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Presente y Futuro de las plataformas
genómicas predictivas / pronósticas en
cáncer de mama Luminal
Dr. Antonio Llombart Cussac
Hospital Arnau de Vilanova, Valencia
Senior Breast Cancer MedSIR
Antonio Llombart MD, PhD
Conflictos de interés (2016 – 2019)
• Stock, patents and intellectual property with MedSIR
• Consultant for AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Roche,
Lilly, Agendia, Genomic-health, PUMA Bio and TESARO
• Research funding's from Eisai, Roche - Genentech, Pfizer,
MSD, Pierre Fabre, Genomic-health, Lilly, TESARO, Astra-
Zeneca and nanoStrings
Criterios Sant Gallen 2003
Pronostico y Beneficio de la quimioterapiaCáncer Mama Luminal
Terapia Sistémica
SLE SG
Población RE[+]
Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 21:3357-3365
En la primera década del siglo XXI en España las
pacientes solo evitaban la quimioterapia en
presencia de un pT1, N0, RE[+], HER2[-], G-I
Validez de los tests genéticos
1. Validez Analítica, o la capacidad para medir con precisión y fiabilidad el genotipo de interés. Mide la robustez del ensayo, la capacidad de minimizar la variación con factores pre-analíticos y analíticos
2. Validez clínica, o la capacidad de la prueba para detectar o predecir el trastorno asociado. ¿El biomarcador identifica claramente distintos grupos clínicos?
3. Utilidad clínica, o el balance entre sus riesgos y beneficios de ser introducido en la práctica clínica. ¿Impacta el biomarcador de manera significativa en la toma de decisiones clínicas y en el beneficio al paciente?
Estudios prospectivos Nivel de evidencia IA
Cáncer Mama Precoz
Plataformas Moleculares
Plataformas validadas en CMP RE[+] HER2[-]
Características Generales
Oncotype Dx1,2 Mammaprint5PAM504Endopredict3
qPCR nCounter Microarray
Cancer Mama Precoz: RE[+] pN0/N1
TAILORX 6 MINDACT 7
NSABP-B14/20 ABCSG-6/8 TransATAC, ABCSG-8
1. Paik et al. NEJM 2004, 2. Paik et al. JCO 2006, 3. Parker et al. JCO 2009, 4. Dowsett et al. JCO 2013, 5. van’t Veer et al. Nature 2002.
Tecnología
Validación Retrospectiva
Validación Prospectiva
Cáncer Mama Precoz
Plataformas Moleculares
Población
RxPONDER, ADAPT
Datos Vida Real SEER, CLALIT, PLAN-B
Pooled Study Series
16+5 genes 70 genes50 genes8 genesGenes
No NoSi (pT, pN)Si (pN)Datos Clínico patológicos
NO NO
FLEX
IA (N0) IIA (N0 - N1)
IA (N0) IIA (N0-N1) IIA (N0-N1) IA (N0-N1)
NO NO
Valor Pronostico
Valor Predictivo
Diseño Estudios Prospectivos
TAILOR-x y MINDACTCáncer Mama Precoz
Plataformas Moleculares
MINDACT – Objetivo Principal:
cHigh / MP Low group- No QT, 100% compliance
• Null Hypothesis set at 92%
• 5-Year DMFS for the cHigh/MP Low group with no ACT= 94.7%
(CI: 92.5 – 96.2%). Excludes 92%, positive outcome met
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
TAILORx: Riesgo Intermedio (RS 12 - 25)
Sin beneficio de la Quimioterapia (N0)
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
< 50 años
84.3%
83.3%
TAILORx: Valor dicotómico
Discreto papel de la edad en la decisión final
¿Terapia hormonal subóptima?
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
Resultados en Vida Real de las
plataformas en la Comunidad
Valenciana (2013 – 2015)
Criterios Plataformas Comunidad Valenciana
Oncotype-Dx / Mammaprint
APENDICE II
SOLICITUD DE VALORACIÓN DE UTILIZACIÓN DE PLATAFORMAS MOLECULARES COMO HERRAMIENTA DE DECISIÓN TERAPÉUTICA EN ESTADIOS INICIALES DE CÁNCER DE MAMA
CPF mediante procedimiento especial
DATOS DE LA PACIENTE:
Apellidos Nombre
Nº Historia Nº SIP Edad
Insuficiencia renal Insuficiencia hepática
DATOS DEL MÉDICO:
Apellidos Nombre Nº Colegiado
Teléfono de contacto Correo electrónico
Servicio / Unidad Centro Hospitalario
Código de la muestra _______ PLATAFORMA: Oncotype DX® Mammaprint®
CRITERIOS CLÍNICOS BÁSICOS: (debe cumplir todos los criterios)
Mujer < 75 años
Cirugía completa (< 8 semanas) por un Carcinoma Infiltrante de Mama
Receptores hormonales positivos y HER2 negativo
Estadio T(TNM): T1 - T2: (especificar)
Estadio N (TNM): N0 - N1 mic: (especificar)
CRITERIOS DE RIESGO: (presente al menos uno de los siguientes criterios)
RE Debil / moderado [+/++], [10 - 60%]
RP negativos (<10%)
Grado histológico II
Ki-67 Intermedio: 13% - 30%
Indicación a quimioterapia adyuvante en ausencia de test: SÍ NO
Herramienta propuesta Fecha prevista de realización Observaciones
Facultativo prescriptor
Fdo:
Fecha:
Jefe (responsable) del Servicio Médico
Fdo:
Fecha:
Facultativo Anatomía Patológica
Fdo:
Fecha:
Solicitud Nº
Fecha:
Documentación adjunta: Información complementaria en:
Informe clínico Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios de la Agencia Valenciana de
Salud
Otra información de interés C/ Micer Mascó 31, 46010, Valencia Fax 963868013
paise_dgfarmacia@gva.es / farmacia_dg@gva.es http://www.san.gva.es/val/prof/dgf/homedgf.html
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
Mammaprint 2013 – 2015
665 registros
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
Mammaprint 2013 – 2015
542 registros completos
CRITERIO INICIAL
RESULTADO TEST
N (%) QT No QT
QT + HT343
(63%)
ALTO RIESGO 130 (38%) 124 6
BAJO RIESGO 213 (62%) 3 210
HT199
(37%)
ALTO RIESGO 65 (33%) 64 1
BAJO RIESGO 134 (67%) 1 133
Total (542) 192 (35%) 350 (65%)
Excluidos:81 casos sin reporte de recomendación inicial42 casos sin reporte del resultado final
Cambio de indicación: 281/542: 52%
216
(63%)
65
(33%)
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
Nuevos Escenarios para el
Recurrence Score
Ganglios Negativos – Criterios de Agresividad
Ganglios Positivos
Neoadyuvancia
TAILORx: El Riesgo Clínico no se correlaciona con el
RS
RS
N0 y Alto Riesgo
1. Sparano et al. N Engl J Med 2018; 2. Sparano et al. N Engl J Med 2019
Distant Recurrence-Free Interval (DRFI)
Hazard ratios for subsets, ET vs CT-ET therapy
N (%) Ratio 95% CIGroup
4799 (74%) 1.03 (0.72, 1.46)Low clinical risk
1697 (26%) 1.10 (0.75, 1.62)High clinical risk
0 1 2Low clinical risk:
• tumour size ≤3 cm and Grade 1
• tumour size ≤2 cm and Grade 2
• tumour size ≤1 cm and Grade 3
High clinical risk: All other cases with known values for grade and tumour size
TAILORx: Parámetros clásicos no predicen el beneficio
de la QT – Tan solo la edad
Group n ratio 95% CIPatients RS 11-25 6711 1.08 (0.94, 1.24)
Clinical risk low 4799 1.08 (0.91, 1.29)Clinical risk high 1697 1.05 (0.82, 1.35)
Tumour size ≤ 2cm 5122 1.08 (0.92, 1.28)Tumour size > 2cm 1587 1.06 (0.82, 1.37)
Grade low 1893 1.09 (0.82, 1.46)Grade intermed. 3721 1.02 (0.85, 1.23)Grade high 884 1.32 (0.92, 1.90)
Age ≤ 50 2216 1.51 (1.17, 1.96)Age 51-65 3545 0.89 (0.73, 1.09)Age >65 950 1.12 (0.81, 1.53)
0.5 1.0 1.5 2.0
No statistically significant
chemotherapy treatment
interactions were found in any of
these subgroups
Sparano et al. N Engl J Med 2018, Supplement
Younger patients (age ≤50) may
derive some benefit from
chemotherapy in the RS 11-25
*Low clinical risk defined by low grade and tumour size ≤3cm, intermediate grade
and tumour size ≤2cm, and high grade and tumour size ≤1cm; high clinical risk
defined as all other cases with known values for grade and tumour size
RS
N0 y Alto Riesgo
Nodal status, despite being prognostic, does not
predict the Recurrence Score® result
RS
Papel en N1
*43,912 patients with unknown nodal status are not accounted for.LN = Lymph Node status
The Recurrence Score® result is predictive of
chemotherapy benefit in node-positive patients
RS
Papel en N1
9-year outcomes in N1 disease and Recurrence
Score® results 0–25 treated without chemotherapy
RS
Papel en N1
9-year outcomes in N1 disease and Recurrence
Score® results 0–25 treated without chemotherapy
RS
Papel en N1
WSG PlanB trial: 5-year outcome by RS®RS
Papel en N1
RxPONDER: Quimioterapia en N1 y RS < 25RS
Papel en N1
ONCOTYPE DX & NEOADYUVANCIA.RS
Neoadyuvancia
ONCOTYPE DX & NEOADYUVANCIA.RS
Neoadyuvancia
TransNEOS: A Translational StudyRS
Neoadyuvancia
RS is a significant predictor of clinical response to NAHT.
ONCOTYPE DX & NEOADYUVANCIA.RS
Neoadyuvancia
TAILORxNEOADYUVANCIA
ADYUVANCIA
DxCARTES - Simons Design
Neoadjuvant Phase II study
Palbociclib + Letrozole(+/- AgLHRH)
PatientCharacteristics:
Age >18Centrally confirmed:
• ER Allred 6-8• HER2[-]
• KI67 ≥20%
TNM: • cT2(≥3,0)-3 / N0-1• M0
ECOG 0 – 1PRE/POSTM
24 weeks (6 cycles)
On
co
typ
e D
X R
ec
urr
en
ce S
co
reGroup A
RS 18 - 25
Surg
er
y
14 days biopsyCT recommended
if Ki67 >10%
Up to 4w letrozole +/-AGLHRH
Go forStage 2Stage 1
* y-RS: Dx Recurrence Score at surgery
pCRKi67
y-RS*
Stage 2
Group BRS 26-100
N = 16
N = 16
N = 18
N = 18pCR or KI67<2,7%
or y-RS ≤ 25 in >4
patients
No more than 1
patient with yRS
>25
Primary Objective: • Molecular downstaging by Group defined as: pCR, Ki67 <2,7% or y-RS downstaging at surgery
No hypothesis testing is planned for this study. The results will be descriptive.
Llombart-Cussac et al, ASCO 2019
RS
Neoadyuvancia
Estudio KARMA:
Impacto de Oncotype DX ® en la decisión de
tratamiento en pacientes con cáncer de mama
inicial RE[+], HER2[-] y riesgo alto
Raquel Andrés1, Antonio Antón2, Manuel Ruiz Borrego3, Beatriz Rojas4, Eduardo Martinez deDueñas5, Begoña Bermejo6, César Rodriguez7, Noelia Fernández8, Laura Calabuig9, AntonioLlombart10.
1 Hospital Lozano Blesa, Zaragoza, Spain; 2 Hospital Miguel Servet, Zaragoza, Spain; 3 Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla,Spain; 4 Hospital Universitario Vall d´Hebrón, Spain; 5 Hospital Provincial de Castellón, Spain; 6 Hospital Clínico Universitario deValencia, Barcelona, Spain; 7 Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain; 8 Hospital Universitario Ramón y Cajal; 9 MedicaScientia Innovation Research, 10 Hospital Arnau de Vilanova, Valencia, Spain.
KARMA Dx Study: Impact of the RS on treatment
decisions in high-risk patients
Patient Characteristics (N: 219):
• Early Luminal Breast Cancer with high Risk clinic-pathological factors
• (Neo)adjuvant Chemotherapy recommended by institutional guidelines
Llombart-Cussac et al, ESMO Breast 2019
OncotypeDX RS
Rate of patients that finally didn´t receive chemotherapy as
a part of their program of treatment for EBC
Participating Institutions (N: 7)
• Access program for a multigene assay test based on clinic-pathological characteristics .
• Patients qualifying for regular access were not eligible for the study
pN0/N1mic and G-3
High Risk Groups
pN1 (1-3) and G-1/2
cT>2 cm N0 by imaging (not T4) and KI67 <30%
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
KARMA Dx Study: Impact of the RS on treatment
decisions in high-risk patients
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
Cohortes:
Las recomendaciones fueron recogidas antes y después de que los resultados individuales RSestuvieran disponibles.
Diseño: Estudio observacional, prospectivo y multicéntrico en pacientes con CM precoz
RH+, Her2- candidatas a recibir quimioterapia.
Cohorte A pT1-T2, pN0/N1mic y Grado 3
Cohorte B pT1-T2, pN1 (1 a 3 ganglios) y Grado 1-2
Cohorte C cT2-T3, cN[-] y KI67 <30% - programada para Neo-QT
KARMA Dx Study: Impact of the RS on treatment
decisions in high-risk patients
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
El test Oncotype DX Breast Recurrence Score® (RS) de 21 genes está diseñado y validado demanera única para predecir el beneficio de la quimioterapia y, por lo tanto, guiar las decisionesde tratamiento de la QT en pacientes con cáncer de mama temprano ER +, HER2− [1-6].
32
1 Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(23):3726-34. 2. Sparano JA, et al. J Clin Oncol. 2008;26(5):721-8. 3. Albain KS, et al. Lancet Oncol. 2010;11(1):55-65. 4. Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2015;373(21):2005-14. 5. Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2018;379(2):111-21. 6. Geyer CE Jr, et al. npj Breast Cancer. 2018;4:37. 7. Iwata H, et al. Breast Cancer Res Treat. 2019;173(1):123-33.
Objetivos:o El objetivo principal fue evaluar el impacto del resultado RS sobre las decisiones de
tratamiento en pacientes con riesgo clínico alto en las que el beneficio de la quimioterapiaqueda en entredicho.
o El objetivo secundario fue el de evaluar la confianza del clínico en sus recomendaciones trasla obtención del resultado RS.
El presente estudio fue realizado antes de la comunicación de los resultados del estudio TAILORx y del establecimiento de los nuevos puntos de corte.
KARMA Dx:
Características de la Población
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
Características de las pacientes incluidas en el estudio
Se excluyeron 10 pacientes (4,6%), por tener una recomendación para HT solo (8 de la Cohorte B y 2 de la Cohorte C).
Total(N=219)
Cohorte A (n=30)
Cohorte B (n=158)
Cohorte C (n=31)
Edad, años
Mediana (IQR 55 (47-66) 59 (51-67) 55 (47-66) 49 (44-59)
≤50 78 (36%) 7 (23%) 54 (34%) 17 (55%)
>50 141 (64%) 23 (77%) 104 (66%) 14 (45%)
NN0/N1mic 59 (27%) 30 (100%) 0 29 (94%)
N1 (1-3) 160 (73%) 0 158 (100%) 2 (6%)
GH
I 56 (26%) 0 47 (30%) 9 (29%)
II 127 (58%) 0 111 (70%) 16 (52%)
III 31 (14%) 30 (100%) 0 1 (3%)
Desc. 5 (2%) 0 0 5 (16%)
T
T1a 2 (1%) 0 2 (1%) 0
T1b 20 (9%) 4 (13%) 16 (10%) 0
T1c 111 (51%) 17 (57%) 88 (56%) 6 (19%)
T2 79 (36%) 8 (27%) 50 (32%) 21 (68%)
T3 7 (3%) 1 (3%) 2 (1%) 4 (13%)
KARMA Dx Study:
Resultados
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
Tras la obtención de resultados del Recurrence las recomendaciones de tratamiento cambiaron de CT + HT → HT exclusiva en:
Cohorte total: 67% de los pacientes
Cohorte A: 30% de los pacientes (N0 o N1mic, grado 3)
Cohorte B: 73% de los pacientes (N1, grado 1-2)
Cohorte C: 76% of patients (N0, KI67 <30%, neoQT).
KARMA Dx Study: Indicación final de QT por grupos de
riesgo de RS y cohortes
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
35
Cohorte B Cohorte C
Total Cohorte A
▪ El RS mostró una asociación con el cambiode QT + HT a HT en todas las cohortes.
▪ En la cohorte A (N0-1mic, G-3), mayorreducción en el grupo de RS 0-17 (losresultados del EC TAILORx no se habíancomunicado).
▪ En la cohorte B (pN1) las recomendacionesde QT se redujeron en más del 90% en laspacientes con RS 0-17 y en más de la mitadde las pacientes con RS 18-30, en línea conlos resultados de los RWD que muestranóptimos resultados con solo HT.
▪ En la cohorte C (Neoadyuvancia), el RSprodujo un cambio de decisión terapéuticaa solo HT en al menos el 80% de los casosde RS 0-30.
KARMA Dx Study: Nivel de confianza del clínico en las
recomendaciones de tratamiento con RS
Cáncer Mama
Plataformas Moleculares
▪ Para el 91% de todos los pacientes, los médicos informaron con el mismo o un mayor nivel de confianza en sus recomendaciones post-test en comparación con sus recomendaciones pretest.
▪ La cohorte C (ganglios negativos, neoadyuvante) tuvo la mayor ganancia en el nivel de confianza del médico (un 45% más de confianza). ▪ La cohorte A (ganglios negativos o micrometástasis, grado 3) es la que tuvo un porcentaje menor de mejoría en el nivel de confianza del
médico (23.3%).
Total (N=209)
Cohorte A(n=30)
Cohorte B(n=150)
Cohorte C(n=29)
Más confianza Mismo nivel de confianza Menos confianza
Mi visión (totalmente personal)
➢ El RS aporta un valor predictivo y pronostico muy superior a los clásicos en N0 - RH[+]/HER2[-]
➢ Identifican el excelente pronostico donde la QT (y TH extendida) no aportaran beneficio
significativo (potencial para desescalar TH)
➢ Ante criterios clásicos de riesgo el valor predictivo del RS desestima la QT en un 73%
➢ Por consolidar:
➢ Papel en N1 (1 a 3 ganglios) – Pendientes del RxPONDER, pero datos de vida real con un gran
volumen de pacientes identifican una SGxCM a 9 años >98% para RS <18 sin QT.
➢ En Neoadyuvancia la incorporación de combinaciones hormonales (CDK4/6) es un reto para
consolidar la NeoTH – decisión guiada por firmas
➢ Oncotype Dx y otras plataformas aportan un beneficio claro tanto al paciente como al sistema de
salud y por tanto nos hace mejores profesionales
Oncotype Dx
Recurrence Score
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