overlap syndromes ols - sahgeed · • vhb, vhc, alcool, métabolique négatifs • pbf: interface...

Overlap Syndromes

OLS

Pr S. Berkane Hôpital Bologhine

CBP

HAI

CSP

Processus immuno-

inflammatoire (cause inconnue)

Hépatocyte

Cytolyse

Epithélium biliaire

Cholestase

Maladies Auto-Immunes Hépatiques

OLS Définition / Terminologie

• Définition clinico-pathologique non codifiée, controversée

• Pas d’agent étiologique particulier ou de mécanisme pathogénique distinct.

• Désignation arbitraire et imprécise

• Le même phénotype de la maladie peut s’exprimer différemment chez un patient

Czaja AJ World J Gastroenterol. 2010; 16(8): 934–947.

Rust C. WJGE 2008; 14: 3368-3373.

Beuers U. Semin liver Dis 2005; 25: 311-320

Woodward J, Neuberger J. Autoimmune Overlap Syndromes Hepatology Vol. 33, No. 4, 2001

Physiopathologie

CBP

CSP

HAI

Association de 2 maladies différentes

HAI

Forme cytolytique de CBP et de CSP

Ou forme cholestatique d’HAI

CBP

CSP

HAI

Forme différente des deux maladie

J.WOODWARD and J.NEUBERGER Autoimmune Overlap Syndromes HEPATOLOGY Vol. 33, No. 4, 2001

• Actuellement, on ne sait pas si l’OS HAI-CBP représente 1- une forme hépatitique de la CBP déterminée par la susceptibilité génétique du patient; 2-Milieu d’un spectre continu de 2 maladies AI avec lésions biliaires florides et ductopénie d’un côté, et PMN lymphocytaire et modifications nécrotico-inflammatoires lobulaires de l’autre; ou 3-Une coïncidence de 2 maladies AI, considérant que les maladies AI s’associent chez 5 à 10% des patients et que les 2 affections peuvent survenir séquentiellement chez le même patient

Czaja AJ World J Gastroenterol. 2010; 16(8): 934–947.

Physiopathologie

OVERLAP SYNDROME: Diagnostic (1)

Présence au moins 2 des critères de chacune des 2 maladies*

• HAI :

-Auto-Ac à un taux significatif

-Gammaglobulines ou IgG >1,5N

-Hépatite d’interface d’activité modérée à sévère

• CBP :

-cholestase chronique (PAL>1,5 N, GGT>3N)

-Ac anti-mitichondries M2≥ 1/40ème

-cholangite destructrice lymphocytaire

• CSP :

-cholestase chronique

-cholangite fibreuse et oblitérante histologique

-anomalies des voies biliaires intra et/ou extra-hépatiques à

la radiologie (Histo. ou Rx nécessaire) *Chazouilleres O, et al. Hepatology 1998; 28: 296-301

Alvarez et al, J Hepatol 1999

HAI

Inadaptée au diagnostic de l’OLS

CHAZOUILLÈRES Gastroenterol Clin Biol 2007;31:7-9

Hennes et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008; 48: 169-176

Hennes et al, Hepatology 2008 Non validée pour l’OLS

OS HAI-CBP: Critères de Chazouillères O. non validés, sensibilité non établie EASL 2009 : chercher OLS devant toute CBP

nouvellement diagnostiquée

Résistante au traitement

+ Apparition de nouveaux signes

OVERLAP SYNDROME: Diagnostic (2)

EASL / Journal of Hepatology 51 (2009) 237–267

OVERLAP SYNDROME: Diagnostic (3)

• HAI avec signes suggérant une CBP ou CSP concomittente ou un syndrome cholestatique en l’absence de CSP ou de CBP.

• Au cours d’une HAI, peut se voir:

.Ac anti-mitochondries dans 20% des cas;

.Elévation des PAL sériques 19%;

.Elévation du taux sériques des IgM 15%;

.Lésions histologiques des canaux biliaires 9%

Ces aspects suggèrent un OS avec la CBP.

Czaja AJ World J Gastroenterol. 2010; 16(8): 934–947.

OVERLAP SYNDROME: Diagnostic (4)

• Au cours d’une HAI, peut se voir:

-une MICI concurrente dans 16% des cas

-des modifications biliaires en faveur d’une CSP à l’IRM ou la

CPRE chez 10% (des adultes) à 50% des (enfants)

-échec de la corticothérapie dans 13% des cas

Ces signes peuvent faire suggérer un OS HAI-CSP

Czaja AJ, et al. Hepatology. 2001;34(4 Pt 1):659–665.

Czaja AJ World J Gastroenterol. 2010; 16(8): 934–947.

OVERLAP SYNDROME: Diagnostic (5)

• *PAL utiles à distinguer l’HAI classique des OS HAI-CBP ou CSP

Taux des PAL sériques 4x > à la LSN ne se voit pas lors d’une HAI classique.

• Chez l’enfant, la GGT sérique est plus réprésentative de la cholestase que les PAL.

• tModifications des canaux biliaires fréquentes au cours des hépatopathies fibrosantes avancées quelque soit le type. Distinguer ces anomalies biliaires détectées à l’IRM de celles de la CSP.

*Kenny RP, Czaja AJ,et al. Dig Dis Sci 1986; 31: 705-711

tCzaja AJ World J Gastroenterol. 2010; 16(8): 934–947.

OVERLAP SYNDROME: Diagnostic (6)

HAI + lésions biliaires intra hépatiques = 03 possibilités :

• Lésions biliaires en rapport avec les phénomènes inflammatoires

• Overlap Syndrome : HAI- CBP séronégative

• Overlap Syndrome : HAI-CSP des canaux biliaires intra hépatiques

Traitement de l’HAI avec Sd de cholestase en l’absence de CBP ou de

CSP: prednisone, AUDC, ou les 2 selon le taux des PAL

Czaja AJ World J Gastroenterol. 2010; 16(8): 934–947.

OS HAI –CBP: Cas clinique

• F, 51ans, fatigue, et prurit.

• γ-GT (2xLSN) , PAL x2LSN et transaminases (AST 2.5 ×LSN, ALT 5.5 × LSN), bilirubine nle. AMA sérique (1:3840), ASMA and SLA positifs, immunoglobulines: IgG élevées (23.2 g/L) et des IgM (3.3 g/L).

• VHB, VHC, alcool, Métabolique négatifs

• PBF: interface hepatitis, infltrat portal et périportal LP, lésions dégénératives des canaux biliaires, inflam lobulaire, compatible avec un OS HAI-CBP, sans cirrhose.

• Trt par AUDC (13mg/kg/j) + Cx 0,5mg/kg/j normalisation des ALAT + Azathioprie 100mg/j jusqu’à normalisation complète des ALAT on arrête Cx à 3 mois.

• Amélioration clinique et biologique complète 6 mois plus tard

OS HAI-CBP

-Adulte d’âge moyen

-Prédominance féminine

-≈ 10 % des HAI et CBP

• 8% HAI (Czaja AJ. Ann Intern Med 1996; 125: 588-598) • 9% CBP (Chazouilleres O. Hepatology 1998; 28: 296-301)

• 02 Formes :

-Simultanée ou Mixte : CBP souvent au 1er plan (Lhose et al, Hepatology 2001; hepatitic form of PBC)

-Sequentielle: délai entre 2 affections; 6 mois-13ans (Poupon R. Hepatology 2006; 44: 85-90)

HAI-CBP: Traitement (1)

• Degré d’EBM : faible

– Faible prévalence

– aucun essai thérapeutique controlé n’a été mené

– Recommandations thérapeutiques reposent sur l’expérience du traitement de chacune des 2 maladies

• Le traitement reste empirique, basé sur les

manifestations prédominantes de la maladie

Czaja AJ. WJG 2010 ; 16(8): 934-947

CHAZOUILLÈRES Gastroenterol Clin Biol 2007;31:7-9

HAI-CBP: Traitement (2)

• Principe :

– Successive : ajouter le traitement de la maladie

nouvellement diagnostiquée au traitement initial

– Mixte : traitement combiné ?

d’abord monothérapie ?, quelle monothérapie ?

EASL 2009 :

• TRT combiné (AUDC et corticoïdes) (III/C2).

• Alternative : commencer par l’AUDC seul (13 à 15mg/kg/j),

rajouter les corticoïdes (10 à 15mg/kg/j) si réponse

biochimique inadéquate (≈3 mois) (III/C2).

CHAZOUILLÈRES Gastroenterol Clin Biol 2007;31:7-9

EASL / Journal of Hepatology 51 (2009) 237–267

OS HAI-CBP: Traitement (4) • TraitemenT Conventional :

Corticoïdes seuls ou + Azathioprine (1-1,5mg/k/j) si PAL < 2xLSN

-Ajouter AUDC 13-15 mg/kg/j aux corticoides si PAL ≥ 2xLSN

-AUDC seul 13-15 mg/kg/j, si PBC prédominante et manifestations

d’HAI minimes.

• En cas de cortico-résistance : -Cyclosporine A: a été utilisée dans certains cas -Budesonide: parait prometteur pour l’AIH, a été utilisé avec succès

dans l’OLS AIH-PBC -Transplantation hépatique: réservée aux stades avancés de la Mdie.

• Pronostic : meilleur HAI seule, ≤ CBP seule

Czaja AJ. World J Gastroenterol 2010; 16(8): 934-947 Rust C and Beuers et al . World J Gastroenterol 2008, 14(21): 3368-3373 *Duclos-Vallee JC, et al. Dig Dis Sci 1995; 40: 1069-1073].

OS CSP-HAI cas clinique

• F. 27ans, s’est présentée, avec un prurit sévère, ++ durant la nuit + arthralgies. Tests hépatiques élevés documentés la 1ère fois 10ans auparavant, et se sont transitoirement normalisés durant une grossesse survenue 3ans avant la présentation.

• PSC a été Dg 2ans avant la présentation sur la base d’une cholestatase biochimique et des irrégularités typiques des cannaux biliaires intra et extra hépatiques à la CPRE.

• PBF : cirrhose établie et trt par UDCA (15 mg/kg/j) a été initié.

• Cependant, aggravation clinique et biochimique , et adressée pour évaluation d’une éventuelle TH.

CSP Histologie: cholangite fibreuse et oblitérante

• A l’admission: • Bilirubine 17 mg/dL, PAL 6 ×LSN, γ-GT 12 ×LSN, AST 6×LSN,

ALT 7 ×LSN, G. globulines 1,7x, IgG 1,8x, IgM 1,3xN. • ANAs (1:15360). • PBF fibrose péricanalaire en bulbe d’ognon associé à un

infiltrat LP portal et périportal et PMN compatible avec une HAI.

• Dc OS CSP-HAI porté, Trt par UDCA + immunosuppresseurs.

• Bonne évolution, arthralgies (-), prurit modéré.

• Ictère transitoire 4mois plus tard lié à une sténose dominante du canal hépatique commun et gauche traitée avec succès par dilatation endoscopique.

• 2 ans plus tard sous trt d’entretien par UDCA + azathioprine, la patiente est en rémission clinique et biologique.

OS Hépatite auto-immune -Cholangite sclérosante primitive: AIH-CSP

-Âge: enfants, adolescents, adultes jeunes

-Prédominance masculine (légère)

-Prévalence HAI / CSP: 8%. -MICI avec pANCA sériques positifs souvent présentes vs AIH seule. Y penser devant toute HAI devenant cholestatique, anomalies des voies biliaires, MICI et ou résistante aux immunosuppresseurs.

Alvarez F, et al. J Hepatol. 1999;31:929–938.

Chandok N. et al. Gastroenterol Hepatol. 2010; 6(2): 108–112.

Overlap Syndrome HAI-CSP

• Mixte : les plus fréquentes, HAI souvent au 1er plan

• Séquentielle : moins fréquentes, souvent HAI 1er plan

• Distinction CSP et CSP-HAI OS est importante. Si OS; le Trt immunosuppresseur est conseillé en cas

d’HAI active.

• Pronostic meilleur que CSP seule mais plus fâcheux que celui d’une HAI seule.

EASL / Journal of Hepatology 51 (2009) 237–267 Silveira MG, et al. Gastroenterol Hepatol. 2007;1:329–340.

HAI-CSP: Traitement (1)

• Degré d’EBM : faible

– Faible prévalence

– aucun essai thérapeutique controlé n’a été mené

– Recommandations thérapeutiques reposent sur l’expérience du traitement de chacune des 2 maladies

• Traitement empirique, basé sur les

manifestations prédominantes de la maladie

Czaja AJ. WJG 2010 ; 16(8): 934-947

CHAZOUILLÈRES Gastroenterol Clin Biol 2007;31:7-9

HAI - CSP: Traitement (2)

• Enfants : généralement Corticoïdes + AUDC

• Adulte: si HAI prédominante, corticoïdes seuls peuvent être bénéfiques

• MICI ne modifie pas le pronostic

• Cholangiographie pathologique: facteur de mauvais pronostic (59% vs 94%, P <0.05)

• Réponse au traitement < HAI-CBP

• Pronostic : meilleur HAI seule, ≤ CSP seule

Czaja AJ. World J Gastroenterol 2010 28; 16(8): 934-947

HAI – CSP: Traitement (3)

EASL 2009 :

AUDC et imunosupresseurs sans évidence-based médecine par manque d’études adéquates (III/C2).

La TH : Traitement de choix de la maladie au stade terminal (III/A1).

EASL . Journal of Hepatology 51 (2009) 237–267

OS HAI- Cholangite Auto-Immune: HAI-CAI

• Aspects concomitant d’HAI et de CAI rapportés.

• CAI : même profil que CBP séronégative

• OS CAI-HAI : même profil que CBP-HAI (même

présentation, même traitement, même réponse)

• Conclusion : CAI = CBP séro-négative

Overlap Syndrome AIH-CAI

• Etude histologique de 84 HAI de Dc certain (score > 15) toutes

AMA négatifs à la recherche de lésions ductulaires biliaires

atypiques au cours des HAI.

24% des patients avaient des lésions ductulaires biliaires avec

ductopénie.

• Le Dc d’OS HAI-CAI ne peut se baser sur la seule présence de

lésions ductulaires biliaires lorsque les autres signes sont

compatibles avec le Dg d’HAI.

• Exception: lésion granulomateuse portale, décrite dans la CBP, CAI,

cholestase médicamenteuse, l’hépatite chronique virale C, la

sarcoidose, et même la CSP, mais non au cours de l’HAI.

Czaja AJ, et al. Hepatology. 2001;34(4 Pt 1):659–665.

Overlap Syndrome CBP-CSP

• Similitude entre les deux maladies

• 03 cas dans la littérature

Rust C et al . Hepatic overlap syndromes WJG June 7, 2008

J.WOODWARD and J.NEUBERGER Autoimmune Overlap Syndromes HEPATOLOGY Vol. 33, No. 4, 2001

Conclusion

• Nécessité d’études multicentriques pour codifier les critères Dg et établir un algorithme thérapeutique adéquat.

• Les aspects des hépatopathies AI classiques ne sont pas spécifiques, fréquemment associés. Cette association peut se grouper de différentes densités chez un individu et suggérer une autre maladie.

• Les OS représentent plus des manifestations atypiques de la maladie classique que de maladies concurrentes ou une entité pathologique distincte.

• Le système de score diagnostic de l’IAIHG n’est pas validé dans l’OS.

CBP

CSP

HAI

OVERLAP SYNDROME