obat-obat yang mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan...
Post on 17-May-2019
225 Views
Preview:
TRANSCRIPT
12/1/2010
1
Obat-obat yang mempengaruhi
pertumbuhan dan perkembangan anak
Aznan Lelo, Tri Widyawati
Dep. Farmakologi & Terapeutik,
Fakultas KedokteranUniversitas Sumatera Utara
31 Oktober 2008, KBK, FK USU
Obat-obat yang mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan anak
• Sifat kimia-fisik obat pada anak
• Metabolisme bahan berkhasiat :
– Memperlambat pertumbuhan dan perkembangan
– Mempercepat pertumbuhan dan perkembangan
• Obat-obat yang diekskresikan melalui ASI
12/1/2010
2
PERKEMBANGAN = perubahan kemampuan anak
dari waktu ke waktu dalam gerakan motorik kasar/halus, kecerdasan, mental, dan perilaku
PERTUMBUHAN
= perubahan ukuran fisik (ANTROPOMETRI) dari waktu ke waktu, baik dari segi dimensi, proporsi, maupun komposisi tubuh
� 1941 – Human malformations linked to
rubella virus
� 1960’s – Thalidomide (a sedative and
anti-nausea drug) found to cause
human malformations
� 1950’s – Methylmercury recognized as
developmental toxicant
� 1970’s – Alcohol related to
developmental effects – Fetal Alcohol Syndrome (FAS)
Historical Events
12/1/2010
3
1962 Kefauver-Harris Amendment
• 1960 a New Drug Application was filed with the FDA for Kevadon (Thalidomide), which had been marketed in Europe since 1956
• FDA felt that the data were incomplete to support the safety
• 1961 the drug was pulled off the market in Germany because of congenital anomalies– Over 20,000 Americans received thalidomide under
the guise of investigational use
• 1962 Kefauver-Harris Amendment that manufacturers had to prove efficacy as well as safety
BenchmarksPediatric Drug Development
• 1979 Labeling Requirement
• 1994 Pediatric Labeling Rule
• 1997 Food and Drug Administration
Modernization Act (FDAMA)
• 1998 Pediatric Rule
• 2002 Best Pharmaceuticals for Children Act
• 2002 Pediatric Rule Enjoined
• 2003 Pediatric Research Equity Act
12/1/2010
4
How important?
• Infants are largest single group of children entering care
• More likely to be abused and neglected
• Developmental delay is 4 to 5 times greater than children in general population
• Almost 80% have prenatal exposure to maternal drugs
• More than half suffer from serious physical health problems
Labeled Products with Significant New Information
Fluoxetine (Prozac) –• Major Depressive Disorder (MDD)
• Obsessive Compulsive Disorder (OCD)
– Effectiveness established MDD & OCD [7-17yrs]
– Decreased weight gain observed with use of
fluoxetine as with other SSRIs
• In one 19 week clinical trial ped subjects treated
with fluoxetine gained an average of 1.1cm less in
height (p=0.04) and 1.1kg less in weight (p=0.008)
than those treated with placebo
• height and weight should be monitored periodically
in pediatric patients treated with fluoxetine
12/1/2010
5
Developmental Endpoints
• Teratology (physical malformations)
• Birth weight
• Growth
• Neurobehavioral
– Decreased intelligence
– Decreases learning and memory
There are marked differences in pediatric patients with respect to:
- Pharmacokinetics
- Pharmacodynamics
- Drug toxicity
- Longterm safety
12/1/2010
6
Children are not miniature of an adultChildren are not miniature of an adult
Consider
Physiology
Medical History
Drug
Desired result
Psychosocial
P’kinetic
P’dynamic
Pharmacokinetic
Drug Absorpsion
Parameter Neonatus Infant Child
Gastric Acid Secretion
Gastric Emptying time
Intestinal Motility
Billiary Function
Microbial Flora
Reduce
Decrease
Reduce
Reduce
Acquiring
Normal
Increased
Normal
Normal
Adult Pattern
Normal
Increased
Normal
Normal
Adult Pattern
12/1/2010
7
Absorbsi
• Dua faktor yang berperan dalam hal absorpsi obat dari saluran cerna: – pH (pH bayi yang aterm waktu lahir 6 – 8, dalam 24
jam turun jadi 1- 3) dan
– waktu pengosongan lambung.
• Absorpsi melalui kulit bertambah karena belum berkembangnya epidermis pada bayi yang baru lahir– hal ini bisa menimbulkan keracunan pada
penggunaan hexachlorophene yang ditambahkan pada sabun atau bedak salep asamsalisilat, alkohol
Distribusi
Total body water dibanding dengan berat badan:Janin 94%Prematur 85%Anak-anak 78%Dewasa 60%
Extracellular fluid volume dibanding dengan berat badanAnak prematur 50%Bayi 4- 6 bulan 35%1 tahun 25%Dewasa 19%
12/1/2010
8
Distribusi
Distribusi volume gentamycine pada dewasa 0,48L/kg, sedang pada neonati 0,20L/kg.
Pengikatan obat dengan protein plasma lebih sedikit pada bayi, karena kadar protein plasmanya , kemampuan mengikat protein lebih sedikit dibanding dewasa, seperti fenobarbital, salisilat, peniccilin, chloramphenicol.
Jumlah lemak pada bayi lebih sedikit dari dewasa, juga
mempengaruhi efek terapi obat yang larut lipid lebih
sedikit beredar bada balita dibanding dewasa.
Volume distribusi diazepam pada balita berkisar antara
1,4-1-8 L/kg, dewasa 2,2-2,6 L/kg
Metabolism
Infant
Children
Liver Function <<
Liver Function N
12/1/2010
9
Eliminasi
Eliminasi dari metabolit dan obat terutama melalui ginjal. Proses filtrasi glomerulus, sekresi tubulus dan reabsorpsi menentukan efikasi dari eleminasi obat melalui ginjal. Memerlukan satu tahun sejak lahir fungsi ginjal sampai sepenuhnya berfungsi.
Karena belum sempurna fungsi ginjal, chloramphenicol bisa terakumulasi dalam tubuh.
Elimination
Newborn ���� GFR < 50 % adult ���� Elimination > Interval >
> 6 months ���� GFR > 90 % adult
12/1/2010
10
Summary of pharmacokinetic differences in the term and preterm infants
Absorption: � Gastric HCI-production
� Bile flow
� Bacterial intestinal growth
� Enterohepatic circulation
Distribution: � Body water
� Body fat
� Muscular mass
� Plasma protein binding
Liver metabolism: � Hydroxylation
� Glucoronidation
Renale excretion: � GFR
� Tubular function
An important dosage-principle in the NICU
• Given:
• Result:
• Examples:
• Vd �
• Clearance �
• Loading dose (LD) �
• Maintenance dose (MD) �
• Phenobarbital, Phenytoin,
Methylxanthine, Digoxin,
Aminoglykoside, Indometacin
Chloramphenicol, Furosemide
12/1/2010
11
DOSAGE CALCULATION
(Weight in pounds x (Adult dose)150
1. Clark's Rule for Infants or Children:
2. Fried's Rule for Infants and Children up to 1 to 2 Years:
(Age in Months) x (Adult Dose)150
3. Young's Rule for Children from 1 year to 12 Years:
(Age in Years) x (Adult Dose)Age + 12
ObatObatObatObat----obatan memperlambat obatan memperlambat obatan memperlambat obatan memperlambat pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan
anakanakanakanak
12/1/2010
12
ObatObatObatObat----obatan memperlambat obatan memperlambat obatan memperlambat obatan memperlambat pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan
anakanakanakanak
Fluoroquinolon
• Jangan digunakan oleh wanita hamil, juga selama laktasi, karena dapat masuk ke dalam air susu ibu dan akan menyebabkan kelainan di tulang, rawan dan persendian.
• Jangan diberikan pada anak-anak di bawah usia 16 tahun, karena dapat menimbulkan penyimpangan pada tulang.
Fluoxetine
Examples on long-term adverse effects of medicines in early infancy and childhood
Target/ Organ Drug Effect
teeth tetracyclines discoloration/ enamel dysplasia
genital tract cyclophosphamide infertility/ovarian failure
immune system tacrolimus lymphoproliferation
diabetes
heart antracyclines
alkylating agens
methylphenidate
cardiotoxicity
heart failure
cardiovascular events like myocard.
infarct
CNS phenobarbital
glucocorticoides
methylphenidate
cisplatin
attention and memory dysfunction
cerebral palsy
stroke
hearing loss
kidney furosemide nephrocalcinosis
bone glucocorticoids growth failure
12/1/2010
13
Melamine• a white crystalline solid.
– Use: manufacture of synthetic resins, in leather tanning.
– an industrial chemical used to make fertilizer and plastics.
• It can cause renal problems such as kidney stones or acute renal failure if consumed in large doses, but it was mixed with powdered milk by suppliers or manufacturers to artificially boost protein levels.
• Nearly 13,000 infants in mainland China and Hong Kong were admitted to hospital with kidney stones and four have died after consuming melamine-contained powdered milk, Chinese media reported in mid-September 2008.
Fetal Alcohol Syndrome (FAS)
• 4,000-12,000 infants per
year in US
• Fetal Alcohol Effect (FAE)
– milder form but still
serious nervous system
effects
• Symptoms included facial
deformities, growth
retardation, sever
nervous system effects
and reduced intelligence
12/1/2010
14
ObatObatObatObat----obatan mempercepat obatan mempercepat obatan mempercepat obatan mempercepat pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan
anakanakanakanak
ObatObatObatObat----obatan mempercepat obatan mempercepat obatan mempercepat obatan mempercepat pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan pertumbuhan dan perkembangan
anakanakanakanak• Vitamin Bs
• Stimulant methylxanthin– Small dose: stimulate awareness
– High dose: Insomnia, fever, convulsion
• Hormone kelamin– Derivate testosteron
• micropenis
– Derivate estrogen• tanda sex sekunder perempuan makin nyata
12/1/2010
15
Control of GH Secretion
• Stimulation of GH secretion
– Blood Glucose
– Blood Amino Acids, (Arginine, Leucine)
– GRH, TRH, ADH, glucagon, dopamine, uncontrolled
Diabetes
– Drugs-Dopamine agonists
• Inhibition of GH secretion
– SRIF, IGF, hypothyroidism
– Increased Blood Glucose
– Dopamine antagonists, chlorpromazine
– Emotional deprivation in children, Aging
ObatObatObatObat----obatan yang obatan yang obatan yang obatan yang diekskresikan melalui ASIdiekskresikan melalui ASIdiekskresikan melalui ASIdiekskresikan melalui ASI
12/1/2010
16
ASI
BAYI OBAT
Obat dan ASI
• obat yang dikontra-indikasikan bagi ibu menyusui– Amfetamin,
– cimetidine,
– methimazole,
– cycloposphamide,
– thiouracil dll.
• Obat/bahan aktif yang diekskresikan ke dalam ASI– MSG
obat-obat yang terdistribusi ke dalam ASI membawa masalah kepada bayi.
12/1/2010
17
ASI
• obat masuk kedalam ASI secara difusi pasif
• karena lipid di plasma tidak sebanyak yang terdapat dalam ASI yang banyaknya 5-15% triglyceride, sehingga obat yang telah masuk ke dalam ASI tak bisa kembali ke darah ibu
KELARUTAN DALAM LEMAKIKATAN DENGAN PROTEIN PLASMAWAKTU PARUHBERAT MOLEKUL
BIOAVILABILITASFARMAKOKINETIKDOSIS DAN FREKWENSIJALAN MASUK OBAT
TRANSPOR AKTIF MOLEKUL DARI DINDING KAPILERIBU KE DALAM ALVEOLUS PAYUDARADIFUSI TRANSELULARDIFUSI PASIF DARI PLASMA IBU KE DALAM ASI
JUMLAH DAN FREKWENSI MINUM ASIWAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG
Kinetik obat ke ASI
12/1/2010
18
Kinetik obat ke ASI
Kemampuan obat masuk kekompartemen susu tergantung dari beberapa faktor seperti berat molekul, kelarutan lipid, kelarutan dalam air, pengikatan dengan protein plasma, pKa obat.
Makin kecil berat molekul makin banyak obat bisa masuk kedalam ASI, sebaliknya makin besar berat molekul makin sedikit masuk ke ASI.
Makin banyak obat terikat dengan protein plasma ibu, makin sedikt obat yang bebas yang bisa masuk kdalam ASI.
NO. JENIS OBAT PENJELASAN
1 AMINOGLIKOSIDA AMAN UNTUK ASI KARENA TRANSFER DAN AVAILABILITAS
YANG RENDAH
2 SEFALOSPORIN DIANGGAP AMAN KARENA TRANSFER KE ASI RENDAH
SEFALOSPORIN GENERASI KETIGA BERPOTENSI LEBIH
TINGGI UNTUK MENGUBAH FLORA NORMAL
3 FLUROKUINOLON HARUS DIHINDARI, SEBAB MENINGKATKAN RESIKO
ARTHROPATHY
4 MAKROLID AMAN WALAUPUN MENGUBAH FLORA NORMAL USUS
5 PENISILIN AMAN
6 TETRASIKLIN DIHINDARI, RESIKO PEWARNAAN PERMANEN PADA GIGI
DAN EFEK SAMPING PERKEMBANGAN TULANG
7 FLUKONAZOL BERPOTENSI BERAKUMULASI TERUTAMA PADA BAYI
PREMATUR
8 KOTRIMOKSAZOL HINDARI PADA BAYI DENGAN HIPERBILIRUBINEMIA DAN
G6PD
9 KLORAMFENIKOL DIHINDARI. MENIMBULKAN ‘GRAY BABY’. KEMUNGKINAN
SUPRESI SUMSUM TULANG TETAP ADA
10 ISONIAZID DAPATMENYEBABKAN HEPATOTOKSIK PADA BAYI
EFEK ANTIBIOTIK yang merembes keASI DAN BAYI MENYUSUI
12/1/2010
19
NO. JENIS OBAT PENJELASAN
1 ASPIRIN HINDARI KARENA KEMUNGKINAN TIMBULNYA REYE’S
SINDROME
2 KODEIN KONSENTRASI PADA ASI RENDAH
3 INDOMETASIN KONSENTRASI DALAM ASI RENDAH, KONSENTRASI DALAM
PLASMA BAYI SANGAT RENDAH
4 MORFIN BIOAVAILABILITAS ORAL BURUK, KONSENTRASI PADA ASI
RENDAH, DIANGGAP AMAN.
5 IBUPROFEN KADARNYA TIDAK TERDETEKSI PADA BAYI
6 NAPROXEN WAKTU PARUH PANJANG, MUNGKIN TERAKUMULASI PADA
BAYI JIKA DIGUNAKAN DALAM WAKTU LAMA
7 METADON KONSENTRASI PADA ASI RENDAH
8 PIROKSIKAM HINDARI
9 KETOROLAK KONSENTRASI PADA ASI SANGAT RENDAH
10 PARASETAMOL AMAN
11 MEPERIDIN, PETIDIN HINDARI, KARENA MENYEBABKAN GANGGUAN PERILAKU,
SEDASI DISEBABKAN METABOLI WAKTU PARUH PANJANG
12 FENTANIL KONSENTRASI PADA ASI SANGAT RENDAH
EFEK ANALGETIK yang merembes keASI DAN BAYI MENYUSUI
OBATBAYI
ASI
PERTIMBANGKAN DENGANBAIK PEMBERIAN OBATPADA IBU
PILIH OBAT YANG TIDAK MUDAHMASUK KE DALAM ASI
MONITOR BAYI
CARA MENGURANGI RESIKOPAPARAN OBAT PADA BAYI
12/1/2010
20
KESIMPULAN
1. hindari penggunaan antibiotik dan analgetik serta obat-obatan lainnya selama masa laktasi jika memungkinkan
2. ketahui farmakokinetik / farmakodinamik dari obat yang diberikan pada ibu yang menyusui
3. obat-obat yang belum ada data tentang keamanan dan efek sampingnya harus dihindarkan pada masa laktasi
top related