quale profilassi per pazienti portatori di hbv immunodepressi per terapia medica o radiante

Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale e di Alta SpecializzazioneAzienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale e di Alta Specializzazione “OO. RR. S. Giovanni di Dio e Ruggi d’ Aragona” “OO. RR. S. Giovanni di Dio e Ruggi d’ Aragona”

SalernoSalernoUnità operativa Malattie InfettiveUnità operativa Malattie InfettiveDirettore: Dott. Maurizio MazzeoDirettore: Dott. Maurizio Mazzeo

Quale profilassi per pazienti Quale profilassi per pazienti portatori di HBV immunodepressi portatori di HBV immunodepressi

per terapia medica o radianteper terapia medica o radianteDott. Renato SantoroDott. Renato Santoro

0

100

200

300

400

0

100

200

300

400

0

100

200

300

400

HBV e ALT: risultati Biochimici in 164 pazienti non trattatidopo 24 mesi (range 12-36) monitorati mensilmente

HBV e ALT: risultati Biochimici in 164 pazienti non trattatidopo 24 mesi (range 12-36) monitorati mensilmente

0 12 24Mesi

Con flares e normalizzazione

Senza flares

Con flares e senza normalizzazione

73 pts ( 44.5% )

59 pts ( 36.0% )

32 pts ( 19.5% )

ALT

Brunetto MR, J Hepatol, 2002

Lok A.S.F. N Engl J Med 2002;346:1682-1683

Phases of Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection

Phases of Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection

Quali variabili Quali variabili

Relative alla terapia immunosoppressiva Relative alla terapia immunosoppressiva praticatapraticata

Relative al virus HBVRelative al virus HBVRelative all’ entità nosologica per la quale Relative all’ entità nosologica per la quale

è opportuna immunosoppressioneè opportuna immunosoppressione

Terapia immunosoppressivaTerapia immunosoppressiva

Sempre più in uso nella pratica medicaSempre più in uso nella pratica medica Patologie oncoematologiche Patologie oncoematologiche TrapiantiTrapianti Patologie autoimmuniPatologie autoimmuni Patologie ad eziologia ignota ma sensibili alla Patologie ad eziologia ignota ma sensibili alla

terapia immunosoppressivaterapia immunosoppressiva

Aumento dei pazienti immunocompromessiAumento dei pazienti immunocompromessi

EASL International Consensus Conference EASL International Consensus Conference on Hepatitis B - 2002on Hepatitis B - 2002

Which patients should be treated?Which patients should be treated?

Special patients groupsSpecial patients groups

Health care workers with mild chronic hepatitisHealth care workers with mild chronic hepatitis

Extra-hepatic manifestations of HBVExtra-hepatic manifestations of HBV

Co-infection with other virusesCo-infection with other viruses

HBV-infected patients requiringHBV-infected patients requiring immunosuppressiveimmunosuppressive therapytherapy

Hemodialysis patientsHemodialysis patients

Patients requiring Patients requiring immunosoppressive therapyimmunosoppressive therapy

IFN is controindicated because of its IFN is controindicated because of its suppressive effect on the bone marrow and suppressive effect on the bone marrow and because of the risk of further exacerbation of because of the risk of further exacerbation of hepatitishepatitis

Pre-emptive antiviral therapy using nucleoside Pre-emptive antiviral therapy using nucleoside anologues appears logical in patients receiving anologues appears logical in patients receiving short courses of immunosoppressionshort courses of immunosoppression

AASLD - Fried M. “From concepts to clinic: applying the data in special populations”

AASLD - Fried M. “From concepts to clinic: applying the data in special populations”

Treatment: terapia o profilassi?Treatment: terapia o profilassi?

TerapiaTerapia in caso di evidenza di riattivazione in caso di evidenza di riattivazione di HBVdi HBV

ProfilassiProfilassi in tutti i pazienti HBV positivi che in tutti i pazienti HBV positivi che devono essere sottoposti a terapia devono essere sottoposti a terapia immunosoppressivaimmunosoppressiva

Analogo nucleosidico: Analogo nucleosidico: profilassi vs terapiaprofilassi vs terapia

Qualsiasi immunosoppressione in Qualsiasi immunosoppressione in HBsAg + : profilassiHBsAg + : profilassi

Quali farmaci Quali farmaci

Immunosoppressione Immunosoppressione

e.g.e.g.ChemioterapiaChemioterapiaTerapia antirigetto di trapianto: Terapia antirigetto di trapianto:

ciclosporina, micofenolato …ciclosporina, micofenolato …

ImmunocompromissioneImmunocompromissione

e.g.e.g.Steroidi a dosaggio medio-bassoSteroidi a dosaggio medio-basso

Quali variabili Quali variabili

Relative alla terapia immunosoppressiva Relative alla terapia immunosoppressiva praticatapraticata

Relative al virus HBVRelative al virus HBVRelative all’ entità nosologica per la quale Relative all’ entità nosologica per la quale

è opportuna immunosoppressioneè opportuna immunosoppressione

E’ sufficiente la determinazione di E’ sufficiente la determinazione di HBsAg ?HBsAg ?

Paziente HBsAg positivo candidato a terapia Paziente HBsAg positivo candidato a terapia immunosoppressivaimmunosoppressiva

profilassi profilassi

Segnalazione di riattivazione in pazienti Segnalazione di riattivazione in pazienti HBsAg negativiHBsAg negativi

Infezione occulta da HBVInfezione occulta da HBV

Presenza di HBV DNA in soggetti HBsAg Presenza di HBV DNA in soggetti HBsAg negativi (anti-HBs e/o anti-HBc positivi)negativi (anti-HBs e/o anti-HBc positivi)

Il 20% ha solo HBV DNA positivoIl 20% ha solo HBV DNA positivo Il 30% ha solo HBV DNA nel tessuto Il 30% ha solo HBV DNA nel tessuto

epaticoepatico

INFEZIONE HBV OCCULTA: INFEZIONE HBV OCCULTA: HCV, HCC, epatiti criptogeneticheHCV, HCC, epatiti criptogenetiche

INFEZIONE HBV OCCULTA: INFEZIONE HBV OCCULTA: HCV, HCC, epatiti criptogeneticheHCV, HCC, epatiti criptogenetiche

20-30 % Epatiti croniche criptogenetiche20-30 % Epatiti croniche criptogenetiche

21-49 % Epatiti croniche C – Europa21-49 % Epatiti croniche C – Europa

90 % Epatiti croniche C - Giappone90 % Epatiti croniche C - Giappone

37-60 % Epatocarcinomi37-60 % Epatocarcinomi

HBV occulto e sorveglianza HBV occulto e sorveglianza immunitariaimmunitaria

L’ infezione occulta non si manifesta L’ infezione occulta non si manifesta clinicamenteclinicamente

Può influenzare negativamente l’ Può influenzare negativamente l’ evoluzione della malattia in pazienti che evoluzione della malattia in pazienti che hanno altri fattori di danno epatico (e.g. hanno altri fattori di danno epatico (e.g. HCV)HCV)

Può essere slatentizzata da terapia che Può essere slatentizzata da terapia che sbilanci l’equilibrio virus / ospitesbilanci l’equilibrio virus / ospite

Cacciola, I. et al. N Engl J Med 1999;341:22-26

Prevalence of Occult HBV Infection in Patients with and without Chronic HCV Infection and with and without Antibodies to the

HBV Core Antigen (Anti-HBc)

Prevalence of Occult HBV Infection in Patients with and without Chronic HCV Infection and with and without Antibodies to the

HBV Core Antigen (Anti-HBc)

Infezione HBV occultaInfezione HBV occultastudi sierologicistudi sierologici

Infezione HBV occultaInfezione HBV occultastudi sierologicistudi sierologici

Cacciola, NEJM 1999Cacciola, NEJM 1999 Jilg, J Hepatol 1995Jilg, J Hepatol 1995 Fukada, J Med Virol 1999Fukada, J Med Virol 1999 Sagnelli, J Med Virol 2001Sagnelli, J Med Virol 2001 Uchida, J Med Virol 1997Uchida, J Med Virol 1997 Koike, J Med Virol 1998Koike, J Med Virol 1998 Nirei, Intervir 2000Nirei, Intervir 2000 Kazemi-Shirazi, J Hepatol 2000Kazemi-Shirazi, J Hepatol 2000 Villa, Dig Dis Sci 1995Villa, Dig Dis Sci 1995 Zignego, J Med Virol 1997Zignego, J Med Virol 1997 De Maria, Am J Gastr. 2000De Maria, Am J Gastr. 2000

HBV-Ab + : 78%

HBV-Ab – : 22%

HBV-Ab + : 78%

HBV-Ab – : 22%

Torbenson & Thomas Lancet Inf Dis 2002

HBV e riattivazioneHBV e riattivazione

HBsAg, anti-HBsHBsAg, anti-HBsHBsAg, anti-HBs, anti-HBcHBsAg, anti-HBs, anti-HBcHBsAg, anti-HBs, anti-HBc, HBV DNAHBsAg, anti-HBs, anti-HBc, HBV DNA ““Wild type” o anti-HBeWild type” o anti-HBe

Prevalenza degli anti-HBePrevalenza degli anti-HBe

41,5

58,5

0

10

20

30

40

50

60

HBeAg+ Anti-HBc+

Giusti et al, 1991

9,5

90,5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

HBeAg+ Anti-Hbe

Gaeta et al, 2003

L’ esperienza OLT: L’ esperienza OLT: epatite “epatite “de-novode-novo””

Positivizzazione post-trapianto di HBsAg in Positivizzazione post-trapianto di HBsAg in soggetti negativi prima dell’ interventosoggetti negativi prima dell’ intervento

1.1. rischio trasfusionalerischio trasfusionale

2.2. trasmissione nosocomialetrasmissione nosocomiale

3.3. possibili portatori occulti del virus possibili portatori occulti del virus

4.4. trasmissione dell’ infezione virale da trasmissione dell’ infezione virale da donatori portatori occulti del virus Bdonatori portatori occulti del virus B

Donatore anti-HBc positivoDonatore anti-HBc positivoAumento dell’ età media dei donatori (nel Aumento dell’ età media dei donatori (nel

2000 età del donatore > 50 anni in oltre il 2000 età del donatore > 50 anni in oltre il 60% degli espianti)60% degli espianti)

Utilizzo di organi da donatori anti-HBc Utilizzo di organi da donatori anti-HBc positivi pone un rischio di trasmissione di positivi pone un rischio di trasmissione di HBV tra il 25% ed il 95%HBV tra il 25% ed il 95%

In caso di ricevente HBV negativo l’ In caso di ricevente HBV negativo l’ utilizzo dell’ organo deve associarsi a utilizzo dell’ organo deve associarsi a profilassiprofilassi

Rizzetto M, Liver Transp. 2001; 7: 518-20

Quali variabili Quali variabili

Relative alla terapia immunosoppressiva Relative alla terapia immunosoppressiva praticatapraticata

Relative al virus HBVRelative al virus HBVRelative all’ entità nosologica per la quale Relative all’ entità nosologica per la quale

è opportuna immunosoppressioneè opportuna immunosoppressione

HBV e cuteHBV e cute

Significativa Significativa prevalenza di prevalenza di lichen planus lichen planus specialmente a specialmente a localizzazione localizzazione mucosa in mucosa in pazienti con HBVpazienti con HBV

Cute e HBVCute e HBV

Significativa Significativa prevalenza di prevalenza di HBV positività in HBV positività in pazienti con pazienti con psoriasi psoriasi o cono con pemfigopemfigo

Ricoveri epatiti da HBV – Unità operativa Ricoveri epatiti da HBV – Unità operativa Malattie infettive A. O. “OO. RR.” SalernoMalattie infettive A. O. “OO. RR.” Salerno

Ricoveri dal 01.01.2001 al 31.12.2005Ricoveri dal 01.01.2001 al 31.12.2005Pazienti ricoverati 346Pazienti ricoverati 346Forme acute 42Forme acute 42Forme croniche 279Forme croniche 279Forme riattivate 25Forme riattivate 25

in corso di terapia immunosoppressiva 19in corso di terapia immunosoppressiva 19

per cause dermatologicheper cause dermatologiche 1414

Forme riattivate osservate Unità operativa Forme riattivate osservate Unità operativa Malattie Infettive 01.01.2001 – 31.12.2005Malattie Infettive 01.01.2001 – 31.12.2005

19

14

0

5

10

15

20

25

Forme riattivate

Terapiaimmunosppressiva

Steroide

Terapia forme riattivate in pazienti Terapia forme riattivate in pazienti immunosoppressiimmunosoppressi

Lamivudina 100 mg /dieLamivudina 100 mg /die16 pazienti hanno normalizzato le 16 pazienti hanno normalizzato le

transaminasitransaminasi3 exitus3 exitus

Nella nostra casistica i pazienti erano: Nella nostra casistica i pazienti erano:

tutti HBsAg positivitutti HBsAg positivi

16 (84%) anti-HBe positivi16 (84%) anti-HBe positivi

Forme riattivate periodo 01.01.2001 – Forme riattivate periodo 01.01.2001 – 31.12.2005: nostra esperienza31.12.2005: nostra esperienza

La elevata prevalenza di patologie La elevata prevalenza di patologie dermatologiche fa considerare come a dermatologiche fa considerare come a rischio i pazienti che accedono a terapie rischio i pazienti che accedono a terapie immunosoppressive in via immunosoppressive in via ambulatorialeambulatoriale

La terapia steroidea si conferma capace di La terapia steroidea si conferma capace di favorire l’ insorgenza di una riattivazionefavorire l’ insorgenza di una riattivazione

ConclusioniConclusioni

Testare per HBV “Testare per HBV “in totoin toto” i pazienti candidati ” i pazienti candidati a qualsiasi terapia immunosoppressivaa qualsiasi terapia immunosoppressiva

Considerare “a rischio” anche terapie non Considerare “a rischio” anche terapie non particolarmente aggressive (prednisone)particolarmente aggressive (prednisone)

Praticare profilassi con antivirale (lamivudina) Praticare profilassi con antivirale (lamivudina) piuttosto che trattamento post riattivazionepiuttosto che trattamento post riattivazione