ppt motta "la farmacologia clinica nella infezione e coinfezione tb/hiv"
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Farmacologia clinica nell’infezione e
coinfezione TB/HIV I. Mo8a G. Di Perri Mala<e Infe<ve Ospedale Amedeo di Savoia Torino
InfecDon by Mycobacterium tuberculosis ……and which is the outcome of acDve TB in the abscence of chemotherapy?
Dead 50%
Chronicity 18%
Cured 32%
1 patient out of 2 was sentenced to
death
1 patient out of 3 spontaneously
recovered
Outline:
1) PK/PD degli anDtubercolari (INH, rifamicine) 2) Interazioni nella coinfezione: • Effe8o paradosso di EFV • RAL & Reflate • RifabuDna e PI • Nuovi farmaci anDretrovirali (RPV, EVG, DGV) • Altri farmaci anDTB (bedaquilina, delamanid)
A<vità degli anDtubercolari (1) Perché un regime combinato?
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STREPTOMICINA: 3.8 x 10-‐6
RIFAMPICINA: 3.1 x 10-‐8
ETAMBUTOLO: 0.5 x 10-‐4
PIRAZINAMIDE: 1.0 x 10-‐5
ISONIAZIDE + RIFAMPICINA: 1.0 x 10-‐14
Tuberculosis, 2 nd Ed WN. Rom, SM Garay
Attività degli antitubercolari (2)
Donald PR et al. CID 2004; 39:1425-30.
Batteri a rapida crescita
(extracellulari)
Diminuire la contagiosità
Batteri a sporadica crescita
(caseum)
Batteri a lenta crescita
(pH acido) Prevenire le recidive
Prevenire l’insorgenza di resistenza (anche nei farmaci di
accompagnamento)
EBA
A<vità Sterilizzante
• Cmax / MIC • AUC/MIC
Concen
trazione
an
,bio,co (µg/mL)
MIC (µg/mL)
Cmax
Valutazione PK/PD degli anDTB
Intevallo (ore)
• A<vità ba8ericida concentrazione-‐dipendente • Concentrazioni 8 -‐ 10 volte la MIC (MPC!) • Obie<vo: o8enere elevate concentrazioni di picco e/o AUC
Cmax/MIC > 10
AUC/MIC > 125
MPC
AUC
-0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
Log reduction in colony-forming units in two days
Pyrazinamide
Thioacetazone
Streptomycin
Rifampicin
Ethambutol
Isoniazid
Streptomycin Rifampin
Pyrazinamide Ethambutol
Isoniazide
• ElevaDssima EBA • A<vità intra-‐extracellulare • Profarmaco che viene a<vato da KatG di M. tuberculosis
• Blocco della sintesi degli acidi micolici per inibizione del sistema di sintesi degli acidi grassi FAS-‐II
AUC/MIC! Effe8o post-‐anDbioDco
Isoniazide: PK
Cmax [μg/ml]
Emivita [hrs]
Cibo Legame proteico
Metabolismo
Escrezione
Isoniazide 5 mg/kg
5 AceDlatori • rapidi:
0,5-‐1,6 • lenD:
2-‐5
ê12% AUC ê51% Cmax
0-‐10% NAT2-‐EpaDco
50-‐70% renale
Polimorfismi nat2
50% neri & bianchi 85% AsiaDci &Eskimesi AceDlatori rapidi (FF/FS)
LenD (SS): X4 esposizione a INH
Inibitore del
CYP450 2C19,
3A4, 2A6
Isoniazide: PK/PD
Donald PR et al. CID 2004; 39:1425-‐30, Sirgel FA et al. JAC 2000;45:859-‐870
Rifampicina 600 mg
Rifabu,na 300 mg
Rifapen,na 600 mg
Biodisponibilità 68% 20% ?? Cmax (mg/L) 8-‐20 0.2-‐0.6 8-‐30
EffePo del cibo ↓ AUC 6% ↓ Cmax 36%
Nessuno ↑ Tmax ↑AUC 40-‐50%
Metabolismo DeaceDlazione CYP3A, deaceDl DeaceDlazione t½ (h) 2-‐5 32-‐67 14-‐18
EffePo sul CYP3A4* Marcato debole moderato
Autoinduzione Sì Sì No
AUC se inibitore CYP3A Nessun effe8o ↑ 293% Nessun effe8o
Turnover del CYP3A4 in circa 2 giorni: massima induzione in circa 1 settimana
* Induttore anche di CYP1A2, CYP2C, CYP2D6, PgP, UGT...
Rifamicine
Rifampicina
Inibizione della RNA-‐polimerasi DNA dipendente à blocco dell’inizio della sintesi proteica (anche in periodi brevi di metabolismo baVerico) Grande variabilità PK Effe8o Post-‐anDbioDcoà regimi intermi8enD? Substrato del CYP3A4 ?? autoinduzione del proprio metabolismo: dopo 1-‐2 se<mane riduzione di AUC e Cmax del 20-‐40%!!
AUC/MIC Livelli di poco superiori
all’efficacia
Importante diminuzione di EBA anche per minime riduzioni di rifampicina …… Perchè?
William J. Burman et al. Clin Pharmacokinet 2001
Rifampicina sottodosata?
1Diacon AH, et al. AAC 2007:2996-‐6. 2Ruslami R, et al. AAC 2007:2546-‐551
Dose standard (8-12 mg/Kg) al limite inferiore di concentrazione/efficacia Aumento della dose:
efficacia? tossicità? lieve2
(Epato dose/c?;
Similinfluenzale a seconda della
somministrazione)
A 20 mg/kg aumento della EBA (da 0.21 a 0.43)1
60 pz 10 mg/kg
Vs 13 mg/kg
Lancet, 2013
Pirazinamide Blocco della acido grasso sintetasi I (FAS I), implicata nella sintesi dei precursori degli acidi micolici.
Pirazinamide (20-‐25 mg/kg)
Cmax [μg/ml]
50
Half life [hrs]
10
Metabolismo
EpaDco (POA)
Escrezione
Renale AWvazione a pH ACIDO non a<vità su pH neutro
nè all’interno dei macrofagi
PK/PD Model
Gumbo et al. An\microb Agents Chemother 2009
AUC/MIC Sterilizing acDvity
rate: 0.09-‐0,1log10 CFU/ml.
BUT failure between 14-‐21 days.
Pirazinamide
Chideya S, et al. CID 2009; 48:1685-‐94
225 pazienD (69% HIV+) Concentrazioni subo<mali (Cmax) di ISZ (37%), RFM (84%), ETB (39%), PRZ (5%). Dopo correzione per HIV e CD4, basse concentrazioni di PRZ correlavano con un outcome sfavorevole (RR 3.38).
Etambutolo
Perlman D et al, CID 2005
PI/r
Con
cent
ratio
n (µ
g/m
l)
Spontaneous mutants with reduced drug-sensitivity
Unboosted PI
RTV-boosted PI
In case of a WT HIV viral population Pk exposure of boosted-PIs is such that even the least drug-sensitive
variant is inhibited by the drug
Time
hVp://www.hiv-‐druginterac\ons.org/Interac\ons.aspx
Interazioni
Cosa vuol dire essere indu8ore di un citocromo?
• Riserva citoplasmaDca di CAR e PXR
• TraslocaD al nucleo, dove si legano alle regioni promotrici dei geni CYP2B6, 3A4/5, 2A6 e a<vano la loro trascrizione
Grado di induzione dipende dalla concentrazione dell’indu8ore e dalla durata
DHHS -‐2013 Guidelines for the Use of An\retroviral Agents in HIV-‐1-‐Infected Adults and Adolescents-‐
EACS -‐ 2013
La posologia raccomandata di EFV in combinazione con rifampicina è di 600 mg al dì salvo nei sogge< di peso >60 kg dove è 800 mg.
Linee Guida Italiane, novembre 2013
Efavirenz e Rifampicina
• Peso
• DDIs (Zanger et al 2007; Sanchez et al. 2011)
• Genere? (Lamba et al. 2003; Hofmann et al. 2008);
EFV è principalmente metabolizzato da CYP 2B6 CYP 2B6 516 GG =EXTENSIVE metabolizer CYP 2B6 516 GT/TT = SLOW metabolizers Ruolo minore di 2A6 / 3A4
1A2, 3A5, UGT
Alta variabilità interindividuale delle concentrazioni plasma,che di EFV dovute a: Differenze nell’a<vità ed espressione di CYP (PG)
Clin Pharmacol Ther 2011, Sep90(3)
OFF RIF
ON RIF
Extensive metabolizers
Slow metabolizers
In “populaDon” based studies : à Evidence of No effect or paradoxical increase of EFV concentraDon à Studies conducted in RLS (Africa, Asia): populaDons with higher frequencies of Slow Metabolizers
74% blacks 20%
hispanic 5% whites
PROPOSED ALGORYTHM for MANAGEMENT OF EFV AND RIF
WHITE > 60 KG
PG AVAILABLE? NO YES
EFV 800 MG (+ TDM)
Extensive metabolizer
Slow metabolizer
EFV 600 MG (+ TDM)
WHITE < 60 KG Other ETHNICITIES
êAUC RAL 40% ê Cmax RAL 38% ê Cmin RAL 61%
Raltegravir & Rifampicina
Effect of rifampin, a potent inducer of drug-‐metabolizing enzymes, on the pharmacokine\cs of raltegravir.
Wenning LA1, Hanley WD, Brainard DM,
RAL metabolizzato
da UGT
RIFA 600 mg RAL 800 mg bid AUC +27% Cmin =
• Increase in the RAL dose to 800 mg BID compensated for the decrease in AUC but not C12 (or trough concentraDon). The RAL C12 remained significantly reduced and was essenDally the same on either the 400 or 800 mg BID dose
• RAL concentraDons in these HIV-‐TB paDents are much, much higher than those in healthy volunteers.
Raltegravir & Rifampicina Studio REFLATE
155 pz RAL 400 BID VS 800 BID VS EFV 600
+ 2RHZE/4RH
Chewed RALTEGRAVIR
Is Chewed Raltegravir an OpDon to Care for HIV-‐Infected PaDents With AcDve Tuberculosis? Gervasoni C, Riva A, Impagna\ello C, Galli M, CaVaneo D.
400 mg bid masDcato
+ RIFA 600 mg
CID, 2013 August
RifabuDna e PI? 150 mg QD
150 mg EOD
Boulanger C et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1305-1311
LPV/r + RFB 150 TPW
RFB 300 TPW
RifabuDna e PI? 150 mg QD
150 mg EOD
10 pz HIV+ 1) w2 RFB 300 TPW 2) w4 LPV/R+RFB
150 TPW
Vietnam 25 pz HIV+
3 w RFB 150 QD 3 w RFB 150 EOD
Poi switch
BMI 18
Thi Ngoc Lan et al. PlosOne, Jan 2014
RifabuDna e PI? 150 mg QD
150 mg EOD
Nuovi anDretrovirali
Rilpivirina
Dose Regimen Pharmacokinetics (AUC)
Co-administered Drug Rilpivirine
Co-admin drug
Rilpivirine AUC LS
means ratio (90% CI)
Effect on Co-admin
drug N
AUC LS means ratio
(90% CI)
Effect on Rilpivirine N
Dosing Recomme
ndation
Rifabutin2 300mg qd 150mg qd 1.03
(0.97–1.09) 16 0.54 (0.50–0.58) 16 a
Rifampin3 600mg qd 150mg qd 0.99
(0.92–1.07)a 16 0.20 (0.18–0.23) 16 a
Coamministrazione con Rifampicina è controindicata. AUC rido8a 80%. Cmin rido8a 89%.
EVG and COBI exposures lower with rifabutin. Co-administration with EVG/COBI/FTF/TDF
not recommended
0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4
1 0 0
1 0 0 0
E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m gE V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g + R IF 1 5 0 m g Q O D
M e a n ± S D (n = 1 2 )
5 0 0 0
T im e (h r )
EV
G C
on
ce
ntr
ati
on
(n
g/m
l)
E V G /c o E V G /c o + R IF0
2 0 0 0
4 0 0 0
6 0 0 0E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m gE V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g + R IF 1 5 0 m g Q O D
5 0 0 0
EV
G C
tro
ug
h (
ng
/ml)
Ramanathan S, et al. IWCPHT 2012; Barcelona. O_03
0 4 8 12 16 20 241
10
100
1000EVG/co 150/150 mgEVG/co 150/150 mg + RIF 150 mg QOD
Mean ± SD (n=12)
5000
Time (hr)
CO
BI C
once
ntra
tion
(ng/
ml)
EVG/co EVG/co+ RIF1
10
100EVG/co 150/150 mgEVG/co 150/150 mg + RIF 150 mg QOD
Mean ± SD (n=12)
*BQL; assigned LLOQ/2
CO
BI C
once
ntra
tion
(ng/
ml)
Effect on Concentra,on ↓ elvitegravir ↓ cobicistat
QUAD Virologic Response vs EVG Ctrough Octile
0 20 40 60 80 100
58 to <208208 to <296296 to <359359 to <423423 to <475475 to <561561 to <703
703-2341
Virologic Response (%)
EVG
Ctr
ough
(ng/
ml)
EVG Ctrough lower with rifabutin range (45-318 ng/ml) in Phase 3 bottom quartile; Conservatively, co-dosing not recommended
COBI exposures lower with rifabutin
Stribild (TDF/FTC/EVG/COBI) + RifabuDna 150 mg EOD
Dolutegravir
DaD solo su volontari sani. DTG 50 mg bid + RIFA ben tollerato con daD sovrapponibili a DTG 50 mg qd senza RIFA
ê AUC DGV 54% ê Cmin DGV 72%
DGV metabolizzato
da UGT
DGV 50 mg bid
Efavirenz ê20% AUC bedaquilina é90% Cmax M2 = AUC of M2
Rifampicina ê52% AUC bedaquilina Lopinavir/ritonavir é22% AUC bedaquilina
Diarilchinolina. Inibisce ATP sintetasi-‐baP
Metabolizzato da CYP3A4 a M2
Inibisce sintesi proteica e della
parete
lopinavir/ritonavir é20% AUC DLM
A Paccaly, C Petersen, S Pa\l, et al. IX Interna\onal AIDS Conference (AIDS 2012). Washington, DC, July 22-‐27, 2012.
+ EFV
RingraziamenD
“….di tuVe le malage la \si era la più virulenta la più difficile da traVare, e causava la maggior parte di decessi…….”
Ippocrate
Prof. G. Di Perri Prof. S. Bonora
DoP. A. Calcagno Medici e Infermieri della Clinica Universitaria
Ospedale Amedeo di Savoia Laboratorio di Farmacocine,ca e Farmacogene,ca
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