Sistemas enzimáticos que neutralizan compuestos que potencialmente pueden causar daños antes de que reaccionen con el DNA.

Uno de dichos sistemas implica la detoxificación de los radicales superóxido. La dismutasadel superóxido cataliza la conversión de radicales superóxido en peróxido de hidrógeno. A suvez, la catalasa convierte el peróxido de hidrógeno en agua.

Mecanismos Biológicos de ReparaciónVías de reparación por escisión

(uvrA, uvr B y uvrC.) Este sistema reconoce cualquier lesión en la doble hélice deDna. Una endonucleasa realiza una incisión alejada varios pares de bases acualquier lado de la base dañada, eliminándose a continuación un fragmento deDNA de cadena sencilla de una longitud de 12 pares de bases. El pequeño hueco serellena entonces mediante síntesis de reparación (mediada por la polimerasa deDNA I) y queda sellado por la ligasa de DNA.

Mecanismos Biológicos de ReparaciónVías de reparación específica

REPARACIÓN MEDIANTE NUCLEASA AP.

Las endonucleasas AP son vitales para lacélula porque la despurinizaciónespontánea es un hecho relativamentefrecuente. Estas enzimas introducenhendiduras en la cadena mediante larotura de enlaces fosfodiésteres en lossitios AP. Esto promueve un proceso dereparación por escisión mediado porotras tres enzimas: una exonucleasa, lapolimerasa de DNA I y la ligasa de DNA.

Mecanismos Biológicos de ReparaciónVías de reparación específica

REPARACIÓN MEDIANTE GLUCOSILASAS DE DNA. Las glucosilasas de DNA norompen los enlaces fosfodiésteres, sino los enlaces N-glucosídicos (base-azucar), liberando la base alterada y originando un sitio AP. Que es reparadoposteriormente por endonucleasas AP.

Mecanismos Biológicos de ReparaciónVías de reparación específica

EL SISTEMA GO.

Dos glucosilasas (productos de los genes mutM y mutY) actuan conjuntamente para eliminar las mutaciones causadas por las lesiones que produce en el DNA el 8-oxodG, o <<GO>>.

originan lesiones GO en el DNA, por el daño oxidativo espontáneo, una glucosilasa cifradaen el gen mutM elimina la lesión.