profilaxis antitrombótica en fibrilación auricular (2)
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DRA ELENA GONZÁLEZ
SERVICIO DE HEMATOLOGÍA HSLL
20 octubre 2011
Profilaxis antitrombótica en FA
Nuevos anticoagulantes orales
Cascada de la coagulación
Marvel Super Hero Island
Conclusiones profilaxis traumatologia
Indicación profilaxis en cirugia traumatológica
Rivaroxaban: resultados de gran eficacia. Habrá que confirmar la seguridad en la práctica clínica
Dabigatrán: igualdad en eficacia y seguridad a HBPM
Coste económico asumible Poblacion limitada. Tiempo de tratamiento 5 semanas
Importante papel de los traumatólogos en conseguir
adherencia para no perder eficacia y evitar errores de toma
Fibrilación auricular ( no valvular )
comparación con warfarina
Dabigatrán: Estudio Re-ly
Rivaroxabán: Estudio Rocket-AF
Apixaban: Estudios Aristotle- Averroes
Comparación de dabigatrán con warfarina en 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de sufrir ictus
Connolly SJ., et al. NEJM 30 de agosto de 2009.
RE-LY® – diseño del estudio
Fibrilación auricular con ≥ 1 factor de riesgo
Ausencia de contraindicaciones
A
Warfarina
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,0-3,0)
N = 6.000
Dabigatrán etexilato
110 mg dos
veces al día
N = 6.000
Dabigatran etexilato
150 mg dos
veces al día
N = 6.000
Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a warfarina
Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimiento
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
0,01
0,02
0,03
0,05
0,04
Co
cie
nte
s a
cu
mu
lad
os d
e r
iesg
os i
nsta
ntá
neo
s
RR 0,91
(IC del 95%: 0,74-1,11)
p < 0,001 (NI)
p = 0,34 (Sup)
RR 0,66
(IC del 95%: 0,53-0,82)
p < 0,001 (NI)
p < 0,001 (Sup)
Años 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
0,0
Warfarina
Dabigatrán etexilato 110 mg
Dabigatrán etexilato 150 mg
RR, riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; NI, no inferior; Sup, superior
Tiempo hasta el primer ictus/ES
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RRR
34%
Tasas de hemorragias mayores
Connolly SJ., et al. NEJM
RR 0,93 (IC del 95%: 0,81-1,07)
p = 0,31 (sup)
RR 0,80 (IC del 95%: 0,69-0,93)
p = 0,003 (sup)
322 / 6.015 375 / 6.076 397 / 6.022
RRR
20%
% p
or
añ
o
2,71
3,11
3,36
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
D 110 mg 2 x día D 150 mg 2 x día Warfarina
RR 0,26 (IC del 95%: 0,14-0,49)
p < 0,001 (sup)
Ictus hemorrágico
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RR 0,31 (IC del 95%: 0,17-0,56)
p < 0,001 (sup)
Nú
mero
de e
pis
od
ios
6.015 6.076 6.022
14 12
45
0
10
20
30
40
50
D 110 mg 2 x día D 150 mg 2 x día Warfarina
0,10%
0,38% RRR
69%
RRR
74%
0,12%
27
36
87
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
D 110 mg 2 x día D150 mg 2 x día Warfarina
RR 0,40 (IC del 95%: 0,27-0,60)
p < 0,001 (sup)
Tasas de hemorragias intracraneales
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RR 0,31 (IC del 95%: 0,20-0,47)
p < 0,001 (sup)
Nú
mero
de e
pis
od
ios
0,23%
0,74%
0,30%
RRR
69%
RRR
60%
RR 0,40
(IC del 95%: 0,27-0,60)
p < 0,001 (Sup)
RR 0,31
(IC del 95%: 0,20-0,47)
p < 0,001 (Sup)
RR, Riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; Sup, superior
Co
cie
nte
s a
cu
mu
lad
os d
e r
iesg
os i
nsta
ntá
neo
s
Warfarina
Dabigatrán etexilato 110 mg
Dabigatrán etexilato 150 mg
Años
0,0
0,01
0,02
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Tiempo hasta la primera hemorragia intracraneal
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RRR
60%
RRR
69%
Acontecimientos adversos más frecuentes
Dabigatrán 110 mg
%
Dabigatrán 150 mg
%
Warfarina %
Dispepsia* 11,8 11,3 5,8
Disnea 9,3 9,5 9,7
Mareos 8,1 8,3 9,4
Edema periférico 7,9 7,9 7,8
Cansancio 6,6 6,6 6,2
Tos 5,7 5,7 6,0
Dolor torácico 5,2 6,2 5,9
Artralgia 4,5 5,5 5,7
Dolor de espalda 5,3 5,2 5,6
Nasofaringitis 5,6 5,4 5,6
Diarrea 6,3 6,5 5,7
Infección de las vías urinarias 4,5 4,8 5,6 Infección de las vías respiratorias altas
4,8 4,7 5,2
*Se produjo con más frecuencia con dabigatrán p < 0,001
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Hemorragia mayor y componentes
Característica D
110 mg D
150 mg Warfarina
Valor p 110 frente
a W
Valor p 150 frente
a W
Núm. de pacientes (n) 6.015 6.076 6.022
Hemorragia importante 2,71 3,11 3,36 0,003 0,31
- Potencialmente mortal - No potencialmente mortal
- Digestiva
1,22 1,66 1,12
1,45 1,88 1,51
1,80 1,76 1,02
< 0,001 0,56 0,43
0,037 0,47
< 0,001
Los datos representan %/año
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RE-LY® – resumen de resultados
Dosis de 150 mg frente a warfarina
Reducción estadísticamente significativa del ictus/embolia sistémica
Reducción estadísticamente significativa del ictus hemorrágico
Reducción estadísticamente significativa de la mortalidad vascular
Tasas comparables de hemorragia mayor
Reducción significativa de las hemorragias totales, potencialmente mortales e intracraneales
Dosis de 110 mg frente a warfarina
Tasas comparables de ictus/embolia sistémica
Reducción estadísticamente significativa del ictus hemorrágico
Reducción estadísticamente significativa de las tasas de hemorragia mayor
Reducción significativa de las hemorragias totales, potencialmente mortales e intracraneales
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Conclusiones finales
Indicación en FA
Dabigatrán
Beneficio en eficacia y seguridad por separado (según dosis)
Rivaroxaban no inferioridad.
Apixaban
Comparación con warfarina: no inferioridad
Comparación con AAS. Superioridad en eficacia. Igualdad en seguridad
en población con insuf renal / con indicación de antiagregación
Impacto sociosanitario del ictus
1ª causa de mortalidad en la mujer y 2ª causa global en España.
31.000 exitus en España (2009)
1ª causa de discapacidady dependencia del adulto
2ª causa de demencia tras Enf Alzheimer
En Baleares 12.000 pac en trat ACO.
7.000 con dg de FA
Nuevos problemas
1- ¿ a quien cambiamos ? ¿Qué dosis en los que inician?
2-Como conseguir adhesión
3- Control analítico ¿es necesario? ¿cuando ? ¿cómo?
4- Como revertir el efecto anticoagulante
5- Antídoto ?
¿a quien cambiamos?
Paciente candidatos al cambio Primeras visitas (servicios cardiologia, urgencias, AP)
“razones humanitarias “
Malos controles ACO a pesar de toma adecuada
En riesgo trombótico y ¿ hemorrágico ?
Pac que no son candidatos al cambio Fallos habituales en el trat ACO
Bien controlados y estables con ACO. Tiempo en rango > 65%
Características basales
Característica Dabigatrán
110 mg Dabigatrán
150 mg Warfarina
Aleatorizados 6.015 6.076 6.022
Media de edad (años) 71,4 71,5 71,6
Varones (%) 64,3 63,2 63,3
Puntuación CHADS2 (media) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)
2,1
32,6 34,7 32,7
2,2
32,2 35,2 32,6
2,1
30,9 37,0 32,1
Ictus/AIT previo (%) 19,9 20,3 19,8
IM previo (%) 16,8 16,9 16,1
ICC (%) 32,3 31,8 31,9
AAS basal (%) 40,0 38,7 40,6
Sin experiencia previa con warfarina (%)
50,1 50,2 48,6
Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Comparación por grupos de warfarina
Intervalo terapéutico limitado con AVK
Índice internacional normalizado (INR)
INR objetivo
(2,0-3,0)
< 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5
0
20
40
60
80
Epis
odio
s /
1000 a
ños-p
acie
nte
Hemorragia intracraneal
Ictus isquémico
El efecto anticoagulante
de los antagonistas de la
vitamina K se optimiza al
mantener las dosis
terapéuticas dentro de un
intervalo muy limitado
LOS NUEVOS ACO NO TIENEN CONTROL INR
No visitas mensuales
No control analítico
No traslado al hospital- Consulta de hematología
No calendario con pauta de tratamiento
No reconocimiento de buen o mal control INR
Problema de adherencia
Estudio de adherencia en tratamientos crónicos: 95%-65%-35%
OMS: 50% cumplimiento en trat crónicos.
Se pierde reconocimiento del fármaco controlado en los servicios de hematología
No precisa “examen “ mensual
Abandonos por no haber mejoría clínica
Abandonos por epigastralgia Rely: 1er año 15% 2º año (20%)
Mayor riesgo trombótico por olvidos en nuevos ACO respecto AVK
Técnicas de adherencia. NEJM 2006
Encuestas para conocer adherencia Test Morinsky-Green, Test de Haines-Sackett
Dosis más simple (24 /12h )
Promover sistemas de dispensación (frascos con alarma)
Implicar a familiares, cuidadores, residencias etc
Implicación activa del paciente
Estrategias informativas (aulas de pacientes)
Intervenciones conductuales: recordatorios, recompensas
Técnicas de adherencia
Los sistemas de recordatorio consiguen la máxima efectividad Llamadas telefónicas automatizadas
Alertas electrónicas
Se debe buscar actitud activa del paciente
Técnicas informáticas >>> técnicas clásicas
La consulta en farmacia es el lugar + eficaz para la revisión de la adherencia. (Culthrone et al. Ann J M 2010)
CONTROL COAGULACIÓN
Dabigatran
Efecto sobre distintas pruebas de coagulacion
Thrombosis and haemostasis 103. 6/2010
Dabigatran
Actitud en caso de sangrado
FICHA TECNICA PARA INDICACION DE FA
Dabigatran. FA
Aprobación por EMEA en agosto 11 .
Estudio de beneficio neto en las 2 dosis Dosis en ficha técnica 150mg /12h
FDA. Dosis 150 mg /12h
Si ictus y hemorragia tuvieran mismo valor clinico, las 2 dosis serían similares
Ictus tiene más valor que hemorragias no fatales.
No hay ningún subgrupo de población que el perfil beneficio-riesgo mejore con dosis bajas
El miedo a hemorragia puede comportar indicar tratamientos insuficientes
FICHA TECNICA PRADAXA
Indicaciones terapéuticas
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo:
- Ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica (ES) previos
- Fracción de eyección ventricular izquierda < 40%
- Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association (NYHA)
- Edad ≥ 75 años
- Edad ≥ 65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión
Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
• Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr <30 ml/min)
• Hemorragia activa clínicamente significativa
• Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia
• Alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia
• Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia
• Tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus
Posología
La dosis recomendada de Pradaxa es de 300 mg
administrados en 1 cápsula de 150 mg dos veces al día. Pacientes de edad avanzada Los pacientes entre 75-80 años deben tratarse con una dosis
diaria de 300 mg, tomados en 1 cápsula de 150 mg dos veces al día. A criterio del médico, se puede considerar individualmente una dosis de 220 mg administrada en 1 cápsula de 110 mg dos veces al día cuando el riesgo tromboembólico es bajo y el riesgo de hemorragia es alto
Los pacientes de 80 años de edad o más deben tratarse con una dosis diaria de 220 mg administrados en una cápsula de 110 mg dos veces al día debido al mayor riesgo de hemorragia en esta población
Posologia
Pacientes con riesgo de hemorragia Para sujetos con gastritis, esofagitis o reflujo gastrointestinal, se puede
considerar la dosis de 220 mg tomada en una cápsula de 110 mg dos veces al día debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave
Insuficiencia renal pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
< 30 ml/min) está contraindicado No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve
(ACr 50-≤ 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30-≤ 50 ml/min) la dosis
recomendada de Pradaxa es también de 300 mg tomados en una cápsula de 150 mg dos veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe considerar una reducción de la dosis de Pradaxa a 220 mg tomados en
una cápsula de 110 mg dos veces al día
En pacientes con insuficiencia renal se recomienda una estrecha monitorización clínica.
Peso
En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles, el ajuste de dosis no es necesario pero se recomienda una estrecha monitorización clínica en pacientes con peso corporal < 50 kg
Interferencias con fármacos que potencian
Interferencias con fármacos que inhiben
Cambio del tratamiento
Tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de cambiar de
dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral Anticoagulantes parenterales a Pradaxa Dabigatrán etexilato se debe administrar 0-2 horas antes del momento previsto
para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de discontinuación en caso de tratamientos continuos (p. ej. heparina no fraccionada intravenosa (HNF))
AVK a Pradaxa Los AVK deben suspenderse. Se puede administrar dabigatrán etexilato (INR) sea < 2,0.
Tratamiento con Pradaxa a antagonistas de la vitamina K (AVK) Se debe ajustar el tiempo de inicio del AVK en función del ACr de la siguiente
forma: • ACr ≥ 50 ml/min, iniciar AVK 3 días antes de suspender dabigatrán etexilato • ACr ≥ 30-< 50 ml/min, iniciar AVK 2 días antes de suspender dabigatrán
etexilato
Cirugía programada
Situaciones especiales
Dosis olvidada
Se puede tomar una dosis olvidada de dabigatrán etexilato hasta 6 horas antes de la próxima dosis programada. A partir de 6 horas antes de la próxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada.
Cardioversión
Los pacientes pueden continuar con dabigatrán mientras están siendo cardiovertidos
Ficha técnica. Control analítico
El tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) es un test ampliamente disponible y es un indicador aproximado de la intensidad de la anticoagulación alcanzada con dabigatrán.
En pacientes con sangrado o con riesgo de sangrado, el TTPA puede ser de utilidad para ayudar a determinar un exceso de actividad anticoagulante. Sin embargo, el TTPA posee una sensibilidad limitada y no es adecuado para la cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán.
Los valores altos del TTPA deben interpretarse con precaución.
Si es necesario, deben emplearse tests cuantitativos más sensibles tales como el tiempo de trombina diluida (TTd)
Conclusiones
Los nuevos ACO son el futuro de la anticoagulación
No debemos precipitarnos en el inicio : los pacientes deben ser bien escogidos, evitando los de riesgo.
No incluir a pacientes que no tengan indicación
Recordar la ausencia de antídoto y control analítico
Previstos más episodios trombóticos por mala adherencia: importancia en la coordinación desde todos los puntos de asistencia
La experiencia será fundamental para corregir situaciones confusas en la actualidad
FIN
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